支气管哮喘(内科学).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,支气管哮喘,桂林医学院附院 王昌明教授,支气管哮喘,（,bronchia asthma,，简称哮喘）,是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和,T,淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。,哮喘的本质,-,此,“,炎,”,非彼,“,炎,”,Inflammation,非特异性变应性炎症嗜酸性粒细胞浸润为主,吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗,Infection,特异性炎症：红，肿，痛，热中性粒细胞浸润为主,抗生素为主的抗感染治疗,【,流行病学,】,全球约有,3,亿患者，各国患病率,1%-30%,不等，我国的患病率,0.5%-5%,。哮喘死亡率为,1.6-36.7/10,万。我国已成为全球哮喘病死率最高的国家之一。,哮喘,是当今世界最常见的慢性疾病之一，,1994,年美国国立卫生研究院心肺血液研究所与世界卫生组织的共同努力下，共有,17,个国家的,30,多位专家组成小组，制定了关于哮喘管理和预防的全球策略，并出版了一套名为,全球哮喘防治创议,简称,“,创议,”,（,Global Initiative for Asthma-,GINA,）的系列丛书。,GINA,目前已成为防治哮喘的重要指南。,一、病因,哮喘的病因还不十分清楚，大多认为是与多基因遗传有关的疾病，同时受遗传因素和环境因素的双重影响。,发病具有家族集聚现象，亲缘关系越近，患病率越高；,具有哮喘易感基因的人群发病与否受环境因素影响较大。,环境因素包括变应原性因素，如：尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、油漆、食物、药物等；和非变应原性因素如感染、气候变化、运动、妊娠、吸烟、肥胖等。,显微镜下的尘埃螨,二、发病机制,1.,气道免疫炎症机制,粒细胞反应：,嗜中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,活化单核细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,哮喘,非免疫刺激性,(,病毒感染、物理和化学刺激,),细,胞,激,活,免疫学刺激,(,抗原致敏后，变应原再次刺激,),肥大细胞,上皮细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,嗜酸性粒细胞,炎,症,反应,呼吸道水肿,细胞浸润,上皮下纤维化,粘膜和血管通透性增加,气道高反应性,炎性介质,细胞因子,黏附分子,气道平滑肌细胞,气道上皮细胞,(1),气道炎症形成机制,根据变应原吸入后哮喘发生的时间,可分为,:,速发型哮喘反应（,IAR,）：立即发病，,15-30min,达高峰，,2h,后逐渐恢复正常。,迟发型哮喘反应（,LAR,）：,6h,左右发病，持续时间长，可达数天。,双相型哮喘反应（,DAR,）,（,2,）气道高反应性（,AHR,）,AHR,是指气道对各种刺激因子如变应原、理化因素、运动、药物等呈现的高度敏感状态。,出现,AHR,者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（,COPD,）等也可出现,AHR,。,AHR,是哮喘的基本特征，可通过支气管激发试验来量化和评估，有症状的哮喘者几乎都存在,AHR,。,目前普遍认为气道慢性炎症是导致,AHR,的重要机制之一。,AHR,常有家族倾向，受遗传因素的影响。无症状的气道高反应性者出现典型哮喘症状的风险明显增加。,是哮喘的重要病理特征，表现为气道上皮细胞黏液化生、平滑肌肥大,/,增生、上皮下胶原沉积和纤维化、血管增生等，多出现在反复发作、长期没有得到良好控制的哮喘患者。,气道重构使哮喘患者对吸入激素的敏感性降低，出现不可逆气流受限以及持续存在的,AHR,。气道重构的发生主要与持续存在的气道炎症和反复的气道上皮损伤,/,修复有关。,除了炎症细胞参与气道重构外，,TGF-,、血管内皮生长因子、白三烯、基质金属蛋白酶,-9,、解聚素,-,金属蛋白酶,-33,等多种炎症介质也参与了气道重构的形成。,（,3,）气道重构,2.,神经机制,支气管受复杂的自主神经支配。除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（,NANC,）神经系统。,支气管哮喘与,-,肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有,-,肾上腺素神经的反应性增加。,NANC,能释放舒张支气管平滑肌的神经介质如血管活性肠肽（,VIP,）、一氧化氮（,NO,），及收缩支气管平滑肌的介质如,P,物质、神经激肽，两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。,从感觉神经末梢释放的,P,物质、降钙素基因相关肽、神经激肽,A,等导致血管扩张、血管通透性增加和炎症渗出，此即为神经源性炎症。神经源性炎症能通过局部轴突反射释放感觉神经肽而引起哮喘发作。,有关哮喘发作机制总结于图,遗传因素,环境因素,气道炎症细胞、细胞因子以及炎症介质相互作用,气道神经调节失衡以及气道平滑肌结构功能异常,气道炎症,气道重构,气道高反应性,支气管哮喘,哮喘发病机制示意图,遗传因素,环境因素,气道炎症细胞、细胞因子以及炎症介质相互作用,气道神经调节失衡以及气道平滑肌结构功能异常,气道炎症,气道重构,气道高反应性,支气管哮喘,病理,早期纤毛上皮细胞脱落，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变。气道上皮下有肥大细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞、中性粒细胞浸润。,后期可导致平滑肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化、基底膜增厚等，导致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失。,肺组织,HE,染色及气道壁,EOS,浸润情况,*,对照,组,哮喘,4,周组 哮喘,6,周组,治疗,4,周组 治疗,6,周组,Fig.,各组大鼠肺组织,HE,染色图,诊断哮喘 症状,症状,发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难,喘憋,胸闷,:,对以胸闷为唯一症状的不典型哮喘称为胸闷变异性哮喘（,CTVA,）,咳嗽,:,对以咳嗽为唯一症状的不典型哮喘称为咳嗽变异性哮喘（,CVA,）,反复发作,夜间加重及凌晨发作和加重,运动性哮喘,季节性和家族史,【,临床表现,】,体 征,发作时典型的体征是双肺可闻及广泛的哮鸣音，呼气音延长。但非常严重的哮喘发作，哮鸣音反而减弱，甚至完全消失，表现为,“,沉默肺,”,，是病情危重的表现。,非发作期：可无异常体征,哮喘的危害有多大？,哮喘突然发作引起气胸、呼吸衰竭甚至危及生命,生长发育障碍,阻塞性肺疾患和慢性肺心病,哮喘的危害有多大？,误工误学,影响患儿的心理发育,由于哮喘和束手无策的医生而死于维也纳,贝多芬,1770-1827,邓丽君,19531995,因哮喘急性发作,病逝泰国,哮喘症状,-,非特异性,COPD,心衰,严重贫血,其它肺疾病等,COPD,心衰,声带麻痹,任何肺疾病,COPD,心衰,心绞痛,肺癌,呼吸困难,喘息,咳嗽,胸闷,实验室和其他检查,（一）血液检查,（二）痰液检查,（三）动脉血气分析,(,四）胸部,X/CT,线检查,(,五）肺功能检查,1,、通气功能检测,呈阻塞性通气功能改变,第,1,秒用力呼气容积占用力肺活量比值（,FEV,1,/FVC%,）、最大呼气中期流速（,MMEF,）以及呼气峰值流速（,PEF,）均减少。其中以,FEV1/FVC70%,或,FEV130,次,/,分，常有三凹征，闻及,响亮、弥漫的哮鸣音，心率增快常,120,次,/,分，奇脉，使,用支气管舒张剂后,PEF,占预计值,60%,或绝对值,100L/min,，或作用时间,2,小时，,PaO,2,45mmHg,，,SaO,2,90%,，,pH,可降低。,危重：,患者不能讲话，嗜睡或意识模糊，胸腹矛盾运动，哮鸣音,减弱甚至消失，脉率变慢或不规则，严重低氧血症和高二,氧化碳血症，,pH,降低。,表,3,哮喘急性发作时病情严重程度的分级,临床特点,轻度,中度,重度,危重,气短体位讲话方式精神状态出汗呼吸频率辅助呼吸肌活动及三凹征哮鸣音脉率奇脉,使用,2,激动剂后,PEF,预计值,PaO,2,（吸空气）,PaCO,2,SaO,2,（吸空气）,PH,步行、上楼时可平卧连续成句可有焦虑尚安静常无轻度增加常无散在，呼吸末期,30,次,min,常有响亮、弥漫,120,次,min,常有，,60,或,2,次,/,周,出现,3,项哮喘部分控制的表现,*,活动受限,无,有,夜间症状,/,憋醒,无,有,需要使用缓解药或急救治疗,无（或,2,次,/,周）,2,次,/,周,肺功能（,PEF,或,FEV,1,）,正常,正常预计值或个人最佳值的,80%,B,未来风险评估（急性发作风险，病情不稳定，肺功能迅速下降，药物不良反应）,与未来不良事件风险增加的相关因素包括：,临床控制不佳；过去一年频繁急性发作；曾因严重哮喘而住院治疗；,FEV,1,低；烟草暴露；高剂量药物治疗,注：,*,患者出现急性发作后都必须对维持治疗方案进行分析回顾，以确保治疗方案的合理性。,依照定义，任何,1,周出现,1,次哮喘急性发作，表明这周的哮喘没有得到控制。,肺功能结果对,5,岁以下的儿童的可靠性差。,鉴别诊断,（一）左心衰竭引起的呼吸困难,可雾化吸入,2,受体激动剂或静脉注射氨茶碱缓解症状后进,一步检查。忌用肾上腺素或吗啡。,（二）慢性阻塞性肺疾病（,COPD,）,如患者同时具有哮喘和慢阻肺的特征，可以诊断哮喘合并慢,阻肺或慢阻肺合并哮喘。,（三）上气道阻塞,（四）变态反应性支气管肺曲菌病（,ABPA,）,反复哮喘发作为特征，可咳出棕褐色黏稠痰块或咳出树枝状,支气管管型。痰嗜酸粒细胞数增加，痰镜检或培养可查及曲,菌。胸部,X,线呈游走性或固定性浸润病灶，,CT,可显示近端支,气管呈囊状或柱状扩张。曲菌抗原皮肤试验呈双相反应，曲,菌抗原特异性沉淀抗体（,IgG),测定阳性，血清总,IgE,显著升高,【,并发症,】,发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张；长期反复发作和感染或并发慢支、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺源性心脏病。,【,治疗,】,虽然目前哮喘不能根治，但长期规范化治疗可使大多数患者达到良好或完全的临床控制。,哮喘治疗的目标是长期控制症状、预防未来风险的发生，即在使用最小有效剂量药物治疗或不用药物的基础上，能使患者与正常人一样生活、学习和工作。,（一）确定并减少危险因素接触,部分患者能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素，使患者脱离并长期避免接触这些危险因素是防治哮喘最有效的方法。,(,二）药物治疗,1.,药物分类和作用特点,哮喘治疗药物分为控制性药物和缓解性药物。前者指需要长期 使用的药物，主要用于治疗气道慢性炎症，使哮喘维持临床控制，亦称抗炎药。后者指按需使用的药物，通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，亦称解痉平喘药。,（,1,）糖皮质激素,:,是目前控制哮喘最有效的药物。,吸入：,吸入型糖皮质激素由于其局部抗炎作用强、全身不良反应少，已成为目前哮喘长期治疗的首选药物。,常用药物：倍氯米松（,beclomethasone,，必可酮）和布地奈德（,budesonide,，普米克气雾剂或都保），氟替卡松，环索奈德，莫米松。为减少吸入大剂量激素的不良反应，可采用低、中剂量,ICS,与长效,2,受体激动剂、白三烯调节剂或缓释茶碱联合使用。,口服：,用于吸入激素无效或需要短期加强治疗的患者。,常用药物：,泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙。起始,30 60mg/d,，症状缓解后逐渐减量至,1000,布地奈德,200,400,400,800,800,丙酸氟替卡松,100,250,250,500,500,吸入糖皮质激素是治疗哮喘的第一线药物,发病率(症状，急性发作),生活质量,死亡率,防止肺功能下降,全身,循环,全身性,副作用,(PJ Barnes,N.Eng.J.Med.1995),全身生,物活性,80-90%咽下,10-20%,在肺部沉积,胃肠,吸收,经,肝脏,首过效应失活,吸入皮质激素的代谢途径,糖皮质激素的作用机理,抗气道变应性炎症效应,抑制气道炎症细胞的激活，阻止炎性介质的释放,减少局部,lgE,合成和抑制,lgE,有活性,直接抑制肺、气道内的炎性的细胞趋化和浸润,显著减少道粘膜肥大细胞的数目,哮喘经糖皮质激素治疗前后气道壁的病理变化,治疗前,(,气道慢性炎症,),气道上皮,(E),严重受损,基底膜下,(BM),严重炎症反应,可见各种炎症细胞,哮酸性粒细胞,(E0),淋巴细胞,(L),肥大细胞,(M),治疗效个月后,(,同一个病人,),气道上皮,(E),正常,基底膜下,(BM),未见炎症变化,吸入型糖皮质激素,期望效果,副作用,效应,剂 量,利：弊比值,吸入激素的疗效与副作用剂量效应曲线,吸入皮质激素的其他副作用,-,主要见于老年病人,-,剂量,800,m,g/,天,皮肤变薄和容易挫伤,口腔鹅口疮,(2-5%,病人,),-,同用抗生素时更严重,-,如用储雾罐和吸药后漱口可降低发生率,声音嘶哑,(5%,病人,),吸入皮质激素潜在副作用,-,容易显示,-,最常用检测指标,-,可能并无临床相关性,抑制肾上腺皮质醇释放,增加感染,/,结核复发的危险,-,无与,吸入,糖皮质激素相关的证据,（,2,）,2,受体激动剂：,为强有力支气管扩张剂，,SABA,是控制哮喘急性发作的首选药物。,吸入剂：,局部浓度高且作用迅速,药物直接作用于呼吸道，所需剂量较少,全身性不良反应较少,吸入剂包括定量气雾剂（,MDI,）、干粉剂和雾化溶液。,联合吸入糖皮质激素和长效,2,受体激动剂是目前最常用的哮喘控制性药物。,但要注意：,LABA,不能单独用于哮喘的治疗。,起效时间,短效,长效,速效,沙丁胺醇,特布他林,班布特罗,福莫特罗,慢效,沙美特罗,表,4,吸入,2,受体激动剂的分类,定量气雾吸入,(MDI),方法,摘下盖子，摇晃吸入器,起立，呼气,把吸入器放,在嘴前，在开,用口吸气的同,时，按下吸入,器的顶部并继,续慢慢吸气,屏气,10,秒,或尽可能长,，然后呼气,使用,MDI,的常见错误,未开盖,未摇晃,吸前无呼气,不能同步,吸后无屏气,多次连续吸入,用鼻吸气,用口含着,口服型：,短效：,沙丁胺醇，特布他林，非诺特罗,长效,（包括缓释控释片）：沙美特罗；福莫特罗；特布他林缓解片,注射用药：,沙丁胺醇：用于严重哮喘，其他疗法无效时使用,（,3,）白三烯调节剂：,是目前除,ICS,外唯一可单独应用的哮喘控制性药物，可作为轻度哮喘,ICS,的替代治疗药物和中、重度哮喘的联合治疗用药，尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。常用药物有扎鲁司特、孟鲁司特。不良反应通常较轻微，主要是胃肠道症状，少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高，停药后可恢复正常。,（4）茶碱类药物:,是目前治疗哮喘的有效药物之一。,应用时间较长（,1937,年用于临床）除了舒张支气管平滑肌作用外，还有强心、利尿、扩冠、兴奋呼吸中枢和增强呼吸肌收缩力作用最近研究表明小剂量茶碱同时具有消炎和免疫调节作用：,有效浓度与中毒浓度接近,强调血药浓度监测。,影响血药浓度的因素多，个体差异大,强调,“,个体化,”,用药,口服：,用于轻,中度哮喘急性发作以及哮喘的维持治疗，常用药物有氨茶碱和缓释茶碱，常 用剂量每日,610mg/kg,。口服缓释茶碱尤适用于夜间哮喘症状的控制。小剂量缓释茶碱与,ICS,联合是目前常用的哮喘控制性药物之一。,静脉用药：,主要用于重症及危重症哮喘,注意剂量和注射速度：,静脉注射氨茶碱首次剂量为,4-6mg/kg,注射速度不超过,0.25mg/(kg.min),，静脉滴注维持量为,0.6-0.8mg/kg/,小时，日注射量不超过,1.0g,（维持血浆浓度在,6-15ug/ml,之间）,茶碱的主要副作用为,胃肠道症状（恶心、呕吐），心血管症状（心动过速、心律失常、血压下降），偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。,（5）抗胆碱药:,优点：,可局部雾化，平喘作用接近或稍弱于,2,激动剂；疗效维持时间长；可减少痰液分泌；与,2,激动剂联合吸入有协同作用；副作用少。,短效,(,SAMA,),：异丙托溴胺 长效,(,LAMA),：噻托溴胺（选择性,M1,、,M3,受体阻滞剂）,SAMA,主要用于哮喘急性发作的治疗，多与,2,受体激动剂联合应用。,LAMA,主要用于哮喘合并慢阻肺以及慢阻肺患者的长期治疗。,（,6,）抗,IgE,抗体（,omalizumab):,是一种人源化的重组鼠抗人,IgE,单克隆抗体，具有阻断游离,IgE,与,IgE,效应细胞表面受体结合的作用。主要用于经吸 入,ICS,和,LABA,联合治疗后症状仍未控制且血清,IgE,水平增高的重症哮喘患者。使用方法为每,2,周皮下注射,1,次，持续至少,36,个月。,2.,急性发作期的治疗,（,1,）轻度,:,经,MDI,吸入,SABA,，在第,1,小时内每,20,分钟吸入,12,喷。随后轻度急性发作可调整为每,34,小时吸入,12,喷。,（,2,）中度,:,吸入,SABA(,常用雾化吸入），第,1,小时内可持续雾化吸入。联合应用雾化吸入短效抗胆碱药、激素混悬液。也可联合静脉注射茶碱类。如果治疗效果欠佳，尤其是在控制性药物治疗的基础上发生的急性发作，应尽早口服激素，同时吸氧。,（,3,）,重度至危重度,:,持续雾化吸入,SABA,，,联合雾化吸入短效抗胆碱药,、,激素混悬液以及静脉茶碱类药物,。,吸氧,。,尽早静脉应用激素,，,待病情得到控制和缓解后改为口服给药,。,注意维持 水,、,电解质平衡,，,纠正酸碱失衡,，,当,pH,400800,g,，,高剂量为,800 160,0,g,对大多数未经治疗的持续性哮喘患者，初始治疗应从第,2,级方案开始，如果初始评估提示哮喘处于严重未控制，治疗应从第,3,级方案开始。而在每一级中缓解药物都应按需使用，以迅速缓解哮喘症状。,当达到哮喘控制之后并能够维持至少,3,个月以上,，,可考虑降级治疗,。,建议减量方案如下,：,单独使用中至高剂量,ICS,的患者,，将,剂量减少,50%,；,单独使用低剂量,ICS,的患者可改为每日,1,次用药,；,联合吸入,ICS/LABA,的患者,，,先将,ICS,剂量减少,50%,，,继续使用联合治疗,；,当达到低剂量联合治疗时,，,可选择改为每日,1,次联合用药或停用,LABA,，,单用,ICS,治疗,。,若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制,1,年,，,并且哮喘症状不再发作,，,可考虑停用药物治疗,。,升级治疗,如目前的治疗策略维持,3,4,月后仍未达到哮喘控制，则考虑升级治疗。但首先应：核查病人用药技术，病人遵循用药计划的情况及周围环境控制情况,（避免变应原及其它触发因素）。,以上方案为基本原则,但必须个体化，联合应用，以最小量、最简单的联合，副作用最少，达到最佳控制症状为原则。每,3-6,个月对病情进行一次评估，然后再根据病情进行调整治疗方案，或升级或降级治疗。,4.,免疫疗法,特异性免疫治疗是指将诱发哮喘发作的特异性变应原（如蛾、花粉、猫毛等）配制成各种不同浓度的提取液，通过皮下注射、舌下含服或其他途径给予对该变应原过敏的患者，使其对此种变应原的耐受性增高，当再次接触此变应原时，不再诱发哮喘发作，或发作程度减轻，此法又称脱敏疗法或减敏疗法。一般需治疗,12,年，若治疗反应良好，可坚持,35,年。,5.,咳嗽变异性哮喘的治疗原则与典型哮喘治疗相同,。大多数患者吸入低剂量,ICS,联合支气 管舒张剂（,2,受体激动剂或缓释茶碱）即可，或用两者的联合制剂如布地奈德,/,福莫特罗、氟替卡松,/,沙美特罗，必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗。疗程则可以短于典型哮喘。,CVA,治疗不及时可以发展为典型哮喘。,6.,难治性哮喘,指采用包括吸入,ICS,和,LABA,两种或更多种的控制药物，规范治疗至少,6,个月 仍不能达到良好控制的哮喘。,治疗包括,:,首先排除患者治疗依从性不佳，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素,;,给予高剂量,ICS,联合,/,不联合口服激素，加用白三烯调节剂、抗,IgE,抗体联合治疗,;,其他可选择的治疗包括免疫抑制剂，支气管热成形术等。,【,哮喘的教育与管理,】,哮喘患者的教育与管理是提高疗效，减少复发，提高患者生活质量的重要措施。,六哮喘的教育和管理,：,对医务人员的教育（要求）：,对哮喘为慢性气道炎症新概念的认识。,能为患者制定长期控制哮喘的治疗方案，并根据病 情，随时调整方案。,认识吸入疗法在哮喘治疗中的地位。,学会和正确指导患者使用各种吸入装置，以达到最好 的治疗效果。,学会和正确指导患者利用峰流速仪来进行病情监测。,对哮喘患者的教育和管理,树立长期治疗，控制哮喘的信心。鼓励哮喘患者与医护人员建立伙伴关系。,了解哮喘的促（诱）发因素，结合每个人具体情况，找出各自的诱因，以及避免诱因的方法。,简单了解哮喘的本质和发病机理。,学会家中自我监测病情变化，并进行评定重点掌握峰流速仪的使用，有条件的记录哮喘日记。,学会哮喘发作时，简单的紧急自我处理方法。,了解平喘药的作用，正确用量、用法、副作用。,掌握正确的吸入技术（,MDI,或,Spacer,用法）,知道什么情况下应去医院就诊。,与医生共同制定出合理的、保持长期防止复发、稳定的治疗方案,。,【,预后,】,通过长期规范化治疗,，,儿童哮喘临床控制率可达,95%,，,成人可达,80%,。若长期反复发作，可并发肺源性心脏病。,1.,试述支气管哮喘的临床特征,2.,如何鉴别支气管哮喘与左心衰引起的呼吸困难？,3.,试述支气管哮喘急性发作期的治疗,4.,试述支气管哮喘非急性发作期的治疗,复习思考题,