中药制剂工艺研究.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一、处方,金银花 2550,g,黄芩 1660,g,大青叶 1660,g,射干 1660,g,青蒿 840,g,糊精 200,g,80%乙醇400,ml,共制颗粒1000,g,二、制备工艺研究,（一）、剂型选择,由于本品属辛凉解表、清热解毒方药，主用于感冒、气管炎等引起的发热、鼻塞、流涕、咽红、苔黄、脉浮数等症。故需选择速效类制剂。根据目前工厂设备条件，首先选择了口服液，但制品味苦，气臭难以掩盖，且稳定性差；改作冲剂，操作简便，但制品体积大（每服15,g）、,吸潮性强；又改作颗粒剂，因本方经提取后服用吸收快，制品体积小，稳定，服用方便，通过研究所选工艺也可行。所以，最后决定选择颗粒剂。,（二）、工艺筛选,1、工艺路线的确定 工艺路线选择依据,（1）剂型：本品拟作颗粒剂，颗粒剂的基本工艺路线为：,提取 分离、除杂 浓缩 喷雾干燥或减压干燥,药材 提取液 浓缩液,加辅料制粒干燥 或加赋料一步制粒 检验 分包装,浸膏粉 颗粒 成品,大青叶：,含菘蓝苷、靛蓝、葡萄糖芸薹素、腺苷等，文献资料报道大青叶煎剂具有广谱抗菌作用，以及抗炎、解热作用。,射干：,含野鸢尾黄素、次野鸢尾黄素、野鸢尾苷等，属于异黄酮及其苷类，为有效成分，它们在水中有一定的溶解度。,可见方中各药有效成分基本上能溶解于水，故采取全方共煎的方法提取。,（3）生产条件,本品为固体制剂，无澄清度要求，药液仅需除去固体颗粒或很大的分子，故宜用机械分离除杂。,根据工厂生产设备条件，药液可用三效浓缩罐浓缩，喷雾干燥得浸膏粉，湿颗粒用沸腾床干燥。,综上所述，本品的制备工艺路线可确定为：,挥发油（,A）,共水蒸馏 药汁（,B）,金银花、青蒿 药渣,提取黄芩苷 黄芩苷粗品（,C）,黄芩,母液（,D）,水煎,大青叶、射干 煎液（,E）,浓缩 喷干 加入,A,的包合物及,C,混匀,合并,B、D、E,药液,干燥 检验 分包装,2、工艺条件的筛选,（1）,提油：,从预试可知金银花、青蒿所含挥发油均为轻油，可共同蒸馏提取。,加水量考查：称取金银花750,g、,青蒿250,g，,共五份，加不同量水浸泡3,h，,提取挥发油10,h，,测其收油率，结果见表1-1。可见，加水量在20倍以上时，提油率较高。,表1-1 提取挥发油加水量考查,加水量（倍）,收油量（,ml/kg,生药）,12,0.72,16,0.78,20,0.84,24,0.85,28,0.86,提油时间：,蒸馏时间对收油率影响很大，应予筛选。取金银花750g、青蒿250g共1000g，加水20000ml浸泡2-3h，使充分浸透后开始蒸馏，收集挥发油，并在规定时间量取，实验重复3次，取收油量的平均值。结果见表1-2。,表1-2 金银花、青蒿中挥发油提取时间与收油率关系,样品批号,不同时间提油量累计值（,ml）,30,min,1,h,2,h,4,h,6,h,9,h,12,h,1,2,3,0.11,0.12,0.10,0.27,0.28,0.28,0.4,0.42,0.4,0.72,0.70,0.73,0.89,0.85,0.88,0.9,0.85,0.88,0.9,0.85,0.91,平均收率,（,ml/kg,生药）,占总量的百分率,0.14,15.9,0.28,31.7,0.41,46.6,0.72,81.8,0.87,98.8,0.88,98.9,0.89,100,从表1-2中可见，加热蒸馏1,h,内出油最快，已达总量的30%，6,h,已基本提尽，所以一般提取挥发油都蒸馏6,h。,但本方中的金银花、青蒿属花草类，组织多为薄壁细胞构成，且排列疏松，含黏液质重，不耐蒸煮。蒸4,h,已全部煮烂，渣、液难以分离，药液难以滤过，入多功能提取罐提取更不行。故对此二味药：,A.,只能单独蒸馏；,B.,加水量应在20倍以上；,C.,蒸馏时间不超过4,h，,药渣弃去。,挥发油的,-CD,包结：挥发油在储存过程中易挥发而影响制剂的质量，当用,-CD,包结后，可减少储存过程中的氧化、变质及挥发损失，故采用饱和水溶液法，以,-CD,：油配比、搅拌时间、温度为因素，各取三个水平，以挥发油包结率为评价指标，进行,L,9,(3,4,),正交实验，筛选最佳包结条件。,方法：,称取,-CD4g,溶于100,ml,蒸馏水中，于相应温度（30、40 、50），在转速300,r/min,搅拌下缓缓滴入金银花、青蒿挥发油（0.5、0.7、1.0,g），,并继续搅拌至规定时间（0.5、1.0、1.5,h）；,冰箱冷藏4,h，,滤过，用水、乙醚洗涤包结物沉淀，抽干，40 干燥，称重，计算包结率。挥发油包结因素水平及正交实验结果见表1-3、表1-4（略）、表1-5（略）。,表1-3 挥发油,取,-CD,包结因素水平表,水平,因 素,油：,取,-CD,（g/g）,搅拌时间（,h）,温度（）,1,2,3,1:8,1:6,1:4,0.5,1.0,1.5,30,40,50,由直观分析可知，影响挥发油包结因素大小依次为,A,CB。,方差分析表明因素,A,对挥发油的包结有显著性影响。由此可得最佳工艺条件为：,A,2,B,3,C,2,，,即油：,-CD,配比为1：6，恒温40搅拌包结。据此条件验证3批，平均包结率为71.92%，说明工艺基本稳定。,（2）提取黄芩苷：,取12倍量水煮沸后投入黄芩，煎1h，煎毕立即倾出药液，并趁热过滤，药渣在加8倍量水煎一次，合并两次滤液用盐酸酸化至pH1-2，并于80保温，离心，取沉淀物，于60烘干，即得黄芩苷粗品。母液另器保存。重复三次，黄芩苷粗品收率不低于12%。,（3）煎煮：大青叶、射干共煎。,吸水率：,二物混合加10倍量水浸泡，每隔半小时观察一次浸透心情况，直至药材全部浸透，射干心变软，共浸。滤出全部未被吸收的水液，求得二物的吸水率为280%。,煎煮条件筛选：,加水量（,A）、,浸泡时间（,B）、,煎煮时间（,C）、,煎煮次数（,D）,是影响煮提效果的主要因素。按4个因素，每因素3水平，用,L,9,(3,4,),正交表进行正交实验，表头设计见表1-6。,表1-6 煎煮工艺条件正交实验表头,水平,因 素,A,加水量,（倍）,B,浸泡时间,(,h),C,煎煮时间 (,h),D,煎煮次数,(次),1,2,3,8,10,12,0.5,1.0,1.5,0.5,1.0,1.5,1,2,3,试验方法,样品制备：,按处方比例称取大青叶、射干各50,g，,按正交实验号进行水提（第一次加水时，按药材吸水率280%，补加水140,ml），,药液过滤，浓缩并定容至100,ml（0.5g,生药/,ml）。,固形物测定：,精密量取样品液25,ml，,按中国药典2000版一部附录,A,浸出物测定方法测定。,80%乙醇浸出物测定：,精密吸取样品液50,ml，,水浴蒸干，残渣用80%乙醇50,ml,超声提取，滤过，同上法操作。,煎煮效果以固形物收率及80%乙醇浸出物为评价指标，进行综合评价。试验结果见表1-7、表1-8（略）。从表中可见：各因素对固体物收率均有极显著影响（,P,0.01-0.05,），,其影响大小顺序为,D,A,B,C。,收率最佳为,A,3,B,3,C,3,D,3,组合，其次为,A,3,B,1,C,3,D,2,组合，将此二方案作重复试验（三次），并用薄层扫描法测定其各药液中绿原酸与黄芩苷含量，结果后者仅次于前者收率，但无显著性差异。第二方案(,A,3,B,1,C,3,D,2,)虽收率减少约2%，但浸泡时间减少1,h，,煎煮次数也减少一次，从省时节能、降低成本角度看，此应为最佳方案。即每次加水12倍量，浸泡1,h，,煎煮1.5,h，,煎煮2次。,（4）、分离除杂,为了除去液体中固体微粒，工厂多用过滤方法，如用板框压滤机。但由于本方金银花、大青叶在加热过程中极易煮烂，使药液浑浊、粘稠，难于过滤，且所成浸膏粉吸潮性强。反复试验证明下述方法较好：药液趁热用粗细帆布作滤材，用板框压滤机进行粗滤，滤液再用细帆布中夹8层滤纸重复压滤，最后仍用板框压滤机以聚砜酰胺滤膜作滤材进行精滤，即可除去5万以上的大分子和细小颗粒，而得到澄明液体。,（5）、浓缩与干燥,本工艺采用喷雾干燥制备浸膏粉，再进行制粒。浸膏粉的含水量对制粒影响很大，必须控制在2.5%以内。而膏粉的含水量与喷雾时药液的相对密度、进液速度、喷嘴离心盘的转速、进风温度四个因素有较大关系。针对这四个因素，给每个因素设计3个水平，见表1-9。试验结果以浸膏粉的含水量为评价指标，按,L,9,(3,4,),正交表进行正交实验。其结果见表1-10、1-11（略）。,表1-9 喷雾干燥因素水平表,水平,因 素,A,进液速度,(,ml/min),B,盘的转速,(,r/min),C,进风温度,(),D,药液的相对密度,1,2,3,6000,8000,10000,6000,10000,14000,100,110,120,1.05,1.10,1.15,由直观分析及方差分析可知，影响喷雾干燥效果的因素大小依次为,A,C,B,D，,且因素,A（,进液速度）具有极显著性影响，因素,C（,进风温度）具显著性影响。因颗粒含水量越小越好，由此得最佳喷雾条件为,A,1,B,1,C,3,D,3,，,即喷雾时：进液速度为6000,ml/min，,离心速度6000,r/min，,进风温度120，药液相对密度1.15。经验证，结果与正交实验基本一致，说明此工艺较稳定。,（6）、制粒成型,喷干膏粉制成颗粒需润湿剂，用乙醇适量即可成型。但制粒时粘性大，难过筛，且干燥时极结块、花斑，颗粒硬度大，试验证明加适量糊精可克服这些缺点。湿颗粒用沸腾床干燥。颗粒合格率与乙醇用量（加糊精后用80%乙醇即可）、糊精用量、混合时间、沸腾干燥的温度有直接关系，就此采用四因素三水平作正交实验，结果见表1-12、表1-13（略）。,表1-12 制粒条件筛选因素水平表,水平,因 素,A,乙醇用量,（万,ml）,B,糊精用量,(,kg),C,混合时间,(,min),D,干燥温度,(),1,2,3,3,4,5,1,1.2,1.8,8,10,13,70,80,90,从表1-13（略）可直接观察到收率最高。用此方案进行中试，三批样品的颗粒合格率均在90%以上，且易于操作。,（7）、包装容器的选择,用工厂生产的临床试验用药四批（930308、930325、930405、930416），每批分别采用铝塑薄膜和一般塑料袋两种包装，置于室温（气温-2-35，相对湿度50-85%）进行稳定性考察，结果见表1-14、1-15（略）。,从表中数据可以看出，铝塑薄膜包装 较为合适，因而被选用。,三、制备方法,将以上五味中的金银花、青蒿加水20倍量蒸馏4,h，,收集挥发油约0.6-0.7,ml/kg，,每1,ml,油用6,g,-CD,，40,恒温搅拌包结1.5,h，,冷藏过夜，抽滤，40以下干燥，研细备用。黄芩用12倍量水煎煮1,h，,再加8倍量水煎30,min，,煎液趁热滤过,用,HCl,调,pH1-2，80,保温30,min，,滤取沉淀物，60烘干，研细。大青叶、射干加水8倍量浸泡后煎煮3次，每次0.5,h，,三次煎液合并。煎液加金银花、青蒿的蒸煮液、提取黄芩苷后的母液，混匀，用板框压滤机进行粗滤和精滤。精滤液用三效节能浓缩器浓缩至相对密度为1.15(60)。浓缩液用喷雾干燥法(6000,ml/min,6000r/min,120,)制备浸膏粉，膏粉加20%糊精、黄芩苷粗品粉末混匀，用80%乙醇润湿制粒，湿颗粒用沸腾床干燥（风温80）。加入,-CD,包结物细粉，整粒。检验，分装于铝塑薄膜袋中，每包3,g，,共装330-30袋。,