手足综合征.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,手足综合征的机理和处理,交大二附院肿瘤科 刁岩,定义,手足综合症（,Hand-foot syndrome,，,HFS),，也称为掌跖感觉丧失性红斑综合征,(Palmoplantar erythrodysesthesia syndrome,，,PPES,），是化疗药物引起的一种皮肤毒性。,手掌,-,足底为主的四肢末端红斑和感觉异常。包括：,麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡,、破溃等,或严重的疼痛等。,1984,年哈佛医学院,Lokich,和,Moore,观察到，在长期反复接受,5-,氟尿嘧啶,(5-FU),或脂质体多柔比星化疗的患者中，有,25,发生了特异性的皮肤综合征,。,定义,手足皮肤反应：,HFSR(hand-foot skin reaction),。,HFSR,最初由,Zuehlke,在,1974,年提出，用于描述化疗药诱发的手足不良事件，同义术语还包括,手足综合征,、掌跖感觉丧失性红斑、肢端红斑、化疗中毒性红斑和,Burgdorf,反应。,引起,HFSR,的药物,细胞毒性化疗药：如,5-,氟尿嘧啶、卡培他滨、多柔比星、多西他赛和阿糖胞苷，尤其是聚乙二醇脂质体多柔比星和卡培他滨。,多激酶抑制剂（,MKI,）：索拉非尼,(sorafanib),、舒尼替尼,(sunitinib),、瑞戈非尼、和西地拉尼。,药物,剂量,HFS,严重HFS（3级）,索拉非尼,2 400 mg/d,34%,G2/3:30%，G3:9%,舒尼替尼,50 mg/d,36%,23%,多西他赛,100 mg/m,2,every 3w,6,37%,0,4%,多柔比星,30 mg/m,2,every 14 d,22,26%,PLD,40,50 mg/m,2,every 3,4 w,40,50%,Grade 2/3:20%,PLD,20 mg/m,2,every 2,3 w,34,48%,2,5%,卡培他滨,2 1 250 mg/d,50,60%,10,17%,5-FU,-,6,13%,0.5%,多西他赛+卡培他滨,-,56,63%,24,26%,多西他赛+5-FU,-,89%,24%,JDDG;2010 8:652661,引起,HFSR,的药物,区别,尽管传统化疗药物与,MKI,诱发的掌跖反应在体征、症状和发病机制方面基本相同，为了区别起见，通常采用,HFS,描述与,细胞毒性,药物所致的症状，而采用,HFSR,描述,靶向,治疗药物产生的反应。,HFS,平均发生在用药后的时间范围为,11,360,天。部位常见于手足,掌面,。晚期可出现色素沉着，皮肤干燥。,HFSR,通常发生于治疗,初期,，一般在用药后,2,周,时最为严重，此后会逐渐减轻，,疼痛感,一般在治疗至第,6-7,周时会有明显的减轻甚至消失，随着治疗时间的延长，,HFSR,发生率也随之降低。部位常见于手足,所有皮肤,，,小关节,周围皮肤明显，可有,指甲改变,和,甲沟炎,。,HFS,的,NCI,分级：,美国国家癌症研究所标准,1,级：以下列任一现象为特征,:,手和,/,或足的麻木,/,感觉迟钝,/,感觉异常、,无痛性肿胀或红斑,和,/,或,不影响,正常活动的不适。,2,级：手和,/,或足的,疼痛性红斑和肿胀,和,/,或,影响,患者日常活动的不适。,3,级：手和,/,或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和,/,或使患者不能工作或进行日常活动的,严重不适,。痛感强烈，皮肤功能丧失，比较少见。,NCI,标准,*,：,1,级,HFS,症状,1,级,:,麻木、感觉迟钝,/,感觉异常、针刺感、手或足出现无痛性肿胀或红斑或不适（但并不影响正常活动）。,NCI,标准,*,：,2,级,HFS,症状,2,级：出现手或,/,和足出现伴有疼痛的红斑和肿胀或,/,和不适，且影响到日常生活。,NCI,标准,*,：,3,级,HFS,症状,3,级手足综合症为出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和,/,或足出现严重的疼痛和,/,或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动。,HFS,临床试验分级,分级,临床表现,功能影响,1,级,手掌足跟麻木、瘙痒、,无痛性红斑和肿胀,感觉不适，,不会影响正常活动,2,级,手掌足跟疼痛性红斑和肿胀,感觉不适，,影响日常生活,3,级,湿性脱屑、溃疡、水疱,和重度疼痛，,严重不适，,不能工作或日常生活,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12:131-141.,HFSR,临床表现,HFSR,通常发生于开始,MKI,治疗后,1,6,周内，前驱症状为掌跖感觉迟钝，有刺痛、烧灼或疼痛感，对接触物体的耐受性降低。,前驱期后可表现为,3,个临床阶段：炎症期，角化期，消退期。,这些临床表现与手足综合征的对称性感觉异常、脱屑性红斑和水肿不同，后者通常不会超出手足掌面。,炎症期：一例,52,岁转移性结直肠癌女性患者在口服瑞戈非尼,9,天后出现了双侧疼痛性红斑片伴大疱,炎症期：表现为掌跖境界清楚的对称性红斑和紧张性大疱,一例,60,岁转移性肾细胞癌男性患者在口服舒尼替尼,3,周后出现了特征性的疼痛性淡黄色斑块，部分黄色斑块周围绕以红晕,疼痛性斑块，斑块具有特征性的淡红色，周围绕以红斑。,角化期：表现为黄色角化性斑块。（,a,）一例,65,岁转移性结直肠癌男性患者在口服瑞戈非尼,1,周后出现足底和足跟发疹；（,b-c,）一例,71,岁肝细胞癌男性患者在接受索拉非尼治疗,2,周内发疹,特征为沿承重部位如手掌鱼际、足跟、足底跖骨头区分布的局灶性角化过度。易受摩擦部位如指尖、指间隙和足部两侧也常受累。,一例,43,岁难治性类风湿性关节炎女性患者在超说明书使用马赛替尼后手足皮肤反应的时间经过。（,a,）炎症期：用药,47,天后发生的境界清楚的重度疼痛性红斑和紧张性大疱；（,b,）停药,2,天后：泛发性红斑和脱屑；（,c,）角化期：停药,4,天后皮疹好转，红斑消退，出现局灶性黄色角化性斑块；（,d,）停药,7,天后进入消退期,最后阶段为消退期，皮损在停药或减量后,1,2,周内迅速消失。上图显示了,HFSR,的时间经过。,一例,58,岁,IV,期直肠癌女性患者完成,2,个周期的卡培他滨化疗后数天发生的手足综合征，表现为手足弥漫性对称性感觉异常伴脱屑,这些临床表现与手足综合征的对称性感觉异常、脱屑性红斑和水肿不同，后者通常不会超出掌跖表面。,神经毒性与手足综合征对比,手足综合征在,CTCAE,（常见不良事件评价标准）中称为掌跖感觉丧失性红斑综合征,(Palmoplantar erythrodysesthesia syndrome,，,PPES,）,如无红斑、脱皮、手掌和脚掌皮肤发红，仅有,I,度感觉症状，可归为周围神经毒性或手足综合征。,出现红斑肿胀一般称为手足综合征。,HFS,及,HFSR,发病机制,卡培他滨,脂质体阿霉素,索拉菲尼和舒尼替尼,卡培他滨,由于手掌皮肤的胸苷磷酸化酶（,TP,酶）高表达，二氢嘧啶脱氢酶（,DPD,酶）低表达，这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成,HFS,发生率的增加；手掌高表达,Ki-67,，对化疗药更敏感。,卡培他滨可能经由外分泌腺系统（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成,HFS,的原因；,HFS,的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关；,基于,HFS,的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环加氧酶（,COX-2,）过表达有关。,DPD,酶多态性与手足综合征,手掌,DPD,酶活性低,Ferrero,等对比观察,12,名健康志愿者的皮肤活检，以手掌皮肤为观察区、手背皮肤为对照区，,DPD,酶在对照组中的表达要明显高于观察组。,TP,酶在观察组和对照组的基底层均有显著表达。,在皮肤的,TP,酶高表达使卡培他滨局部活化，而在掌区的低,DPD,酶水平可以解释为何在掌部优先、特异地发生,HFS,。,脂质体阿霉素,亲皮肤性、亲肿瘤性。,鼠模型发现在其爪部的药物浓度较皮肤部位高。,应用荧光定位监测发现用药,3,小时后在皮肤浓度高的部位：前臂屈侧、手掌、脚底、腋窝和前额。主要在汗腺深部（亲水性）。,在角质层底部向下渗透后形成自由基攻击表皮细胞形成,HFS,。,索拉非尼和舒尼替尼,表皮角化细胞可以合成,PDGF-,和,PDGF-,这些因子可活化真皮毛细血管、纤维母细胞和分泌腺表面的,PDGFR,。,外分泌腺还表达,c-kit,和,PDGFR,。索拉非尼和舒尼替尼正好抑制这些靶点，导致血管修复机制失常。,病理特点（,1,）,基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。,炎性改变、血管扩张、水肿和白细胞浸润。,电镜下可见小神经纤维病变。,病理特点（,2,）,大量或单层角化细胞坏死。,表皮下、表皮内坏死，角质层水泡形成，并伴角化过度或角化不全的棘皮症。,少数病例可有腺体的囊性变，甚至有些腺体发生鳞状细胞化生。,可见淋巴细胞浸润和毛细血管扩张。,发病规律（,1,）,综合多项国外大样本,/,期研究，卡培他滨相关性手足综合征的发生率多在,48%,62%,，最高亦有,74%,的报道，而,3,4,级的发生率在,10%,24%,。,HFS,通常是自限性的，是否具有累积性尚不明确。,HFS,在治疗的,1,4,个周期,(,中位,2,个周期,),中出现，而且药物减量可以影响,HFS,的自然病程。,3,级,HFS,的中位持续时间是,13,天，在中断治疗后,HFS,是可逆的，而且减量对于,2,3,级的患者可以有效地预防复发。,发病规律（,2,）,脂质体阿霉素发生,HFS,率,50%,，,20%,为,3-4,度。,在应用化疗后,2-12,天出现。,与剂量及滴注时间相关。,发病规律（,3,）,索拉非尼：发生率,33.8%,，重度,8.9%,舒尼替尼：发生率,18.9%,，重度,5.5%,一般在服用药物,2-4,周出现。,HFS,危险因素,希罗达,脂质体阿霉素,其他：,Heo,等发现联合多西紫杉醇是,HFS,发生独立危险因素，早于,HFS,出现的化疗相关性口腔炎与,HFS,的发生相关。,希罗达相关,HFS,发生的危险因素,起始剂量,累积剂量,在起始治疗,6,周内不断增加的剂量强度,长治疗周期,高龄,体力状况好（即,ECOG,为,0,分者）,女性,Hoffmann La Roche,data on file.,脂质体阿霉素相关,HFS,发生的危险因素,脂质体阿霉素应用周期,黏膜炎,中性粒细胞减少,外周神经病变,很多抗肿瘤药物都可发生,HFS,，,但,3,级,HFS,发生率低,3,级,HFS,发生率（,%,）,Jane L,et al.Clin Cancer Res 2008;14(1),:8-13.,Kuhn JG,et al.Ann Pharmacother 2001;35:217,227.,Blum J,Jone S,Buzdar A,et al.J Clin Oncol 1999;17:485_93.,Al-Batran SE,et al.Oncology 2006;70:141,6.,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol.2002 Jun 15;20(12):2812-23.,作者,领域,PLD剂量,样本量,所有级别,PPE发生率,3级PPE,发生率,4级PPE,发生率,Eric Pujade-Lauraine,卵巢癌,30mg/m,2,/4周,467,38.6%,0,0,Robert Z.Orlowski,多发性骨髓瘤,30mg/m,2,/3周,324,16%,5%,0,Yasuhiro Oki,淋巴瘤,40mg/m,2,/,3,周,80,N,4%,0,Gabriella Ferrandina,卵巢癌,40mg/m,2,/4周,72,N,4%,1%,M.E.R.O,Brien,乳腺癌,50mg/m,2,/4周,254,48%,17%,0,J Clin Oncol 28:3323-3329.2010 by ASCO,;J Clin Oncol,3892-3901，2007,;,J Clin Oncol 2008;26:890-896,;,Annals of Oncology 15:440449,2004,;,Clinical Lymphoma Myeloma&Leukemia,2015,15(3):152-8,脂质体阿霉素发生手足综合征的比例,希罗达,HFS,发生率,与初始剂量相关,希罗达剂量,（,mg/m,2,bid),联合药物,适应证,HFS,比例,（患者百分比,%,）,1250,-,乳腺癌,43%-62%,1250,多西他赛,乳腺癌,63%,1250,-,结直肠癌,45%-60%,1000,奥沙利铂,结直肠癌,23-36%,1000,顺铂,胃癌,22%,希罗达产品说明书,Xeloda meta-analysis,F.Hoffmann La Roche,data on file.,一项研究发现,发生,HFS,的患者的无进展生存期较长,希罗达单药治疗转移性乳腺癌的临床研究,M Kurt,et al.Acta Oncologica 2006;45:625-626,.,另一项研究发现,发生,HFS,的患者无病生存率和总生存率较高,希罗达单药辅助治疗结肠癌的大型临床研究,C.Twelves,et al.2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No274.,希罗达,13,个注册临床研究的,meta,分析,研究代码,期别,患者人群,治疗方案,SO14697,MBC,初治,MBC,希罗达,SO14799,一线治疗,希罗达,vs CMF,SO15179,MBC,接受过蒽环类药物,希罗达,vs,紫杉醇,NO15542,MBC,，接受过紫杉醇类,希罗达,SO14999,MBC,接受过蒽环类药物,希罗达,/,多西他赛,vs,多西他赛,SO14797,MCRC,，一线,希罗达,SO14695,MCRC,，一线,希罗达,vs 5-FU/LV,SO14796,MCRC,，一线,希罗达,vs 5-FU/LV,M66001,期结肠癌,希罗达,vs 5-FU/LV,M66016,MCRC,，一线,希罗达,NO16966,MCRC,，一线,XELOX,贝伐单抗,vs FOLFOX4,贝伐 单抗,NO16967,MCRC,，二线,XELOX vs FOLFOX4,ML17032,AGC,一线,希罗达,/,顺铂,vs 5-FU/,顺铂,Xeloda meta-analysis,F.Hoffmann La Roche,data on file.,MBC,：转移性乳腺癌；,MCRC,：转移性结直肠癌；,AGC,：进展期胃癌,纳入逾,3800,例患者（病种覆盖结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌）,希罗达,meta,分析：,发生手足综合症者有较好的预后,Xeloda meta-analysis,F.Hoffmann La Roche,data on file.,希罗达,meta,分析：,发生手足综合征病人的总体预后好。,希罗达的累积剂量和治疗周期等因素，并不影响手足综合症与总体生存间的相关关系。,对于手足综合症症状的处理，仍需按说明书的指导，以减少因不良反应而导致撤药的风险。,在症状缓解后，可重新,/,继续使用希罗达，必要时可考虑适当减量，因为这些病人很可能从希罗达治疗中获益。,Xeloda meta-analysis,F.Hoffmann La Roche,data on file.,预防,HFS,措施,出现,HFS,后的注意事项,及药物干预,HFS,严重时,减量甚至停药,预防手段：,1),口服维生素,2),化疗前,2,天使用,地塞米松,8mg i.v.,3),应用细胞保护剂,减量原则：,具体参考药物剂量调整方案,局部护理：,1),户外活动建议涂抹防晒霜,2),保持皮肤清洁、湿润,3),手部和脚部使用降温包，,或者将手脚浸泡在较冷的水中,药物干预：,1),糖皮质激素,2),塞来昔布,3),使用尿素软膏等,对患者进行,安全教育：,手足综合症处理,SOP,健康宣教,&,心理疏导,注意事项：,(,遵守,4,个避免，,1,个尽量,):,1),避免反复性摩擦性运动、,受热,2),避免手脚皮肤处于干燥状态,3),避免使用,黏胶绷带,4),避免切割较硬的食物,5),尽量不要让皮肤受压,健康宣教、心理疏导和一些患者可以自己完成的简单处理措施等,Expert Opinion on Drug Safety:2016:1-9 Journal of Clinical Oncology,:2015,33(22):2444-9,Support Care Cancer(2014)22:15851593,Ann Oncol,:2,012,23(5):1348-53,一般治疗,支持性的预防措施,避免穿过紧的鞋子。,避免反复揉搓手足。,局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂。,Mrozek-Orlowski ME,et al.Oncology Nursing Forum.1999;26(4):753-762.,支持性的缓解措施,将手足浸入冷水中。,避免四肢暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤。,对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护。,加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理。,Lassere Y,et al,.Eur J Oncol Nurs.2004;8:S31-S40.,类型,用法,剂量,疗效,糖皮质激素,口服,地塞米松,8,mg,bid,d14,4,mg,bid,d5,4mg,qd,d6,2-4,级,HFS,的发病率为：,39%,其中,26%,的患者采用糖皮质激素处理后未出现化疗减量或延期，,13%,的患者未采用糖皮质激素处理，均发生化疗减量或延期,维生素,口服,VE,300mg/d,d17,90.5%,患者,HFS,无进展,;,所有患者均未中止化疗,口服,VB6,200mg,bid,1-2,级,HFS,发病率,:39%,3-4,级,HFS,发病率,:0,COX-2,抑制剂,口服,塞来昔布,200mg/d,d114,HFS,总发病率由,74.6%,降低至,57.4%,外用软膏,涂抹,尿素软膏,(10%),适量，,6week,HFS,总发病率：,22.4%,，其中：,1-2,级,HFS,发病率：,21.1%,3,级,HFS,发病率：,1.3%,4,级,HFS,发病率：,0,手足综合症的处理措施,Expert Opinion on,Drug Safety:2016:1-9 Journal of Clinical Oncology,:2015,33(22):2444-9,Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology,2011,23(5):1348-53 Ann Oncol,:2,012,23(5):1348-53,中医中药,常用外洗方推荐：,皮损明显者：丹皮,15,克，冰片,3,克，苦参,15,克，徐长卿,15,克，山慈菇,15,克，赤芍,15,克，野菊花,15,克，蒲公英,15,克，紫花地丁,15,克，紫草,20,克。,手足麻木者：海风藤,15,克，赤芍,15,克，路路通,30,克，山慈菇,15,克，三棱,15,克，莪术,15,克，川芎,10,克，木通,10,克。,皮肤瘙痒者：蛇床子,15,克，地肤子,15,克，防风,15,克，赤芍,15,克，蝉蜕,10,克，生地,30,克，白蒺藜,15,克，丹皮,15,克。,四肢不温者：桂枝,10,克，川芎,10,克，路路通,15,克，元胡,10,克，红花,10,克，赤芍,15,克，当归,10,克。,希罗达发生手足综合症时的减量方案,NCI,分级,本次疗程,下一疗程剂量调整,（按初始剂量,%,）,1,级,100%,100%,2,级,第一次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,100%,第二次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,75%,第三次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,50%,第四次出现,永久停止治疗,3,级,第一次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,75%,第二次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,50%,第三次出现,永久停止治疗,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12:131-141.,67,的剂量调整患者,可恢复到,0-1,级手足综合症,Cassidy,et al.Ann Oncol.2002;13:566-575.,需要希罗达调整剂量的,2-3,级的手足综合症患者,前次给予本品后周数,毒性级别,第4周,第5周,第6周,1级（轻度红斑、水肿或者脱皮但不影响日常行为活动）,继续给药，如患者之前出现3,4级皮肤毒性反应，给药推迟一周,继续给药，如患者之前出现3,4级皮肤毒性反应，给药推迟一周,减量25%继续给药，并恢复四周给药间隔,2级（红斑、脱皮或水肿但可以进行正常的活动。小水泡或者小溃疡小于2cm.）,给药推迟一周,给药推迟一周,减量25%继续给药，并恢复四周给药间隔,3级（发热、溃疡或者肿胀影响行走或正常行为，不能正常穿衣）,给药推迟一周,给药推迟一周,停止治疗,4级（扩散或局部感染并发症，或卧床不起或住院）,给药推迟一周,给药推迟一周,停止治疗,多美素说明书,脂质体阿霉素,手足综合症的,剂量调整,谢 谢,!,