正确的抗菌治疗-【课件】.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,正确的抗菌治疗,-,药代动力学、药效学在临床的实践,青岛大学医学院附属医院药剂科 孙伟,2007-10-21,内容：,药物人体药代动力学与药效学特点,利奈唑胺的药代,/,药效学特点及优势,抗菌药物正确应用基础,正确选用抗菌药物二大标准,药物人体药代动力学特点,药物药效学特性,药物人体药代动力学特点,药代动力学是药物代谢动力学的简称。它用数学方程或定量地描述,药物在体内吸收、分节、排泄及结构转化,等过程的动态规律。,体内药物浓度随时间变化的规律,药物人体药代动力学四大参数,吸收,A,：,absorption,分布,D,：,distribution,代谢,M,：,metabolism,清除,E,：,excretion,此四参数决定了抗菌药物以,何种速度、何种浓度到达目标器官，以及在目标器官中出现和保留时间。,任何抗菌药物，除口服或局部应用不吸收者外，在体内均有,ADME,过程，即抗菌药物的体内过程。,A吸收,吸收是指药物从给药部位进入血循环的过程,吸收部位：消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、肌肉（肌肉注射）、粘膜（栓剂）。吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异（静注、肌注；皮下给药，口服。）,共性：药物是通过生物膜吸收的。,静脉内给药无吸收过程,其它给药途径按吸收速度排序：,吸入,舌下,直肠,肌注,皮下,口服,皮肤,吸收,M代谢,代谢是指药物化学转化成其他形式化合物，即代谢产物的过程，多数药物主要在肝脏代谢,药物代谢的结果是药物的失活、活化或产生新的毒性。,代谢产物保持有一定的抗菌活性能够增强治疗效果，也能增加毒副作用，或两者皆有,E排泄,排泄是指药物排出机体的方式,许多药物经肾排泄，因此受肾功能不全影响，也会与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用受影响,药代动力学对临床用药的指导意义,药物选择：,需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况，选用在相应,组织或体液中分布良好的抗菌药物（尤其是特殊部位感染，如脑组织、骨、前列腺等）,用药途径,：,口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染时，不必用注射剂；但处理严重感染时，静脉给药保证疗效。,尽量避免局部用药。,药效学,药效动力学（药效学，药物效应动力学，,pharmacodynamics,）用以研究药物对机体的作用，即,药效和药物浓度之间的关系。,药效学、药代动力学与疗效的关系,药效学、药代动力学与疗效的关系,根据药敏试验中抗菌药对细菌的,MIC,值结合药物在常用剂量时的血药浓度判断该菌对某抗菌药敏感或耐药，从而指导临床选用合适抗生素。,抗菌药的体内杀菌活性：,抗菌药物依照药效学特征可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。,抗菌药物药效学与药代动力学分类,抗菌药类别,PK/PD,参数,药物,时间依赖性,（短,PAE）,TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶,时间依赖性,（长,PAE）,AUC/MIC,四环素、,万古霉素、替考拉宁,、氟康唑、阿奇霉素,浓度依赖性,AUC24/MIC,或,Cmax/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素,B,TMIC,=lnDose/(VdMIC)T 1/2/ln2 100/DI,在治疗细菌性感染时，根据体内杀菌活性合理用药,时间依赖性抗菌药,：,药效学中有关时间依赖性抗生素的作用指标是抗生素浓度大于,MIC,时间的百分比，简称,TMIC,，,半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（,T,）,MIC,的时间延长，达到最佳疗效；,浓度依赖性抗菌药,：,增加每次给药剂量，使,AUC,24,/MIC,和,Cmax/MIC,达较高水平，易达到最大杀菌作用。,内容：,药物人体药代动力学与药效学特点,斯沃（利奈唑胺）的药代,/,药效学特点及优势,斯沃药代动力学优越性,优良生物利用度，且食物对吸收无明显影响,低蛋白结合率呈非浓度依赖性,良好组织穿透力,不通过,P450,酶代谢，且对,P450,酶无诱导性，也不抑制其活性。潜在药物相互作用发生率低。,双通道清除，包括非肾清除与肾清除，提高临床应用安全性,老年患者药代力无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量,斯沃药动学优越性（一）,-,吸收,1,口服吸收迅速完全，,生物利用度,100%,，,故可进行序贯治疗，,达峰时间：,1-2hr,食物影响：与高脂饮食同服，,T,ma,x,略有推迟，从,1.5hr,延至,2.2hr,。峰浓度约下降,17%,，但,AUC,0-,与空腹相比无变化,斯沃药动学优越性（二）,-,吸收,2,每,12,小时口服一次，达稳态时利奈唑胺的血药浓度（平均值,标准差，,n=16),斯沃药动学优越性（三）,-,分布,1,强大体液和组织穿透性,，能迅速广泛分布于不同脏器组织中,低血浆蛋白结合率,31%,，,且有非浓度依赖特性,稳态时平均,分布容积,40-50L,唾液,/,血浆浓度比高达,1.2,:1,，汗液,/,血浆浓度比为,0.55:1,，提示,广泛分布能力,斯沃药动学优越性（四）,-,分布,2,1.Adapted from Honeybourne D,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.,2.Gee T,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-6.,3.Lovering AC,et al.J Antimicrob Chemother.2002;50:73-7.,4.Pfizer Inc.,data on file.5.Gendjar SR,et al.ASN/ISN WCN 2001,Abstract 2205.,组织,/,体液,利奈唑胺给药剂量,药物浓度,(mg/L),血浆,/,血清,组织,/,体液,穿透率,(%),上皮细胞衬液,1,600 mg q12h PO(6,剂),13.4,25.1,200,炎性水泡液,2,600 mg q12h PO(5,剂),18.3,16.4,104,骨,3,600 mg q12h IV(2,剂),15.8,8.6,60,肌肉,3,600 mg q12h IV(2,剂),15.8,13.4,94,脑脊液,4,10 mg/kg(,600 mg)IV(4-5,剂),10.3,7.5,71,腹膜透析液,5,600 mg PO(1,剂),11.2,6.9,61,强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位,斯沃药动学优越性（五）,-,分布,3,Conte,等人的研究,Conte,等在,25,例健康男性成年志愿者中进行了一项前瞻性、开放性研究,利奈唑胺,(,斯沃,)600 mg,每,12,小时口服给药一次共,5,次，以评价稳态下利奈唑胺,(,斯沃,),血浆和肺内浓度,斯沃药动学优越性（六）,-,分布,4,MIC,90,抑制,90,细菌生长的最低药物浓度,上皮内液,血浆,金葡菌,肺炎链球菌,末剂给药后时间（小时）,平均浓度（,g/mL,）,Conte JE Jr,Golden JA,Kipps J,Zurlinden E.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:1475-1480.,利奈唑胺,(,斯沃,),在血浆及,肺上皮衬液（,ELF,）,中的半衰期接近,7,小时，在,12,小时的给药间期内药物浓度始终高于,MIC,90,斯沃药动学优越性（七）,-,分布,5,Honeybourne,等人的研究,Honeybourne,等在,10,例健康志愿者进行了类似研究，发现利奈唑胺,(,斯沃,),在给药后至少,8,小时内，所有受试者（,10/10,）血清和支气管内膜内药物浓度均大于金葡菌和肺炎链球菌的,MIC,90,（,4 g/mL,）,大部分受试者的,ELF,及肺泡巨噬细胞内药物浓度可达到上述浓度，比例分别为,90,（,9/10,）和,60,（,6/10,）,Honeybourne D,Tobin C,Jevons G,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:1431-1434.,斯沃药动学优越性（八）,-,分布,6,Gee T,等人的研究,Gee T,等测定了利奈唑胺,(,斯沃,),多剂给药后的药代动力学特性。研究中，,6,例健康志愿者接受利奈唑胺,(,斯沃,)600 mg,每,12,小时口服给药共,5,剂,监测,血浆和炎症水疱液内,的药物浓度,Gee T,Ellis R,Marshall G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-46,斯沃药动学优越性（九）,-,分布,7,MIC,90,抑制,90,细菌生长的最低药物浓度,水疱液（炎症）,血浆,金葡菌,化脓性葡萄球菌,末剂给药后时间（小时）,MRSA,亚组,Gee T,Ellis R,Marshall G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-46,利奈唑胺,(,斯沃,),对革兰阳性菌的血浆浓度和,MIC90,斯沃药动学优越性（十）,-,分布,8,Lovering AM,等人的研究,该研究入选了,12,例行,全髋置换术,并接受利奈唑胺,(,斯沃,)600 mg,静脉滴注的患者,检测利奈唑胺,(,斯沃,),在患者血、骨骼、脂肪和肌肉组织内的穿透性和浓度,Lovering AM,Zhang J,Bannister GC,et al.J Antimicrob Chemother.2002;50:73-77.,斯沃药动学优越性（十一）,-,分布,9,结果,高效液相色谱（,HPLC,）分析显示利奈唑胺,(,斯沃,),能够快速、有效的进入骨、脂肪、肌肉组织，在静脉给药结束后,10min,内局部浓度即可超过,MIC,（,4 g/mL,）。,利奈唑胺,(,斯沃,),可迅速穿透骨组织,，在,10,、,20,、,30,分钟后平均浓度分别达到,9.1,、,8.6,、,6.3 mg/L,。,利奈唑胺,(,斯沃,),也能够迅速穿透肌肉组织,，在静滴结束后,10,分钟达到,10.4 mg/L,，,30,分钟后达到峰浓度,13.4 mg/L,。,在手术期间，利奈唑胺,(,斯沃,),的脂肪组织浓度接近敏感病原菌的,MIC,。然而，肌肉组织浓度可超过其,MIC,的,34,倍，说明利奈唑胺,(,斯沃,),在骨骼周围组织具有良好的穿透性。,Lovering AM,Zhang J,Bannister GC,et al.J Antimicrob Chemother.2002;50:73-77.,斯沃药动学优越性（十二）,-,代谢,肝代谢,50-70%,，吗啉环开环氧化,不经,P450,酶代谢，且对,P450,酶无诱导作用,对重要,P450,酶同功酶,1A2,、,2C9,、,2C19,、,2D6,、,2E1,及,3A4,均无抑制作用。因此潜在药物相互作用发生率较低,代谢物为非活性物,斯沃药动学优越性（十三）,-,排泄,肾清除占所给剂量,80-85%,其中,30%,为原型药物,余为各种代谢物,粪便排出所给剂量,7-12%,（主要为代谢物）,T1/2,成人,5hr,（,4.26-5.4hr,）,3,个月,-16,岁儿童：,2.7hr(1.1-4.8hr),血透可清除,斯沃药动学优越性（十四）,-,特殊人群药代动力学特点,肾功能不全患者无需调整剂量,-,不同肾功能不全患者，斯沃的药代动力学性质不发生改变,轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量,-,斯沃不通过人体细胞色素,P450,酶代谢，也不抑制有临床意义的人体细胞色素同功酶,老年患者（,65,岁）无需调整剂量,斯沃药效学优越性,具杀菌和抑菌双重特性，取决于感染病原体与应用条件,对链球菌具杀菌效应,独特作用机制，与其它类别抗菌药物不具有交叉耐药性,与糖肽类药物不同，本品不具有肾毒性,本品可应用于序贯治疗,时间依赖性抗生素,时间依赖性的抗生素抗菌活性主要与其抗生素浓度大于细菌,MIC,时间长短有关，,利奈唑胺（斯沃）,是时间依赖性抗生素，,利奈唑胺,(,斯沃,),的半衰期约为,4.69,5.40,小时,1.Chung E,Amsden GW,Nafziger AN,et al.,Formulary.2003;38:294-319.,2.Quintiliani R.Infect Med.2004;21:219-233.,总结（,1,）,药代动力学、药效学和体内抗菌活性都是影响抗生素临床疗效的重要因素。选择抗生素应该综合考虑所有相关因素：,当选择抗生素时，必须考虑其,结合靶位能力、穿透性以及可达到的浓度,；,药物药代动力学特性应符合以下要求：,能够穿透至靶位并达到有效治疗浓度,;,仅有抗生素的游离成分能够穿透至组织，,也只有抗生素游离成分具有抗菌活性,。,总结（,2,）,利奈唑胺,(,斯沃,),全球第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药,1,，具有卓越的药代动力学特征：,绝对生物利用度约为,100%,，,且食物对吸收无明显影响，,低蛋白结合率,31%,，,游离成分大约为,69%,，,良好组织穿透力,，它能进入,ISF(,细胞间隙体液）及细胞内，并发挥抗菌作用；,不通过,P450,酶代谢，,且对,P450,酶无诱导性，也不抑制其活性。潜在药物相互作用发生率低，,双通道清除，包括非肾清除与肾清除，,提高临床应用安全性，,老年患者药代力无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量，,肾功能不全、轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。,谢谢大家！,