第31章抗结核药.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第31章抗结核药,教学目的,1,掌握第一线抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素及吡嗪酰胺的抗结核作用，不良反应，耐药性，抗结核病药的应用原则。,2,了解抗麻风病药的临床应用。,2,未感染人群,感染人群,(44.5%),活动性病人,(367/100000),传染源,(122/100000),结核病在人群中的分布示意图,2000,年数据我国：感染人数,5.5,亿；,10,年之后：,8,亿,占全球一半人数。,3,结核病传染源,易感者,结核病病人,死亡,难治、复发,痊愈,免疫力,药物敏感性,4,估算,2013,年全球结核病人,据世界卫生组织估算，全球已有,20,亿人口受结核菌感染,2013,年世界有,900,万人罹患结核病,.,中国是全球,22,个结核病高负担国家之一，结核病人总数居世界第二位，仅次于印度。中国结核病死亡人数占全球结核病死亡数的,1,4,。,5,结核病治疗进展,20,世纪,30,年代前：,治疗结核病主要采取休息、增加营养提高抵抗力、多吸新鲜空气相结合的卫生营养疗法。由于缺乏有效的抗结核杆菌药，其治疗受到了根本性的限制，治愈率仅,25%,，死亡率位居所有疾病之首。,30,50,年代：,以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率上升至,40%,左右。,50,年代后：,随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核药的出现，化学疗法逐渐成为治疗结核病的主要手段，并且取得了前所未有的疗效。治愈率曾达,90%,，甚至,100%,。,但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的感染及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。,6,控制结核病的五个主要阶段,结核杆菌被发现以前,1882,年发现结核杆菌,1921,年采用卡介苗接种,1944,年链霉素用于抗结核治疗，随后多种抗结核药问世，开始了结核病的化疗时代,世界卫生组织（,WHO,）倡导结核病的短程督导化疗（,DOTS,）,7,抗结核药物的发现,1944,年链霉素,1946,年对氨基水杨酸、结核胺,1950,年乙胺丁醇,1951,年异烟肼,1952,年吡嗪酰胺,1955,年环丝氨酸,1956,年乙硫异烟胺、卡那霉素,1962,年卷曲霉素,1965,年利福平,8,大家学习辛苦了，还是要坚持,继续保持安静,9,抗结核病药分为第一线药和第二线药：,第一线药：初治首选，疗效好、毒性低，价廉,异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺,第二线药：一线药无效的复治，疗效差、毒性大，价贵,卡那霉素、阿米卡星、链霉素、,PAS,、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺,10,异烟肼,（,isoniazid,，雷米封）,特点：,1.,给药途径广：,po,、,im,、,v,、腔内给药均可。,2.,穿透力强，体内分布均匀。,3.,耐药性可产生，但无交叉耐药。,4.,疗效好，毒性低。,11,异烟肼,（,isoniazid,，雷米封）,(,一,),作用,作用强：,MIC 0.025mg/ml,低浓度抑菌，高浓度杀菌,(10mg/ml),对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）。,12,异烟肼,（,isoniazid,，雷米封）,作用机制：,抑制分支菌酸的合成,（分支菌酸是分支菌属细胞壁所特有的成分。）,13,异烟肼,（,isoniazid,，雷米封）,（二）药动学,快代谢型（黄种人占,50%,）：乙酰异烟肼易致肝损害。,慢代谢型（黄种人占,26%,）：原型异烟肼易致神经系统毒性。,14,异烟肼,（,isoniazid,，雷米封）,（三）临床应用,治疗各型结核的首选药，常需联合用药。,1.,急粟、结脑：需大剂量（,10,20mg/kg/d,）口服或静滴均可。,2.,普通结核：,1,次,/d,晨起空腹顿服（,0.2,0.3/d,）。,2,3,次,/w,较大剂量间歇疗法适于巩固期治疗。,15,异烟肼,（,isoniazid,，雷米封）,（四）不良反应：,外周神经炎：,肝损害：,过敏反应：,中枢症状：头晕、失眠、癫痫样发作,癫痫病、精神失常者慎用,16,利福平（,rifampicin,）,本品,1965,年上市，为利福霉素的人工半合,成品，具有广谱抗菌作用。,17,利福平（,rifampicin,）,（一）药动学,1,吸收：口服吸收好，,F,为,90-95%,，维持,12,小时不宜餐后服或同时服,PAS,主张晨顿服，若必须与,PAS,联合用应间隔,6,小时。,2,分布：同异烟肼，分布均匀。,3,代谢：同异烟肼（乙酰化）。,4,排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染。,18,利福平（,rifampicin,）,（二）抗 菌 作 用：抗菌谱（广）强,1.G+,、,G-,球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎,2.TB3.,麻风杆、敏感,G-,杆菌：变形、大肠、流感、衣原体、支原体 某些病毒,4.,机理：抑制,DNA,依赖的,RNA,多聚酶，阻,mRNA,合成，抑菌、杀菌。,5.,耐药性：,易产生；不宜单用。,可能是,RNA,多聚酶,亚单位突变，结合减少所致。,19,利福平（,rifampicin,）,（三）临床应用,1,结核：,2,麻风：,3,其他细菌感染,耐药金葡及其他细菌感染：沙眼、病毒性角膜炎等。,20,利福平（,rifampicin,）,（三）不良反应,1,消化道刺激症状：,2,肝毒性：,3,过敏反应：,4,神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。,5,致畸：早孕禁用。,6,诱导肝药酶,21,乙胺丁醇,(ethambutal),抗菌机制,对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。,耐药性,不易产生耐药性,主要与异烟肼、利福平合用,不良反应 较少,长期,球后视神经炎，与剂量有关每日,15mg/kg,发生率低,定期作眼科检查,22,吡嗪酰胺（,pyrazinamide,）,特点：,1,抗结核作用中等（酸性环境杀菌）。,2,口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）。,3,与其他抗结核药无交叉耐药。,4,毒性较大（,1,）肝损害：转氨酶升高、黄疸。（,2,）诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排泄）。现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明显降低。,23,链霉素,(streptomycin),特点：,发现最早,穿透力弱（脑脊液和细胞内浓度低）,易产生耐药性,耳毒性,强调联合用药，尤其结核病急性期。对早期浸润性肺结核疗效较好,24,吡嗪酰胺,(pyrazinamide,PZA),特点：,口服吸收迅速,酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌,易产生耐药性,长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少,25,抗结核药的用药原则,1,早期用药 如早期浸润性结核（,1,）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区。（,2,）病变可复性大，修复机能强。,2,联合用药（,1,）增加疗效。（,2,）延缓耐药性产生。（,3,）降低毒性（适当降低单药剂量）。以异烟肼为基础，加,1-2,种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联。,一般：二联 异烟肼,+,利福平,严重：三联 异烟肼,+,链霉素,+,吡嗪酰胺,26,3,坚持全疗程规律用药（,1,）长疗程法（,18,个月）,初始：较强药物联合治疗,6-9,个月左右,?,症状消失、空洞关闭、痰菌阴性。,巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（,2,次,/w,）。（,2,）短程疗法（,6,个月），为强效疗法,适于初治,一线药 三联或四联,2,个月,异烟肼,+,利福平：,4,个月（可间歇疗法）,27,优点：,1.,疗效好，复发率低。,2.,患者顺应性好，康复早。,3.,毒性反应轻。,4,全程督导治疗（,1,）剂量适当以保证疗效和避免毒性。（,2,）病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗。,28,我国,2000,年全国流调结核菌耐药状况,初始耐药：,18.6%,初始耐多药率：,7.6%,获得性耐药：,46.5%,获得性耐多药率：,17.1%,总耐药：,27.8%,总耐多药率：,10.7%,29,8,省（次）新病人耐药、耐多药状况,30,结核杆菌野生株,自发突变,肺结核病人,不合理治疗,获得性耐药,耐药菌传播,原发性耐药,原发性耐药结核病的发生发展机制,31,第二节 抗麻风病药（,Anti-leprosy Drugs,）,麻风病：病原为麻风分支杆菌，主要侵害皮肤和周围神经，中晚期可累及深部组织和内脏器官。,砜 类,最经典和最常用的抗麻风药物有氨苯砜、苯丙砜及醋氨苯砜，后二者为前药，需在体内转化为氨苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用。,32,氨苯砜（,aosone,，,DDS,）,对麻风杆菌有较强的抑制作用。特点,1.,机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）。,2.,皮肤病变部位浓度远高于正常部位。,3.,消除缓慢,?,蓄积抑菌。,4.,疗程长，一般长于,2,年。,5.,需联合用药。,33,药理学病例讨论,34,患者,XXX,，女，,23,岁，公共汽车司机。主诉：劳累半月后反复咯血,3,天伴疲乏。现病史：患者近半月来常感劳累、疲乏，时有夜间盗汗，食欲下降，未加以注意，仍照常上班。,3,天前下夜班后，感胸部闷痒，咳嗽、咯血，为整口鲜血，咳,10,余口，约,10ml,。自觉无发热。到某诊所就医，静脉点滴止血敏治疗,2,天，仍间断咯血，咳少量白粘痰液。来我院就诊，以“右下叶背段浸润型肺结核”收入院。患者入院后精神、食欲欠佳，二便正常，睡眠尚可，体重无进行性减轻。既往史：对酒精过敏。体格检查：体温,37.4,，脉搏,90,次,/min,，呼吸,20,次,/min,，血压,110/70mmHg,。神志清楚，自动体位，全身浅表淋巴结未触及。右下肺背部可闻及少量湿哆音。心率,90,次,/min,，律齐。腹软，肝脾肋下未触及，四肢及脊柱正常。,辅助检查：血常规正常。血沉,35mm/h,。痰涂片查抗酸杆菌阳性。后前位胸片示右中肺野斑片状密度增高影，其间可见透光区。右侧位片示病灶位于右下叶背段，可见空洞。,诊断：右下叶背段浸润型肺结核。讨论要点：请给出处理原则与用药方案。,35,