2016中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,2016,中国成人急性淋巴细胞,白血病诊断与治疗指南,安徽医科大学第二附属医院,血液科 翟志敏,一、首先介绍一例复发难治,B-ALL,患者,成人,ALL,是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的,20-30%,，目前预后和疗效不甚满意。,一例复发难治,B-ALL,患者,CAR-T,治疗缓解后,再复发,病因探索中的启发。,患者,34,岁年轻女性，因持续发热,7,天，查血发现白细胞明显升高入院，经,MICM,系统检查确诊为“,B-ALL,高危”。,骨髓,BC 70%,免疫分型：,CD34+,CD19+CD10+CyCD79a+,CD20+,CD22+CD38+,CD71+CD45dim+,染色体和,AL29,种相关基因检测均为阴性。,初诊,FSC-A,SSC-A,2016-6-12,免疫分型（骨髓穿刺）：,可测出一群异常细胞,CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD20+CD22+CD38+CD71+CD45+,约为,70%,CD45,SSC-A,CD45,CD19,CD45,CD10,CD45,Cy79a,CD22,CD45,CD20,CD45,CD45,CD38,CD34,SSC-A,CD45,CD71,2016.6.12,骨髓免疫,分型等,2016.6.21,VDCLP,方案化疗,2016.9.20,骨穿提示,复发，再诱导化疗无效,2016.10.11,输,CAR-T,治疗,2016.11.7,骨穿（细胞学,MRD,提示缓解）,3,个月后,2017.2.4,骨穿提示复发,（第二次）,2017.2.24,Flag+VP-16,方案化疗,2016.8.22,骨穿提示,细胞学缓解，但,FCM-MRD,未,CR,MRD,CD34,CD45,CD10,CD19,VDCLP,化疗,14,天,MRD(BM),CD34,CD45,CD10,CD19,结束后细胞学缓解,MRD(BM),CD34+CD45dim 27.2%,CD10+CD19+CD45dim 32%,CD45,CD34,CD19,CD10,CD34+CD45dim 9%,CD10+CD19+CD45dim+8.4%,CD34+CD45dim 0.43%,CD10+CD19+CD45dim 0.44%,首次化疗后,MRD(PB),MRD,CD45,CD34,CD19,CD10,第一次复发,MRD(BM),CD34+CD45dim 43%,CD10+CD19+CD45dim+53%,CD45,CD34,CD10,CD19,第一次复发,MRD(PB),CD34+CD45dim 3.52%,CD10+CD19+CD45dim 3.7%,CAR-T,治疗后第二次缓解,MRD(BM),CD34+CD45dim 1.38%,CD10+CD19+CD45dim 0%,CD45,CD34,CD19,CD10,MRD,CD45,CD34,CD19,CD10,CAR-T,治疗后第二次缓解,MRD(PB),CD34+CD45dim 0.08%,CD10+CD19+CD45dim 0%,CD45,CD34,CD19,第二次复发,MRD(BM),CD34+CD45dim 39%,CD10+CD19-CD45dim,50.5%,第二次复发,MRD(PB),CD34+CD45dim 24%,CD10+CD19-CD45dim,26%,CD10,CD10,CD19,CD45,CD34,MRD,2017.2.23,MRD(BM),CD34+CD45dim 76%,CD10+CD19-CD45dim,85%,2017.2.21,MRD(PB),CD34+CD45dim 40%,CD10+CD19-CD45dim,41%,胞内（,PB,）,CD19,（,-,）,胞内（,BM,）,CD19,（,-,）,SSC-A,SSC-A,CD34,CD34,CD45,CD45,CD19,CD19,CD10,CD10,提示该患者白血病细胞恶性度极高，预后极差，为什么？,CD71,“,CD71,抗体,转铁蛋白受体抗体”,BCR/ABL1,Like B-ALL,二、中国成人急性淋巴细胞白血病诊断、治疗的指南（,2016,版）,、,ALL,诊断分型和预后评估,1,、诊断分型,采用,MICM,（形态、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用,WHO2008,标准。,除外混合表型急性白血病。,最低,应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证急性淋巴细胞白血病,(ALL),患者诊断的可靠性。免疫分型应采取多参数流式细胞术。,(1),骨髓中原始,/,幼稚淋巴细胞比例,20%,才可以诊断,ALL,（,NCCN2012,）。,(2),最低诊断分型,建议参考欧洲白血病免疫学分型协作组,(EGIL),标准。,2008,年,WHO,造血和淋巴组织肿瘤的分类关于前体淋巴细胞肿瘤的具体分型,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤,(NOS,，不另做分类,),伴重现性细胞遗传学异常的,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤,T,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤,2,、成人,ALL,的预后危险度分层,(1),标危组,年龄,35,岁，白细胞计数,B-ALL,30,10,9,/L,、,T-ALL,100,10,9,/L,，,4,周内达,CR,。,(2),高危组,年龄,35,岁，白细胞计数,(WBC)B-ALL,30,10,9,/L,、,T-ALL,100,10,9,/L,。免疫分型为,pro-B-ALL,、早期或成熟,T-ALL,，伴,t(9;22)/BCR-ABL,或,t(4;11)/MLL1-AF4,；达,CR,时间超过,4,周。,3,、几种特殊类型,ALL,特点,形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的金标准，不能仅依据一项指标诊断，而应综合考虑多项指标确诊。,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的预后不良因素包括：,年龄偏大,体能状况差,疾病晚期,(III,期以上,),骨髓,(,尤其是外周血出现原始细胞,),或中枢神经系统受累,乳酸脱氢酶,(LDH),增高等。,四,.ALL,的治疗,ALL,患者一经确诊后应尽快开始治疗。,1,、,ALL,的预治疗,2,、,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的治疗,诱导缓解和缓解后治疗,治疗方案建议采用短疗程、短间隔的治疗。,治疗疗程应不少于,6,个，如,MDACC,的,Hyper-CVAD,、,HD-MTX+HD-Ara-C,方案；,GMALL,方案,(A,、,B,方案,),。,鉴于,CD20,单克隆抗体,(,美罗华,),可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合,CD20,单克隆抗体治疗。,治疗中应注意充分的中枢神经系统白血病,(CNSL),预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗的进行。,考虑预后不良的患者可进行干细胞移植：有合适供体者可以行异基因干细胞移植,(Allo-SCT),，无供体者可以考虑自体干细胞移植,(ABMT),。,3,、,Ph,阴性,ALL,的治疗,4,、,Ph,阳性,ALL,的治疗,(Ph,+,-),诱导治疗：,(,一,),非老年,(,年龄,60,岁,)Ph+-ALL,的治疗,和一般,Ph,阴性,ALL,一样，建议予,VCR,或长春地辛、蒽环,/,蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案,(VDP),诱导治疗；鼓励进行临床研究。,一旦融合基因或染色体核型,/FISH,证实为,Ph/BCR-ABL,阳性,ALL,则进入,Ph,-ALL,治疗序列：,(1),Ph/BCR-ABL,阳性,ALL,治疗中可以不再应用门冬酰胺酶。,(4),建议于诱导化疗结束时,(,约为治疗的第,28,7,天左右,),复查骨髓和细胞遗传学,(,诊断时有异常者,),、,BCR/ABL,融合基因，判断疗效。,(5),有干细胞移植条件者，行,HLA,配型，寻找供体。,(2),自第,8,天或第,15,天开始加用酪氨酸激酶抑制剂,(,如伊马替尼等,),，伊马替尼用药剂量,400mg-600mg/,日，持续应用。,若粒细胞缺乏,(,尤其是,0.2x10,9,/L),持续时间较长,(,超过,1,周,),、出现感染发热等并发症时，可以临时停用伊马替尼，以减少患者的风险。,(3),血像恢复后,(,白细胞,1x10,9,/L,，血小板,50 x10,9,/L),可以进行鞘内注射。,缓解后治疗,Ph/BCR-ABL,阳性,ALL,的缓解后治疗原则上参考一般,ALL,，但可以不再使用门冬酰胺酶。伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束,(,无条件应用伊马替尼的患者按一般,ALL,的治疗方案进行，维持治疗可以改为干扰素为基础的方案,),。,有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早行,Allo-SCT,；伊马替尼持续口服至行造血干细胞移植。,Allo-SCT,后应定期监测,BCR/ABL,融合基因表达，伊马替尼至少应用至两次融合基因为阴性。,无供体、无条件或其他原因不能行,Allo-SCT,治疗者，继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。分子学阴性的患者可选择,ABMT,，,ABMT,后的患者可予继续伊马替尼,(,无条件者用干扰素,),维持治疗。无条件应用伊马替尼者按计划化疗，化疗结束后予干扰素为基础的维持治疗。,CNSL,的预防治疗参考一般,ALL,患者。,维持治疗,可以应用伊马替尼治疗者，用伊马替尼维持治疗,(,可以联合,VCR,、糖皮质激素，至,CR,后,2,年,),。,不能坚持伊马替尼治疗者，采用干扰素,(,可以联合,VCR,、糖皮质激素,),维持治疗，,300,万单位,/,次，,1,次,/,隔日,(,可以联合,VCR,、糖皮质激素,),，缓解后至少治疗,2,年。,维持治疗期间应尽量保证,3-6,个月复查一次：血常规、骨髓象、染色体核型和,/,或融合基因,(BCR/ABL),。,老年,Ph,+,-ALL,：,可以在确诊后采用伊马替尼,+V(D)P,为基础的治疗。伊马替尼连续应用，,V(D)P,方案间断应用；整个治疗周期至缓解后至少,2,年。,5,、微小残留病,(MRD),的监测,ALL,整个治疗期间应强调,MRD,的监测：,(1),早期,诱导治疗期间,(,第,14,天,),或结束时,(,第,28,天,),；,(2),缓解后定期监测，应保证缓解后第,16,、,22,周的残留病监测。残留病水平高的患者具有较高的复发危险,应进行较强的缓解后治疗，以改善长期疗效。,MRD,的监测一般采用多参数色流式术，表达特殊融合基因者,(,如,BCR/ABL),可以结合基因表达。,6,、中枢神经系统白血病,(CNSL),的诊断、预防和治疗,诊断标准,目前,CNSL,尚无统一诊断标准。,1985,年在罗马讨论关于急性淋巴细胞白血病预后差的危险因素时提出,CNSL,下列诊断标准：,脑脊液白细胞计数,0.005,10,9,/L(5,个,/,l),，离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断,CNSL,。,CNSL,的预防、治疗,任何类型的成人,ALL,均应,强调中枢神经系统白血病的早期预防。,预防措施可以包括：,(1),鞘内化疗；,(2),放射治疗；,(3),大剂量全身化疗；,(4),多种措施联合。,鞘内化疗：,诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周血已没有原始细胞后即行腰穿、鞘注,(,白细胞,110,9,/L,，血小板,5010,9,/L),。,鞘内注射主要用药包括地塞米松、甲氨喋呤,(MTX),、阿糖胞苷,(AraC),。常用剂量为,MTX10-15mg/,次或,MTX+AraC(30-50mg/,次,)+,地塞米松三联,(,或两联,),用药。,巩固强化治疗中也应进行积极的中枢神经系统白血病,(CNSL),的预防，主要是腰穿、鞘注,(,鞘注次数一般应达,6,次以上，高危组患者可达,12,次以上,),，鞘注频率一般不超过,2,次,/,周。,预防性头颅放疗：,18,岁以上的高危组患者或,35,岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，放疗一般在缓解后的巩固化疗期进行。,预防性照射部位为单纯头颅，总剂量：,1800,2000cGy,，分次完成。,确诊,CNSL,的治疗,确诊,CNSL,的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰穿、鞘注。,MTX(10-15mg/,次,)+AraC(30-50mg/,次,)+,地塞米松三联,(,或两联,),鞘注，,2,次,/,周，直至脑脊液正常；以后每周,1,次,4-6,周。,也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常、症状体征好转后再行放疗,(,头颅,+,脊髓放疗,),，头颅放疗剂量,2000,2400cGy,、脊髓放疗剂量,1800-2000cGy,，分次完成。,进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。,7,、,ALL,治疗反应的定义,(,参考,NCCN2012),完全缓解,(,CR,),：,(1),外周血无原始细胞，无髓外白血病；,(2),三系造血恢复，骨髓原始细胞,5%,；,(3),中性粒细胞绝对计数,(ANC),1.0 x10,9,/L,；,(4),血小板计数,100 x10,9,/L,；,(5)4,周内无复发。,CR,伴血细胞不完全恢复,(,CRi,),：血小板计数,100 x10,9,/L,或,ANC,1.0 x10,9,/L,。其他应满足,CR,的标准。,难治性疾病,：诱导治疗结束未能取得,CR,。,疾病进展,(,PD,),：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加,25%,，或出现髓外疾病。,疾病复发,：已取得,CR,的患者外周血或骨髓又出现原始细胞,(,比例,5%),，或出现髓外疾病。,需要再次提醒的几个问题：,依照,2016,版,WHO,造血与淋巴组织肿瘤分类分型的改变，应注意对几个特殊亚型或暂定亚型的识别。,新分类将,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病,(BL),归入成熟,B,细胞肿瘤，但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓,/,血液,(,或骨髓受累,),起病、治疗较为特殊的特点，仍然将该疾病纳入本指南讨论。注意与“伴,11q,异常的,Burkitt,样淋巴瘤”鉴别,(,一种新的建议分类，形态学类似,BL,，但无,MYC,基因重排,),。,几个暂定的亚型，,如,BCR-ABL1,样,ALL(BCR-ABL1-like ALL),、伴,21,号染色体内部扩增的,B-ALL(with intrachromosomal amplification of chromosome 21,iAMP21),和,ETP-ALL(Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia),，均是高危、预后不良的亚型，目前推荐更强烈的化疗和造血干细胞移植（,SCT,）治疗。特别是,BCR-ABL1,样,ALL,，,在成人,ALL,中比例高达,20%-30%,，应予重视；对于累及,ABL,激酶或,JAK2-STAT,信号异常的患者，可能联合,TKI,或,JAK2,抑制剂提高患者疗效。,患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的分层治疗方案、策略。危险度分层应联合年龄、初诊白细胞计数、免疫分型、细胞,/,分子遗传学和治疗反应等因素的综合系统。,确诊,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的患者或,ALL,患者，若,WBC50 x10,9,/L,，或者肝脾、淋巴结肿大明显，或有发生肿瘤溶解特征的患者应注意进行预治疗，以防止,肿瘤溶解综合征,的发生。,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的治疗,治疗方案优先建议采用,短疗程、短间隔,的治疗，如,MDACC,的,Hyper-CVAD/MA(A,、,B,方案,),、,GMALL,方案,(A,、,B,方案,),或,NCI,的,CODOX-M/IVAC(A,、,B,方案,),。不同于低危,Burkitt,淋巴瘤，治疗疗程一般不少于,6,个；不需要维持治疗。有条件的患者可联合,CD20,单克隆抗体治疗，可进一步改善此类患者的预后，使长期生存（治愈率）提高到,70%-80%,。,Ph,阴性,ALL,的治疗,诱导治疗一般以,4,周方案为基础，至少应予,VDP,诱导治疗。推荐采用,VDP,联合,CTX,和门冬酰胺酶,(L-ASP),组成的,VDCLP,方案，鼓励开展临床研究，也可以采用,Hyper-CVAD,方案。,整体治疗,应包含诱导、缓解后巩固、强化和,2-3,年的维持治疗，,CNSL,的预防和治疗贯穿于治疗的全程。传统的方案分为,BFM,为基础（包括中国成人急性淋巴细胞白血病协作组（,CALLG,）,-CALLG-2008,治疗方案、,CALGB8811,方案、,BFM,强化方案和,MRC UKALLXII/ECOG E2993,等）和,MDACC-Hyper-CVAD/MA,两大类方案，,多数研究超过,90%,的患者可获得完全缓解（,CR,），但长期生存仅,30%-40%,。,采用儿童或儿童样方案治疗,，长期生存提高到,50%-70%,。该类方案的特点包括非骨髓移植药物（如,VCR,、门冬酰胺酶,-L-ASP,和糖皮质激素）的应用剂量更大；骨髓抑制性药物（如蒽环类,CTX,Ara-C,）用量减少（对比,2012,年共识，,2016,年指南,DNR,和,IDA,的推荐剂量均有所降低）；更早、更强,CNS,预防,/,治疗；维持治疗时间更长。巩固治疗一般应含有,HD-MTX,方案；,Ara-C,为基础的方案；继续应用含,L-ASP,的方案（应用聚乙二醇,L-ASP,更方便而耐受性良好）；以及缓解后,6,个月左右参考诱导治疗方案予再诱导强化一次。,维持治疗的基础方案为,6-,巯基嘌呤（,6-MP,）联合甲氨蝶呤（,MTX,）。,60,岁、尤其是微小残留病（,MRD,）,+,，高白细胞计数患者，伴预后不良细胞遗传学异常的,B-ALL,，,T-ALL,患者，推荐选择异基因造血干细胞移植（,Allo-SCT,）巩固,/,强化治疗。关于,Allo-SCT,的作用和患者适应症选择，既往国际多中心、前瞻性研究的结果并非一致。如法国,LALA94,研究结果显示高危患者从,Allo-SCT,治疗中获益；而,MRC UKALL XII/ECOG 2993,研究显示仅低危患者获益，高危患者因移植相关死亡率（,TRM,）高达,36%,而并未获益。近些年来由于移植体系的进步和支持治疗的进展，,TRM,明显减低；特别是我国半倍体移植的巨大进步和广泛应用，为高危,ALL,患者扩大了,Allo-SCT,治疗的机会。,Ph,阳性,ALL,的治疗,酪氨酸激酶抑制剂,(TKI),的出现，显著改善了既往预后最差该亚型的疗效。,年龄,60,岁的患者，主张多药化疗,+,酪氨酸激酶抑制剂,(TKI),治疗；可以不再应用,L-ASP,。若能够耐受，优先推荐,TKIs,持续应用，疗效优于序贯应用。有合适供体的患者仍然推荐选择,Allo-SCT,，移植后继续,TKI,维持。,MDACC,的研究显示，新一代,TKI-Ponatinib,联合,Hyper-CVAD,，高达近,80%,的患者可获得长生存，明显优于联合伊马替尼（,imatinib,）或达沙替尼（,dasatinib,）者；因而仅推荐未达到分子学缓解（,MR,）的患者在,CR1,期选择,Allo-SCT,；而我国,Ponatinib,并未上市，,CR1,期,Allo-SCT,仍然是合适的选择。无合适供体、无其他细胞遗传学异常、,BCR/ABL,融合基因转阴性者,(,尤其是,3,个月内转阴性者,),，可以考虑自体干细胞移植，移植后予,TKI,维持。,TKI,维持至少至,CR,后,2,年。,60,岁患者应用降低强度化疗或无化疗、以糖皮质激素为主的方案联合,TKI,，降低了治疗毒副作用，耐受性好；超过,95%,的患者能获得血液学缓解，,36%-58%,的患者可获得,3-5,年的长期生存。,谢 谢 各 位！,