抗结核病药和抗麻风病药.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗结核病药及抗麻风病药,一 抗结核病药,antituberculous drugs,抗结核病药和抗麻风病药,第1页,Mycobacterium tuberculosis,抗结核病药和抗麻风病药,第2页,Mycobacterium tuberculosis in lung,抗结核病药和抗麻风病药,第3页,分类,第一线抗结核病药：疗效高、不良反应较少、患者较易接收。,异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素,等。,第二线抗结核病药：毒性较大、疗效较差，用于一线药耐药或与其它抗结核病药配伍。,对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸,等。,新一代抗结核病药：疗效很好，不良反应较少。,利福喷汀、利福定、司帕沙星,等。,抗结核病药和抗麻风病药,第4页,异烟肼,isoniazid,（雷米封，,rimifon,）,抗菌作用及机制,对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，对繁殖期细菌有强大杀灭作用，是,治疗活动性结核首选药。,对静止期结核菌仅有抑菌作用。,作用强度与渗透病灶浓度相关，低浓度抑菌，高浓度杀菌。,抗结核病药和抗麻风病药,第5页,抗菌机制：,抑制,TB,杆菌,DNA,合成；,抑制分枝菌酸（,mycolic,acid,）合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。分枝菌酸是结核杆菌细胞所特有主要成份，所以异烟肼对其它细菌无作用；,与对异烟肼敏感分枝杆菌菌株中一个酶结合,TB,杆菌代谢紊乱死亡。,抗结核病药和抗麻风病药,第6页,抗结核病药和抗麻风病药,第7页,耐药性,耐药机制尚不清。,单用时结核杆菌易产生耐药性，但与,其它抗结核药无交叉耐药性，与其它抗结,核病联用，则能延缓耐药性发生并增强,疗效。,抗结核病药和抗麻风病药,第8页,体内过程,口服吸收快而完全，,广泛分布,于全身体液和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中浓度可与血浆浓度相近。,穿透力强,，可渗透关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化结核病灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬结核杆菌。,大部分在肝中经过乙酰转移酶乙酰化为无活性代谢产物，与少许原型药一起由肾排出，,抗结核病药和抗麻风病药,第9页,乙酰化速度有显著人种和个体差异。表现为,快代谢型,和,慢代谢型,。,慢代谢型者肝中缺乏乙酰化酶，服药后异烟肼血药浓度较高，,t,1/2,长，约,3,小时。快代谢型,t,1/2,为70,min,。,慢代谢型者在白种人中占,50%,60%,，在中国人中约占,26%,，快代谢型者约占,50%,。,抗结核病药和抗麻风病药,第10页,临床应用,适合用于各种类型结核病，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药联合应用。,对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时采取静脉滴注。,抗结核病药和抗麻风病药,第11页,不良反应,1.,神经系统毒性,周围神经炎,多见于营养不良及慢代谢型患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维生素,B,6,可治疗及预防。,中枢神经系统毒性,用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。是因为维生素,B,6,排泄,体内,VB,6,，,GABA（,中枢,抑制性递质）生成降低,中枢过分兴奋所致,。,抗结核病药和抗麻风病药,第12页,2.,肝毒性,肝细胞损伤,转氨酶，少,数者出现黄胆，严重时有肝小叶坏死，甚,至死亡。,应定时检验肝功，肝病患者慎用。,快代谢型者较多见。,3.其它,各种皮疹、发烧、胃肠道反应、,粒细胞降低、血小板降低和溶血性贫血。,药品相互作用,1.本身为肝药酶抑制剂,2.饮酒、利福平,3.糖皮质激素、肼屈嗪,抗结核病药和抗麻风病药,第13页,利福平,rifampicin,（,甲哌力复霉素,，,rifampin,）,人工半合成力复霉素类衍生物，为,砖红色结晶性粉末。含有高效低毒、口服,方便等优点。,抗结核病药和抗麻风病药,第14页,抗菌作用,抗菌谱广,对繁殖期和静止期结核杆菌、,麻风杆菌、,G,+,球菌、耐药金葡菌等有强大,抗菌作用，对,G,-,菌、一些病毒和沙眼衣,原体也有抑制作用。,抗菌作用强大,，低浓度抑菌，高浓度杀菌，,与异烟肼相近，大于链霉素。,抗菌机制,特异性地抑制细菌依赖于,DNA,RNA,多聚酶,亚单位,，妨碍,mRNA,合成。,抗结核病药和抗麻风病药,第15页,抗结核病药和抗麻风病药,第16页,体内过程,口服吸收快速完全，分布于全身各组织，,穿透力强,，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。脑膜炎时，脑脊液中浓度可达血浓度,20%,。,主要在肝内代谢成去乙酰基利福平。,诱导肝药酶,，加紧本身及其它药品代谢。,主要从胆汁排泄，形成肝肠循环，约,60%,经粪与尿排泄，患者尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。,抗结核病药和抗麻风病药,第17页,临床应用,易产生耐药性，不宜单用。,主要与其它结核病药适用，治疗各种结核病及重症患者。,对耐药性金葡菌及其它细菌所致感染也有效。,还用于治疗麻风病。,局部用药治疗沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎。,抗结核病药和抗麻风病药,第18页,不良反应,1.,胃肠道刺激症状,；,2.少数病人可见,肝脏损害,而出现黄疸，慢性,肝病、酒精中毒、老人单用或与异烟肼合,用时易发生。严重肝病、胆道阻塞和早期,妊娠者禁用；,3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、,头晕、运动失调等；,抗结核病药和抗麻风病药,第19页,4.大剂量间隔疗法，常出现“流感综合征”,（发烧、头痛、肌肉酸痛等症状）。,利福平是肝药酶强诱导剂，可加速许多药品代谢，影响与其同时应用药品作用。,抗结核病药和抗麻风病药,第20页,乙胺丁醇,ethambutol,抗菌作用,抑制繁殖期结核杆菌作用较强。对链霉,素或异烟肼等有耐药性结核杆菌仍有效。,单用可产生耐药性，当前无交叉耐药性。,抗菌机制,：与二价金属离子如,Mg,2+,结合，阻,止菌体内亚精胺与,Mg,2+,结合，干扰细菌,RNA,合成，到达抑菌作用。,抗结核病药和抗麻风病药,第21页,临床应用,各型肺结核，与异烟肼、利福平适用治疗初始者，与利福平和卷曲霉素适用治疗复治者；,尤其适适用于链霉素和异烟肼治疗无效者,。,不良反应,球后视神经炎,，表现为弱视、视野缩小，紅绿色盲。,胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功效损害等。,抗结核病药和抗麻风病药,第22页,吡嗪酰胺,pyrazinamide，PZA,酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。,单独应用易产生耐药性，与其它抗结核药无交叉耐药。与异烟肼和利福平适用用协同作用，,是短程、联适用药主要成份,。,大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸排泄诱发痛风。,抗结核病药和抗麻风病药,第23页,链霉素,streptomycin,第一个抗结核药，体内仅有抑菌作用，,疗效弱于利福平和异烟肼。穿透力弱，不,易进入细胞、纤维化和干酪化病灶，不易,经过血脑屏障和细胞膜；,易产生耐药性，长久用耳毒性发生率较,高。,多作为联适用药成份之一。,抗结核病药和抗麻风病药,第24页,对氨基水杨酸,（,para-aminosalicylic acid,，,PAS,）,口服吸收快而完全。分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易进入脑脊液及细胞内。,只有抑菌作用，引发耐药性迟缓，与异烟肼和链霉素适用，可延缓耐药性产生，不宜与利福平适用，因可影响利福平吸收。,常见不良反应：胃肠道反应，长久大量损害肝脏。,抗结核病药和抗麻风病药,第25页,乙硫异烟胺,（,ethionamide）,单用易发生耐药性，不良反应多，仅用于一线耐药者。,卷曲霉素,（,capreomycin）,多肽类抗生素，抑制细胞蛋白质合成。与新霉素和卡那霉素有交叉耐药性，用于复治者。,环丝氨酸,（,cycloserine）,妨碍细菌细胞壁合成，抗,G+、G-,菌，抗结核菌弱于异烟肼和链霉素。,优点,是不易产生耐药性和交叉耐药性。不良反应有,CNS,毒性、胃肠道反应和发烧。,用于,复治耐药结核和与其它抗结核药适用。,抗结核病药和抗麻风病药,第26页,新一代抗结核病药,利福定,（,rifandin,）,抗结核菌和麻风杆菌作用强于利福平，二者有交叉耐药性。普通与一线药适用，现已少用。,利福喷汀,（,rifapentine,）,抗菌强度是利福平7倍，,t,1/2,长，每七天用药2次，有一定抗艾滋病能力。,司帕沙星,（,sparfloxacin,）,第三代喹诺酮类代表药，广谱，对各种耐药菌株有效。光敏反应为其严重不良反应。,抗结核病药和抗麻风病药,第27页,抗麻风病药,氨苯砜,（,dapsone，DDS）,治疗麻风首选。单用易产生耐药性，与利福平适用。常见不良反应是溶血性贫血和发绀，其次是高铁血红蛋白血征，肝脏有一定毒性,。,抗结核病药和抗麻风病药,第28页,抗恶性肿瘤药,三大伎俩：化疗、外科手术和放射治疗,化疗从姑息性目标向根治目标前进,抗恶性肿瘤药正从传统细胞毒类药品向针对机制多步骤作用新型抗恶性肿瘤药发展,肿瘤内科学进步促进了肿瘤治疗向综合治疗方向发展,抗结核病药和抗麻风病药,第29页,一、抗恶性肿瘤药药理学基础,（一）药品分类,1.,依据药品化学结构和起源,：,烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，,抗肿瘤植物药，激素，杂类,2.,依据抗肿瘤作用生化机制,：,干扰核酸生物合成药品，直接影响,DNA,结构与功效药品，干扰转录过,抗结核病药和抗麻风病药,第30页,程和阻止,RNA,合成药品，干扰蛋白,质合成与功效药品，影响激素平衡,药品，其它,3.,依据药品作用周期或时相特异性,：,细胞周期非特异性药品（,cell cycle,nonspecific agents，,CCNSA,）,细胞周期特异性药品（,cell cycle specific,agents,CCSA,）,抗结核病药和抗麻风病药,第31页,（二）药理作用机制,1.细胞生物学机制,肿瘤细胞共同特点：与细胞增殖相关基因被开启或激活，与细胞分化相关基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或造成死亡药品均可发挥抗肿瘤作用。,抗结核病药和抗麻风病药,第32页,抗结核病药和抗麻风病药,第33页,肿瘤细胞群包含增殖细胞群和静止细胞群。,生长比率,（,growth fraction，GF）：,增殖,细胞群与,全部肿瘤细胞群比值。,GF,增殖细胞群,全部肿瘤细胞群,CCNSA,：,能杀灭增殖周期各期细胞。,CCSA,：,仅能杀灭增殖周期某个期细胞。,抗结核病药和抗麻风病药,第34页,2.生化机制,干扰核酸生物合成 在不一样步骤阻止,DNA,生物合成，属抗代谢药。,直接影响,DNA,结构与功效,干扰转录过程和阻止,RNA,合成 属于,DNA,嵌入剂,干扰蛋白质合成与功效,影响激素平衡 抑制一些激素依赖性肿瘤,抗结核病药和抗麻风病药,第35页,（三）耐药性机制,天然耐药性,（,natural resistance）,取得耐药性,（,acquired resistance）,多药耐药性,（,multidrug resistance，MDR）,耐药性遗传学基础,肿瘤细胞在增殖过程中有较固定突变率，每次突变都可造成耐药性菌株出现，所以分裂次数越多，耐药菌株出现机会越大。,抗结核病药和抗麻风病药,第36页,耐药生化机制,多个方面：瘤细胞内活性药品降低（摄,取降低，活化降低，灭活增加，外排增,加）、药品作用受体或靶酶改变、利,用更多替换代谢路径、瘤细胞,DNA,修复增加,抗结核病药和抗麻风病药,第37页,多药耐药性共同特点,：,普通为亲脂性药品，药品进入细胞是,被动扩散，耐药细胞中药品蓄积少,于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一个,称为,P-,糖蛋白（,P-glucoprotein,，,P-gp,）,跨膜蛋白，降低胞内药品浓度，又,称,药品外排泵,（,drug efflux pump）,抗结核病药和抗麻风病药,第38页,二、惯用抗恶性肿瘤药品,（一）干扰核酸生物合成药品,这类药品化学结构与核酸代谢必需物,质叶酸、嘌呤、嘧啶等相同，又称,抗代谢药，,属作用于,S,期周期特异性药。,1.二氢叶酸还原酶抑制药,甲氨蝶呤,（,methotrexate，,MTX,）,化学,结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸,还原酶，使,FH,2,FH,4,DNA,合成受阻；,抗结核病药和抗麻风病药,第39页,也能干扰嘌呤核苷酸合成,蛋白质合成,障碍。,2.胸苷酸合成酶抑制剂,氟脲嘧啶,（,fluorouracil，,5-FU,）,在细胞,内转变成5,F-dUMP，,从而抑制脱氧胸苷酸合,成酶,影响,DNA,合成。,3.嘌呤核苷酸互变抑制药,巯嘌呤,（,mercaptopurine，,6-MP,）,阻止肌,苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤,代谢，核酸合成受阻，对,S,期最显著,。,抗结核病药和抗麻风病药,第40页,4.核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲,（,hydroxycarbamide，,HU,）,阻止,胞苷酸,脱氧胞苷酸,抑制,DNA,合成。对,S,期,有选择性杀伤作用，可使瘤细胞集中在,G,1,期，故可用做同时化治疗。对慢性粒细胞性,白血病疗效显著。,5.,DNA,多聚酶抑制药,阿糖胞苷,（,cytarabine，,Ara-C,）,影响,DNA,合成，也渗透到,DNA,中干扰其复制,细,胞死亡。,抗结核病药和抗麻风病药,第41页,（二）直接影响,DNA,结构与功效药品,1.烷化剂,（,alkylating agents,）,所含烷基,与细胞,DNA、RNA,或蛋白质中亲核基团起,烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤,DNA,链,断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造,成,DNA,结构和功效损害。,属周期非特异性药,。,氮芥,双功效基团烷化剂,抗结核病药和抗麻风病药,第42页,环磷酰胺,（,cyclophosphamide，CTX）,经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进,入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。,噻替哌,（,thiotepa，TSPA）,白消胺,（,busulfan）,卡莫司汀,（,carmustine）,透过血脑屏障,2.破坏,DNA,铂类配合物,顺铂,（,cisplatin）,属周期非特异性药,卡铂,（,carboplatin）,抗结核病药和抗麻风病药,第43页,3.破坏,DNA,抗生素类,丝裂霉素,（,mitomycin C）,含有烷化作用，,抑制,DNA,复制，也使部分,DNA,链断裂，属周,期非特异性药。,博莱霉素,（,bleomycin，BLM）,与铜或铁离,子络合,氧分子转成氧自由基,DNA,链断裂,阻止,DNA,复制，干扰细胞分裂繁殖。属细,胞周期非特异性药，但对,G,2,期作用强。,抗结核病药和抗麻风病药,第44页,4.拓扑异构酶抑制剂,周期非特异性药,喜树碱类,（,camptothecine，CPT,）,作用,靶点是,DNA,拓扑异构酶（,TOPO-,），干,扰,DNA,结构和功效。,羟喜树碱,、拓扑特肯、依林特肯,鬼臼毒素衍生物,抑制,DNA,拓扑异构酶，,依靠泊苷、替尼泊苷,抗结核病药和抗麻风病药,第45页,（三）干扰转录过程和阻止,DNA,合成药品,放线菌素,（,dactinomycin,，,更生霉素，,DACT）,嵌入到,DNA,双螺旋中相邻鸟嘌呤和胞嘧啶碱,基之间，与,DNA,结合成复合体妨碍,RNA,多聚,酶功效，阻止,RNA,尤其,mRNA,合成。属,周期非特异性药。,多柔比星,（,doxorubicin，adriamycin）,柔红霉素,（,daunorubicin，rubidomycin）,抗结核病药和抗麻风病药,第46页,（四）抑制蛋白质合成与功效药品,1.微管蛋白活性抑制药,长春碱类,与微管蛋白相结合，抑制微管,聚集，破坏纺锤丝形成。属周期特异性药，,作用于,M,期，也能干扰蛋白质合成和,RNA,多,聚酶，对,G,1,期也有作用。,长春碱,（,vinblastine,）,长春新碱,（,vincristin）,长春地辛（,vindesine）,长春瑞宾,抗结核病药和抗麻风病药,第47页,紫杉醇类,促进微管聚合，同时抑制微管,解聚,防锤体失去正常功效 细胞有丝分裂,停顿。,M,期,紫杉醇,（,paclitaxel）,紫杉特尔,（,taxotere）,2.,干扰核蛋白体功效药品,三尖杉生物碱类,抑制蛋白合成起始阶,段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。,三尖杉紫碱,（,harringtonine）,高三尖杉紫碱,（,homoharringtonine）,抗结核病药和抗麻风病药,第48页,3.影响氨基酸供给药品,L-,天门冬酰胺酶,可水解血清门冬酰胺，,使肿瘤细胞得不到供给，生长受抑制。,（五）调整体内激素平衡药品,雌激素类,治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌,雄激素类,晚期乳腺癌,甲羟孕酮酯,他莫昔芬,雌激素受体部分激动剂，抗,雌激素药,抗结核病药和抗麻风病药,第49页,糖皮质激素类,氨鲁米特,（,aminoglutethimide，AG）,特,异性抑制雄激素转化为雌激素芳香化酶，,阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期,乳腺癌。,（六）其它,三氧化二砷,（,arsenic trioxide，AsT,）,促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药,抗结核病药和抗麻风病药,第50页,三、抗恶性肿瘤药毒性反应,近期毒性,：,共有毒性反应,出现较早，多发生在增,殖快速组织，骨髓抑制、消化道反应、脱,发等。,特有毒性反应,出现较晚，发生在长久,大量用药后，累及主要脏器。,远期毒性,：见于长久生存患者，有第二,原发恶性肿瘤、不育、致畸。,抗结核病药和抗麻风病药,第51页,影响免疫功效药品,免疫系统主要生理功效是识别、破坏和去除异物，以维持机体内环境稳定。,当免疫功效异常时，可出现免疫病理反应，包含变态反应（过敏反应）、本身免疫性疾病、免疫缺点病和免疫增殖病等。,抗结核病药和抗麻风病药,第52页,机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答反应：感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原阶段；增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质阶段；效应期 致敏淋巴细胞或抗体与对应靶细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液免疫效应。,正常免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤和抗器官移植排斥方面含有主要意义。药品经过影响以上步骤发挥免疫抑制或增强作用。,抗结核病药和抗麻风病药,第53页,一、免疫抑制药,共同特点,：缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应都有抑制作用；对首次免疫应答反应抑制作用较强，对再次则弱；药品作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后次序亲密相关；多数有非特异性抗炎作用。,抗结核病药和抗麻风病药,第54页,主要药品,：,环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。,抗结核病药和抗麻风病药,第55页,二、免疫增强药,增强机体特异性免疫功效，主要用于免疫缺点病、慢性感染性疾病、肿瘤辅助治疗药。,主要药品：,免疫佐剂，干扰素，白细胞介素2，依他西脱，转移因子，胸腺素，左旋咪唑，异丙肌苷。,抗结核病药和抗麻风病药,第56页,