慢性疼痛治疗新进展培训课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Company Logo,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,内 容,疼痛治疗的现状,慢性疼痛和慢性疼痛治疗的新视角,合理选择镇痛药物需要考虑的因素,药物医学,药物临床学,药物基因学,药物经济学,国内外镇痛药物的研发和进展,市场上提供的镇痛药物,新近上市的镇痛药物,镇痛药物研发的趋势,神经病理性疼痛新思路,给药新途径,微创镇痛技术,Company Logo,疼痛的定义,“,疼痛是,组织损伤或潜在组织损伤,所引起的不愉快感觉和情感体验,疼痛始终是患者的主观感受。,”,IASP 1979,疼痛治疗的现状,进入新世纪后疼痛治疗快速发展得益于以下方面的进步,现代社会伦理学的发展,疼痛基础医学研究,镇痛药物开发与改进,影像学诊断和导航技术,微创镇痛技术,计算机技术,疼痛治疗的现状,Company Logo,疼痛治疗的现状,2004,年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：,在30,701名反馈者中，有,5,627,人(18%)有中到重度疼痛,平均疼痛持续时间是,7.0,年,1.304人,(62%),不能工作,529,人(22%)由于疼痛患有抑郁症,459,人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题,只有,487,人,(22%),去看疼痛专科医生,参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡,2005,年第十一届世界疼痛大会报告,Company Logo,疼痛治疗的现状,在西方国家中不能做到规范化疼痛处理的障碍在于：,对于医学院的学生、护士、研究生等的教育不足够,政府的健康保健政策倾向在其他领域的问题，处理疼痛经常不被放在优先考虑的位置,每个国家资源不平均地分配,针对健康保健的道德和文化的差异,2005,年第十一届世界疼痛大会报告,Company Logo,疼痛治疗的现状,WHO,提出“2000年慢性疼痛患者无痛”,无论是发达国家还是发展中国家均没有达到,“世界仍在疼痛”,从全球角度来看，慢性痛发生率在成年人为20%，在老年人中高达33.3%。在儿童中，慢性痛的发生率也在20-30%,很大比例的病人认为他们的疼痛没有得到足够的缓解，根据一项国际调研的数据：,欧洲：40%；日本：77%；澳大利亚：64%；新西兰：60%,2005,年第十一届世界疼痛大会报告“,World still in Pain”,Company Logo,疼痛治疗的现状,现代医学已可能控制疼痛，但是慢性疼痛没有得到有效治疗已经成为,WHO,最为关心的一个健康话题,2004年，,WHO,和,IASP,共同发起“全球镇痛日”,同时呼吁慢性疼痛不仅仅是一个症状，更应该被当做一种疾病来进行治疗,疼痛的规范化治疗需要一个团队来完成，其中包括临床医护人员、政府官员、病人及其家属、媒体等，希望通过教育、沟通等手段对疼痛治疗不足现象以及规范化处理疼痛进行长期的努力,2005,年第十一届世界疼痛大会报告“,World still in Pain”,Company Logo,慢性疼痛治疗的新视角,慢性疼痛治疗的新视角,慢性疼痛是慢性疼痛，是一种疾病,病变侵袭神经或导致炎症使外周感受器兴奋，是产生疼痛的主要原因,疼痛信号通过脊髓传导通路到达脑干和大脑,外周或中枢神经损伤可以进一步导致非正常疼痛信号的产生和传递的增加,长期的信号传递激活,NMDA,受体并导致,P,物质等释放，造成一系列的不良后果,Company Logo,慢性疼痛治疗的新视角,长期的疼痛信号传递激活,NMDA,受体，造成一系列的不良后果,神经重塑,神经的逆向放电，出现自发性疼痛,疼痛的皮区分布界限紊乱,痛觉过敏,痛觉异常,拮抗阿片受体,Company Logo,疼痛治疗的新视角,疼痛是不愉快的感觉，经常与神经性损伤有关,疼痛是一个损毁性的过程，是躯体内的疼痛感觉系统和疼痛消除系统失去了平衡,疼痛不能帮助病人生存，反易导致代谢、内分泌、免疫、心理和精神改变,疼痛是一种疾病，需要,规范化,治疗,Company Logo,疼痛治疗的新视角,疼痛治疗是痛症治疗的重要组成部分,治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活质量,规范的疼痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响,有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存,在慢性疼痛和慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物仅用于药物滴定和治疗爆发痛,在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物,Company Logo,镇痛治疗的新理念,平衡镇痛与多模式镇痛的倡导,疼痛生理学研究的飞速进展,单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少,联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法治疗疼痛、通过不同镇痛作用的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少,不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾类消炎药,摘自卫生部医政司编写的麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材,Company Logo,规范化疼痛处理,(,Good Pain Management),消除疼痛,控制躯体症状（药物不良反应）,将心理负担降至最低,最大限度地,提高生活质量,孙燕，罗爱伦，麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材,Company Logo,慢性疼痛需要综合治疗,神经阻断、姑息手术,与部分切除术，15,硬膜外和鞘内止痛药,26,静脉和皮下用药,520,无创用药,7580,Hiraga,Mizuguchi,and Takeda,1991;Portenoy,1993;Ventafridda,Caracenl,and Gamba,1990,Hiraga,Mizuguchi,and Takeda,1991;Ventafridda,Caracenl,and Gamba,1990,Keller,1984;Palce,1993;Portenoy,1993,Goisis,Gorini,Ratti,et al.,1989;Hiraga,Mizuguchi,and Takeda,1991;Scug,Zech,and Dorr,1990,Takeda,1986;Ventafridda,Caraceni,and Gamba,1990;Walker,Hoskin,Hanks,et al.1988,Company Logo,疼痛治疗方法,药物治疗（化学）,微创镇痛技术,微侵袭神经外科镇痛,非药物无创治疗（物理）,Company Logo,三阶梯镇痛方案及原则,非阿片类药物,辅助药物,弱阿片类药物,非阿片类镇痛药,辅助药物,强阿片类药物,非阿片类镇痛药,辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,基本原则：,1,、按阶梯给药；,2,、（口服）无创给药；,3,、按时给药；,4,、个体化；,5,、注意具体细节,Company Logo,阿片,类药物,-,控缓释剂型,-,即释剂型,+,NSAIDs,+,辅助,用药,一线,药物,二,线药物或者是疼痛没有得到控制,难治,性疼痛,脊柱/,硬膜外阿片类药物,可,乐定,局部,麻醉剂,选择,性的神经阻滞,神经,损毁术,氯,胺酮,Total Sedation,对,乙酰氨基酚,阿司匹林,/NSAIDs,辅助,用药,WHO,三阶梯的更新,Fine PG.Anesth Analg 2005;100:183-188.,Company Logo,非甾体类药,非甾体类抗炎药,（,non-steroidal anti-inflammatory drugs,，,NSAIDs,）,抑制环氧酶的活性，从而抑制了体内前列腺素,(prostaglandin,，,PG),的生物合成,长期应用无耐受性与成瘾性,有“天花板”效应,Company Logo,共同作用,抗炎抗风湿作用,镇痛作用,解热作用,药理,共同作用机制,通过抑制环氧酶,(cyclo-oxygenase,COX),而抑制,PG,的合成,COX-1,COX-2,药理,分 类,选择性的环氧酶抑制药,非选择性的环氧酶抑制药,抑 制,PG,的生物活性及其代谢的调节,膜磷脂,花生四烯酸,LT,白三烯,PGI,2,PGF,2,PGE,2,TXA,2,前列环素,合成酶,(,血管内皮,),前列腺素,合成酶,血栓素,合成酶,(,血小板,),收缩支气管,白细胞趋化,诱发炎症,抑制血小,板凝集,扩张血管,收缩支气管,收缩血管,收缩子宫,舒张支气管,扩张血管,收缩子宫,诱发炎症,保护胃黏膜,促进血小,板聚集,收缩血管,磷脂酶,A,2,甾体,抗炎药,非甾体抗炎药,环氧酶,脂氧酶,抑 制,PGH,2,药理,Company Logo,Aspirin,和,Morphine,在镇痛作用方面的比较,Aspirin,Morphine,作用部位,主要在外周,中枢,作用机制,抑制,COX,抑制,PG,合成,激动阿片受体,抑制,SP,释放,效 能,中等,强大,临床应用,慢性钝痛,剧烈疼痛,不良反应,欣快感,罕见,易产生,呼吸抑制,依赖性,Company Logo,1.,胃肠道反应,2.,凝血障碍,3.,水杨酸反应,4.,过敏反应,5.,瑞夷综合征,6.,对肾脏的影响,不良反应,Company Logo,NSAIDs,在疼痛治疗中的应用,NSAIDs,具有镇痛、消炎、抗风湿和解热作用，主要抑制外周前列腺素和血栓素的合成，从而减低受损组织痛阈值的下降，对轻到中度疼痛尤其是炎性疼痛有良好的效果，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成，无欣快感，不成瘾，是世界上应用最广泛的药物之一。,据统计全世界每天约有三千万人服用,NSAIDs,，该类药目前已广泛应用于头痛、牙痛、骨关节痛、月经痛、中小手术和创伤后疼痛，由于其突出的周围作用，可与阿片类等中枢作用止痛药合用而用于中到重度急慢性疼痛。,Company Logo,1983,年提出环氧化酶（,COX,）有两种不同的亚型，即,COX,1,和,COX,2,，,1991,年证实了这两种环氧化酶有不同的基因代码，其基因已分别被表达、克隆、分离和明确了基本结构。,COX,1,为结构性环氧化酶，正常在人体内有广泛的表达，有促进前列腺素合成，保护胃粘膜，保护肾功能，促进血小板活化和促进巨噬细胞分化的稳定内环境作用。,COX,2,在正常人体仅在脑、骨髓等少数组织有小量表达，在病理情况下，如炎症、肠道肿瘤、冠状动脉斑块形成过程中可以大量表达，,COX,2,受脂多糖，前炎因子（,TNF,、,IL1,），生长因子等调节，结合在抗核因子,B(NFB),和环一磷酸腺苷（,CAMP,）反应成分结合蛋白上，而抗炎因子,IL4,、,10,、,13,等抑制其表达。,不久前美国,Simmons(Salt Lake City),提出,COX,3,概念，但多数学者认为它不是,COX,同工酶，而是,COX,1,的裂变体。,Company Logo,近年来的报告指出,COX,2,抑制剂不但可导致肾脏和消化道副作用，长期使用还可导致心肌缺血，高血压等心血管事件；而使用,COX,1,抑制剂在美国每年造成,15000-16500,人的死亡，在英国因,COX,1,抑制剂导致的消化道出血每年有,2000,人，一篇来自对,250000,名使用,NSAIDs,的报告指出，连续用药两个月，,20,患者将发生内窥镜下消化道溃疡，,70,名患者中有,1,名将发生症状性溃疡，,150,名患者中将有,1,名发生出血性溃疡，,1200,名患者中有,1,例发生致死性出血性溃疡。,美国,FDA,对长期应用,NSAIDs,，尤其是在老年和高危病人的使用以及对,COX,2,抑制剂的心血管反应提出警告。,Company Logo,NSAIDs,分类（根据对,COX,的选择性）,类别,代表药物,非选择性,COX1,抑制剂,吲哚美辛、双氯芬酸,布洛芬、吡罗昔康,选择性,COX1,抑制剂,低剂量阿司匹林,选择性,COX2,抑制剂,美洛昔康、依托度酸,氯诺昔康,特异性,COX2,抑制剂,塞来昔布,Company Logo,NSAIDs,在疼痛治疗中的应用,NSAIDs,还可分为酸类和非酸类。酸类都是高脂,-,水极性，,pka3.0-5.5,，蛋白结合率高（,95-99,以上），剂量自几毫克到几克。酸类,NSAIDs,可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别分布在酸性的环境下（如炎性组织，上消化道，肾集合管），解释了其副作用容易发生在上述脏器。该类药物主要在肝脏代谢，肾脏清除率低。,Company Logo,非酸类,NSAIDs,代表药为对乙酰氨基酚，,pka,为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，易透过血脑屏障发生中枢作用。该药仅有解热镇痛作用，外周抗炎作用极弱，肾毒性和胃肠道副作用小，不影响出凝血机制，是急慢性疼痛治疗的重要药物,对乙酰氨基酚抑制周围和中枢前列腺素释放，且以中枢作用为主，对有脊髓止痛作用的血清素也有一定的抑制效应，已证明它可减少中枢,NO,产生，并可抑制,COX3,同工酶，对乙酰氨基酚与,NSAIDs,、曲马多、阿片类药物在多种动物和人体均表现有协同作用。对乙酰氨基酚的严重副作用小，主要是在超量（,4g/d,，或合剂,2g/d,）使用和原有肝脏损害病人可能导致肝脏毒性。,Company Logo,萘丁美酮也是非酸性、非离子性,NSAIDs,，在吸收过程中对胃粘膜无明显直接影响，同时该药对胃粘膜生理性,COX1,的抑制作用较小，因此引起胃粘膜糜烂和胃出血的发生率低，本药对出血和凝血机制、血小板功能无明显影响。该药在十二指肠吸收，肝脏转化为主要活性产物，,6-,甲氧基,-2-,萘乙酸（,6-MNA,）转化率约为,3.5,，另有,50,原药转化为活性代的代谢产物，随尿排出，口服,1g/d,，,3-6,天可达到稳态，,6-MNA,与血浆蛋白结合率高达,99,，表观分布容积,7.5L,，在体内广泛分布于肝、肺、心、肠、滑膜、纤维囊组织和炎性组织，也可进入乳汁和胎盘，清除半衰期约,23h,，老年人延长至,30h,。,Company Logo,NSAIDs,在疼痛治疗中的应用,NSAIDs,均有封顶效应，而且止痛封顶剂量小于消炎封顶剂量，并且小于解热封顶剂量，加之酸类,NSAIDs,蛋白结合率高，所以不能同时使用两种,NSAIDs,，以免药物竞争血浆蛋白，使游离部分增多，不增加止痛作用（封顶效应），反而增加副作用。,但是一种药物无效，换用另外一种药物仍然可能有效。,Company Logo,NSAIDs,在疼痛治疗中的应用,NSAIDs,的抗炎作用与降低炎性前列腺素如前列环素和,PGE2,相关，可减轻炎性细胞聚集和水肿。止痛作用则与减低外周前列腺素合成，减轻伤害感受器敏化，以及降低脑和脊髓炎性前列腺素及中枢敏化有关。解热作用则与降低了下丘脑前列腺素浓度相关。,NSAIDs,是世界上应用最广泛的药物，但近年来有关,COX,2,的心血管不良反应以及其后波及到的,NSAIDs,心血管不良事件、严重胃肠事件给临床应用提出了警告。美国,FDA,已要求对其本土生产的,COX,2,抑制剂及处方和非处方的,NSAIDs,修改药品说明书，增添有心血管及胃肠风险内容的警示。高龄、合并有其他疾病需服其他药物者风险发生率较高，用最低有效剂量和较短的疗程可能减少,NSAIDs,的危险。使用没有峰值效应或峰谷比较低的控缓释药物，可减少,NSAIDs,相关并发症。,Company Logo,NSAIDs,在疼痛治疗中的应用,芬必得是布洛芬的缓释制剂，起效快，维持作用时间长，近,15,年的应用表明其副作用在所有环氧化酶抑制药中是最低的，各国均将之作为非处方药。,在骨关节炎和类风湿性关节炎治疗中，均将非处方药列为一线药物，而处方药应慎用于高危病人。,Company Logo,合理选择阿片类镇痛药物,理想的阿片类药物,Therapeutic Index,治疗指数,Potency and receptor specificity,强度和受体特异性,Non-invasive and non-gastrointestinal dependent routes of administration,无创和不依赖于消化道的给药途径,Versatility,：,多功能的,Absence of sensitivity/allergy,：,无高敏/过敏,Absence of active metabolites,：,无活性代谢产物,Predicatable pharmacokinetics and pharmacodynamics,：,可预知的药代动力和药效学特点,Perry G.Fine,，presentation of IASP,Sydney,2005,Company Logo,中重度疼痛药物治疗的临床标准,受体高选择性，强效镇痛作用,给药方式无创,方便,起效快，用药间隔时间长,峰谷比低，血药浓度稳定,代谢完全，代谢产物无毒副作用,不良反应少，程度轻,2000，Loundon，,市场调研,Company Logo,选择一个阿片类药物：基本考虑因素,General pharmaco-medical（,药物医学）,Pharmaco-clinical（,药物临床学）,Pharmaco-genetic（,药物遗传学）,Pharmaco-economic（,药物经济学）,Perry G.Fine,，presentation of IASP,Sydney,2005,Company Logo,有关医学方面的考虑,过敏史：,例如：吗啡及其衍生物,药物疾病的相互作用：,例如：肾功能不全;肺部疾病,药物药物的相互作用：,例如：中枢神经系统的抑制药物;,MAOIs（,单胺氧化酶抑制剂）,SSRIs（,选择性5羟色胺再摄取抑制剂）;共用代谢途径,ie,inducers and inhibitors of CYP2D6 and CYP3A4,监控临床情况的变化：,例如：疾病的进展、新的疾病、改变治疗药物,Perry G.Fine,，presentation of IASP,Sydney,2005,Company Logo,有关医学方面的考虑,药物疾病的相互作用：,例如：肝、肾功能不全;肺部疾病,肾功能不全（肌酐清除率60,ml/min）,的患者，在使用有活性代谢产物的药品时需要慎重,3-,葡萄糖醛酸吗啡（,M-3-G）,受体拮抗作用、神经兴奋性、痛觉过敏,6-,葡萄糖醛酸吗啡（,M-6-G）,镇痛、镇静、肌痉挛,本身有肺部疾病，使用阿片类药物需要观察患者的呼吸情况，如果每分钟6-8次，需要严密观察，特别是大剂量使用者或者是短时间内加量迅速者,Perry G.Fine,，presentation of IASP,Sydney,2005,Company Logo,有关医学方面的考虑,药物药物的相互作用：,例如：中枢神经系统的抑制药物;,MAOIs（,单胺氧化酶抑制剂）,SSRIs（,选择性5羟色胺再摄取抑制剂）;共用代谢途径,很多肿瘤患者同时伴有抑郁症或者正在服用其他的药物，因此在选择阿片类药物镇痛的时候一定要考虑药物之间可能发生的竞争代谢途径,吗啡和羟考酮都通过,CYP2D6,代谢，很多,SSRIs,类药物也通过这条途径代谢；芬太尼和美沙酮都通过,CYP3A4,代谢,Perry G.Fine,，presentation of IASP,Sydney,2005,Company Logo,有关医学方面的考虑,例如：芬太尼是通过,CYP3A4,代谢，而阿米替林是通过,CYP2D6,代谢，如果这两种药物联合使用，就不至发生竞争代谢途径的问题，如果使用吗啡就会造成为达到相同的镇痛效果而需要更大剂量的药物的问题，同时也会引发不良反应增加的问题,CYP2D6,相关抑制剂还包括：塞来昔布、百优解等,如果需要了解详细的不同镇痛药物通过哪条代谢途径的信息，可以上网：,medicine.iupui.edu/flockhart/.,Perry G.Fine,，presentation of IASP,Sydney,2005,Company Logo,药物临床学方面的考虑（1）,以前的经验,主观反应和偏爱,依从性,社会因素,认知能力,可信的照护者,病人所在环境,独立、长期护理、急性、姑息,永久性,vs,过渡性,Perry G.Fine,，presentation of IASP,Sydney,2005,Company Logo,药物临床学方面的考虑（2）,给药方式和吸收的偏爱以及限制,口服,vs,透皮贴剂,每日一次给药,vs,多次给药,G-tube“sprinkle”formulations（,散剂给药和管道给药）,监控疗效,每日活动：功能状况,睡眠、情感、疼痛强度,监控不良反应,便秘、镇静、恶心、共济失调、混乱、耐受、痛觉过敏、滥用,Perry G.Fine,，presentation of IASP,Sydney,2005,Company Logo,主要产品的信息,特点,芬太尼透皮贴剂,缓释吗啡,控释羟考酮,活性成分,芬太尼,硫酸吗啡,盐酸羟考酮,起效时间,6-12,小时,4-6,小时,2-4,小时,镇痛持续时间,72,小时,12,小时,12小时,缓释剂型的半衰期,13-22,小时,4.5,小时,4.5,小时,活性代谢产物,无,有,有,清除,肝脏代谢、肾脏清除,肝脏代谢、肾脏清除,肝脏代谢、肾脏清除,与,CYP450 2D6,抑制剂的相互作用,无,有,有,给药系统,透皮贴剂,缓释片剂,控释片剂,剂量和给药间隔,2.5,mg,起始，三天给药一次，滴定至起效,1030mg,起始，滴定至起效，每12小时一次,1040mg,起始，滴定至起效，每12小时给药一次,规格,2.5mg，5.0mg,透皮贴剂,10mg，30mg,片剂,5mg，10mg，20mg，40mg,片剂,结合受体,受体,，,，受体,机理不明,药物临床信息参考，2005版，,SFDA,Company Logo,主要给药方式,口服给药,一日一次：缓释硫酸吗啡（,Avinza）,、缓释氢吗啡酮（,Jurnista）,一日两次：缓释硫酸吗啡（美施康定）、盐酸羟考酮控释片（奥施康定）、控释曲马多,PRN,给药：即释吗啡、芬太尼粘膜制剂（,Actiq）,、泰勒宁、及通安,贴剂,三天一次：芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）,三天一次：丁丙诺啡贴剂（,Transtec）,一天两次：利多卡因贴剂,栓剂，直肠给药,一日两次：盐酸曲马多（舒敏）,Company Logo,不同阿片类药物的血药浓度对比,Company Logo,镇痛效果方面,众多的临床研究验证了芬太尼透皮贴剂、羟考酮、氢吗啡酮的镇痛效果,1,盐酸羟考酮控释片的镇痛效果和硫酸吗啡控释片相似，两者没有区别,2,盐酸羟考酮控释片的峰谷波动显著低于硫酸吗啡控释片,3,Payne 1998;,Ahmedzai,1994,1997;,Mystakidor,2002,2004;,Vielvoye,Kerkmeer,2002;,Radbruch,2001;,Donner,1996,1998;,Grond,1998;Zech 1992;Allan 2001;Milligan 2001;,Dellimijn,1998;Franco 2002,Simpson 1997,LoRusso,P,Berman B,Silberstein P,et al.Comparison of controlled release,Oxycodone,tablets to controlled-release morphine in patient with cancer pain.Am Pain Soc Program Book 1996;A-67,Heiskanen,T,Ruismaki,P,Kalso,E:Double-blind,randomized,repeated dose,cross-over comparison of controlled-release,oxycodone,and controlled-release morphine in cancer pain.1:,Pharmacodynamic,profile.,Int,Assoc for the study of pain,8,th,World Congress on Pain,Vancouver,BC,Canada:1996;18,#50,Company Logo,不良反应方面,一项盐酸羟考酮和硫酸吗啡进行对比的临床试验显示：不良反应的发生率两个产品相似，但是吗啡组的呕吐发生率更高，而羟考酮组的便秘发生率更高,1，,也有报告羟考酮便秘发生率略低,另一项比较三种长效阿片类药物便秘发生率的研究显示：去除一些人种、阿片类药物的补救治疗等因素，便秘发生率与芬太尼透皮贴剂比较，羟考酮高出78%，,(P=0.0337),吗啡高出44%,(P=0.2242)。,结论：在这组接受观察的人群中，芬太尼透皮贴剂的便秘发生率低于缓释羟考酮和缓释吗啡。,2,Heiskanen,T,Kalso,E,Controlled-release,oxycodone,and morphine in cancer related pain.Department of,Anaesthesia,Helsinki University Central Hospital,Finland Pain.,1997 Oct;73(1):37-45.,2.,Staats,PS,Markowitz,J,Schein,J,.Incidence of constipation associated with long-acting,opioid,therapy:a comparative study.Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine,Johns Hopkins University School of Medicine,Baltimore,MD 21205,USA.South Med J.2004 Feb;97(2):129-34.,Company Logo,不良反应方面,Ahmedzai,Brooks.J,Pain Symptom Manage,1997,Company Logo,药物基因学考虑,Cytochrome（,细胞色素）,P-450 genotypes,“slow metabolizers”at CYP2D6 ineffectively convert(pro-drug)codeine to(active drug)morphine（,针对,CYP2D6,这个途径的慢代谢者，将可待因（前体药物）转化成吗啡（活性药物）就不充分,芬太尼的内在化过程高，受体饱和度高于吗啡，因而发生耐受的可能性较低,Future possibilities of genotyping（,基因分型）,to match patient opioid receptor phenotype and specific opioid physical chemistry（,将来可能根据基因分型，根据阿片受体的特异性选择适合不同阿片受体的药物）,Perry G.Fine,，presentation of IASP,Sydney,2005,Company Logo,药物基因学的临床体现,慢性疼痛患者对不同阿片类药物的敏感度不同，临床上经常有以下情况发生,某个患者使用大剂量吗啡镇痛仍然不足，但是换用芬太尼透皮贴剂后，中等剂量即可充分镇痛，反之例子也存在,有的患者使用可待因制剂可以完全控制疼痛，而一些患者无效,有的患者痛域非常高，而其他一些患者则很低,目前考虑不同人体的基因差异导致上述现象发生，建议使用“阿片轮转”的方式解决上述存在的问题,Company Logo,阿片轮转,对吗啡敏感度的个体化差异以及需要选择另外一种阿片类药物,阿片类药物的轮转是指在临床实践中为达到更好的疗效和不良反应的平衡而进行的利用一种阿片类药物代替另外一种的方法,这种方法越来越普遍,阿片轮转包括根据病人和医生的喜好进行阿片类药物的转换、选用可替代的阿片药物或者换用不同的给药途径等方式,Riley J,1,;Ross J,1,2,;Rutter D,1,2,;Wells A,3,;Goller K,1,;du Bois R,3,;Welsh K,2,Palliative Medicine,Royal,Marsden,Hospital,London,UK,Clinical Genomics,Imperial college,London,UK,National Heart and Lung Institute,Imperial College,London,UK,Company Logo,药物经济学的考虑,报销和保险类型,自付,配付（,co-pay）,报销或保险限制,非直接费用,照护者的时间,机会成本等,临床服务的利用,预防和处理不良反应,Perry G.Fine,，presentation of IASP,Sydney,2005,Company Logo,结论,芬太尼透皮贴剂与其他剂型强阿片类药物相比：,直接费用略高,不良反应减少,相关不良临床事件发生率减低,减少辅助用药,减少全科医师出诊,减少住院费用支出,芬太尼透皮贴剂可以提高患者对药物的耐受性，节约医疗开支，减少医疗资源的使用,Company Logo,镇痛治疗的新药进展,慢性疼痛治疗的“新”药,近几十年，尚无新的、有突破性的化合物能进入三期临床，还是以,受体激动剂为主的阿片类药物,药物的剂型研发有很多进展,复方制剂的研究,骨架扩散型芬太尼透皮贴剂,OROS,剂型的开发,PCA,贴剂的研制成功,芬太尼棒棒糖,治疗神经病理性疼痛的新药,Company Logo,慢性疼痛治疗的“新”药,Nonopioids（,非阿片类药物）,Anticonvulsants（,抗惊厥药物：,加巴喷丁和普加巴林,）,Antidepressants（,抗抑郁药物：,阿米替林和瑞美隆,）,Topical agents（,局部给药：,辣椒素和利多卡因贴剂,）,Opioids,Immediate Release Oral Agents（,即释口服药物）,及通安,(Ultracet),、泰勒宁,Controlled Release Oral Agents（,控释口服药物）,Hydromorphone,Oxymorphone（,氢吗啡酮、羟吗啡酮）,Transdermal（,透皮剂型药物）,Matrix fentanyl（,骨架扩散型芬太尼透皮贴剂）,Iontophoretic patch（IONSYS,PCA patch）（PCA,贴剂）,Company Logo,慢性疼痛治疗新药,曲马多,曲马多对乙酰氨基酚（及通安）,作用于兴奋性氨基酸受体的药物,作用于,肾上腺能受体的药物,Company Logo,及时安全、协同镇痛,通用名：氨酚曲马多片,商品名：及通安,英文名：,Paracetamol and Tramadol Hydrochloride Tablets,本品为复方制剂，其组分为每片含盐酸曲马多,37.5mg,，对乙酰氨基酚,325mg,适应症,用于治疗中度到重度急性疼痛,剂量与用法,每,4,到,6,小时服用,1,到,2,片，每天最多不得超过,6,片。,Company Logo,复方镇痛药物的科学原理,对乙酰氨基酚,曲马多,减少个体止痛药用量,提高耐受性/依从性,减低药物副作用,针对多种致痛因素,发挥多重作用机制,产生协同止痛效应,高效镇痛的新选择,Company Logo,独特的三重作用机制,曲马多,阿片样作用,:,曲马多及其代谢产物与阿片受体结合,辅助镇痛作用,:,对去甲肾上腺素和,5-,羟色胺的再摄取有抑制作用,对乙酰氨基酚,(APAP),非阿片类镇痛药,:,具有中枢作用机制，抑制中枢部位前列腺素的生成,可能具有氧化亚氮机制（全麻药，阻段中枢神经突触传递）,两者以,8,12,：,1,的剂量配合，发挥协同作用，,17,分钟起效，作用维持,6-8,小时,Company Logo,OROS,氢吗啡酮,Push Pull,Osmotic Pump（,推拉式渗透泵）,半渗透性膜,渗透性药物核心,释放口,作用之前,作用中,Osmotic,Push Compartment,Expanded,Push Compartment,Water,彩色外膜,Company Logo,OROS,技术的优势,精确、平稳、可控的药物释放,避免即释药物造成的峰谷效应,含有防止滥用的特性,氢吗啡酮被包在一个坚硬的外壳中,无法通过咬碎和咀嚼接触到药物,因为悬液的黏度，很难用针头或者鼻吸方法滥用,Company Logo,骨架扩散型芬太尼透皮贴剂,黏贴度更好,更小巧、更薄、伸曲度好,更美观,三天更换一次,患者更容易使用,起效时间更快,局部皮肤的反应更小,Company Logo,骨架扩散型芬太尼透皮贴剂,Scut，,更容易使用,Company Logo,电离子透入疗法,PCA,贴剂,IONSYS,急性疼痛管理的未来,Company Logo,IONSYS,作用机制(电离子透入疗法,),Anode,gel,Cathode,gel,Skin,Cl,-,Na,+,D,+,Cl,-,Battery/Electronics,Anode,gel,Cathode,gel,Skin,Cl,-,Na,+,D,+,Cl,-,Battery/Electronics,Company Logo,PCA,贴剂的特点,第一个病人自控式镇痛贴剂,按需供药,可置于上臂和前胸部位,10,分钟连续给药,每小时可以,6,次给药，每次,40-g,每天不超过,80,次给药，然后自动失活,相对于安慰剂疗效卓越,和,IV PCA,吗啡疗效相当,安全性和耐受性好,超过,3,000,名病人参加研究试验,Company Logo,枸橼酸芬太尼粘膜制剂,Company Logo,口腔粘膜制剂特点,口腔粘膜生理特点,大量的表皮面积,统一的温度,高渗透性,丰富的血管,快速吸收,Company Logo,能够加强阿片类药物疗效的药物,Ultra low-dose antagonists,Naloxone（,纳洛酮）,Naltrexone（,纳曲酮）,Nonabsorbable opioid agonists（,不能吸收的阿片激动剂）,alvimopan,Peripheral opioid antagonist（,外周阿片拮抗剂）,Methylnatrexone（,甲基纳曲酮）,Company Logo,批准可用于神经病理性疼痛的药物,Carbamazepine（,卡马西平）,trigeminal neuralgia（,三叉神经痛）,Duloxetine（,度洛西汀）,peripheral diabetic neuropathy（,外周糖尿病性神经病变）,Gabapentin（,加巴喷丁）,postherpetic neuralgia（,带状疱疹后神经痛）,Lidocaine Patch 5%（,利多卡因贴剂）,postherpetic neuralgia（,带状疱疹后神经痛）,Pregabalin*（,普加巴林）,peripheral diabetic neuropathy（,外周糖尿病性神经病变）,postherpetic neuralgia（,带状疱疹后神经痛）,*,Availability in US pending based upon controlled substance scheduling by the DEA.,Company Logo,规范化疼痛处理,药物仍是处理慢性慢性疼痛的主要手段，而,阿片类药物仍是处理慢性慢性疼痛的主要生力军,根据病人的个体化选择适合的药物，做到,消除疼痛，充分镇痛做到3-3-3：疼痛控制在3分以下；每次爆发痛小于3次，一次贴用3天强效镇痛）,控