人体生物利用度和生物等效性研究的设计市公开课获奖课件省名师优质课赛课一等奖课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢。本资料仅供参考，不能作为科学依据。本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢。本资料仅供参考，不能作为科学依据。,人体生物利用度和生物等效性研究设计、实施及研究结果评价,北京协和医院临床药理中心,胡蓓,1/92,FDA关于生物等效要求,FDA Guidance,“For two orally administered drug products to be bioequivalent,the active drug ingredient or active moiety in the test product must exhibit the same rate and extent of absorption as the reference drug product(see 21 CFR 320.1(e)and 320.23(b)”,2/92,SFDA关于生物等效要求,生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成份吸收程度和速度差异无统计学意义。,3/92,PK基础,参数,生物利用度,剂量再吸收F.D,曲线下面积（I.V.）,曲线下面积(P.O.),绝对生物利用度,血浆浓度,F=,AUC,PO,AUC,IV,DOSE,IV,DOSE,PO,温度,口服药品,静脉活性成份,4/92,PK基础,参数,吸收速率和生物利用度,浓度,毒性阈值,起效阈值,治疗窗,时间,AUC可能一样,1,2,3,5/92,速释制剂,开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计,控、缓释制剂,开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计,开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计,生物等效性临床试验设计,6/92,可能出现其它设计方案,在进行两种以上剂型比较时，也能够进行,多周期试验设计。,在试验药品半衰期过长时，应该进行平,行试验设计。,生物等效性临床试验设计,7/92,受试者数目,SFDA指导标准：18-24例,依据统计学把握度进行计算,生物等效性临床试验设计,8/92,交叉试验设计时把握度,9/92,10/92,平行试验设计时把握度,11/92,12/92,13/92,假如试验药品是前药怎么办？,标准上以原药为基础进行等效性研究。,在原药代谢很快、药代动力学参数变异大造成血液浓度测定困难或受试者数目过大时能够主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。,生物等效性临床试验设计,14/92,怎样确定标准参比药品？,标准上以原生产厂家同类产品为标准参比药品。,以市场上公认主导产品,为标准参比药物。,生物等效性临床试验设计,15/92,SNF片剂,生物等效性研究,AAA制药有限企业生产与BBB制药有限企业,生产SNF片剂开放、随机、交叉研究,16/92,受试者入组情况,本研究依据受试者入选、排除标准从51名志愿者中筛选出24名受试者参加本研究。全部受试者均完成了本研究全部过程，无中途退出者。,研究设计,采取开放、随机分组、二组服用不一样产地SNF单剂量50mg片剂交叉试验设计进行本项生物等效性研究。,17/92,18/92,19/92,20/92,Concentration-time curve of SNF in plasma(n=24),21/92,Concentration-time curve of M1 in plasma(n=24),22/92,单剂给药交叉试验设计,给药,20,-14,1,3,研究日,筛查,-1,入院,试验室检验,生命体征,体重,出院,入院,14,给药,出院,15,17,随访,第一周期,第二周期,A组服试验药品,B组服对照药品,A组服对照药品,B组服试验药品,清洗期,23/92,单剂给药平行试验设计,给药,8,-14,1,研究日,筛查,-1,入院,试验室检验,生命体征,体重,出院,随访,PK,A组服试验药品,B组服对照药品,24/92,多剂给药平行试验设计,给药,15,-14,研究日,筛查,-1,入院,试验室检验,生命体征,体重,出院,随访,1,给药,2,3,4,5,6,8,PK,7,A组服试验药品,B组服对照药品,25/92,生物等效性研究讨论 1,关于样本量计算问题（尤其是高变异药品）,生物等效性结果分析，比如不一样参数统计结果中可信区间落范围（落在边界、部分指标超出范围）,26/92,对于大多数药品来说，在两种剂型之间，剂量差异在20时将不会含有临床意义。,Westlake,1970,等效概念,27/92,单剂给药、双交叉设计,AUC 和Cmax几何均值比值（GMR）和/或 90%置信区间,等效性接收标准 80 125%(log normal),假阳性（Consumer risk）：5%,等效概念,28/92,非复杂药品等效标准,Authority,Cmax,AUC,TPD(CAN),GMR(80-125),GMR(80-125),90%CI(80 125),FDA(US),GMR(80-125),90%CI(80 125),GMR(80-125),90%CI(80 125),EMEA(EUR),GMR(80-125),90%CI(80 125),90%CI(74-133%),GMR(80-125),90%CI(80 125),Manon Blisle,M.Sc.,ratiopharm inc.,29/92,各注册当局生物等效性评定标准,国家/地域,AUC标准,90%可信限,Cmax标准,90%可信限,中国,80-125%,70-143%,加拿大,80-125%,None（点预计）,EMEA,80-125%,75-133%,日本,80-125%,一些药品更宽,WHO,80-125%,Cmax可接收范围可能比AUC宽,美国,80-125%,80-125%,南非,80-125%,75-133%,30/92,引用文件：,Simple expansion of the regulatory limits may lead to acceptance of BE for drug products with mean ratios for Cmax exceeding 125%.This possibility was discussed by Hauck,et al,.The authors reported that widening the confidence limits to,70-143%,could allow acceptance of Cmax ratios of,128%.,A difference of this magnitude in the point estimate may not be acceptable for many drugs.This possibility,however,may be eliminated by placing an additional regulatory constraint on the point estimate for Cmax,which would accompany any expanded limits of the confidence interval.,W.W.Hauck,A.Parekh,L.J.Lesko,M.-L.Chen,and R.L.Williams.Limits of 80-125%for AUC and 70-143%for Cmax.,Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.,39:350-355().,生物等效性评定标准,31/92,样本量计算软件,C:Program FilesnQuery Advisor 7.0nQuery70.exe,32/92,33/92,34/92,35/92,36/92,37/92,通用定义,Within-subject variability 30%,高变异药品定义,38/92,39/92,40/92,在FDA申报BE药品中约10%符合高变异药品 标准,这其中变异70%来自药品处置贡献,余下30%来自制剂、研究执行、异常受试者,对高变异药品BE分析，FDA正在评定scaled average BE approach,关于高变异药品申报背景介绍,41/92,普通BE标准适合用于全部速释、非复杂药品,但它对高变异药品来说，难度非常大,只有入选不合理大样本受试者时才是可行,即使对照药自己与自己比也可能通不过BE标准,高变异药品在BE中存在问题,42/92,与剂型相关原因,崩解,溶出,渗透性,对变异有贡献原因,与剂型无关原因,吸收,穿过GI速率:胃和肠,跨GI黏膜转运,胰或胆汁酸分泌,药品代谢,诱导,抑制,肝血流,排除,肾血流,43/92,不一样比值和变异时等效性接收率,（,n=24 simulations）,(Tothfalusi et al.In J Clin Pharmacol Ther,),44/92,当变异增加时满足BE几率快速下降,对高变异药品来说，因为90%CI宽度 超出接收标准，无法宣称相同产品生 物等效,针对当前等效性接收标准,45/92,有争议并需要处理问题,样本量,提供一样水平安全性和疗效保障,46/92,包括高变异药品BE评定时方法,1.以稳态参数评价等效性,2.以代谢产物参数评定等效性,3.追加例数（Add-on）,4.加宽均值生物等效性评定置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）,47/92,普通来说，稳态下参数个体内差异通常小于单剂给药时变异，所以有些研究者就提议使用稳态下参数代替单剂给药参数来评价两种制剂生物等效性。,这是真实吗？,以稳态参数评价等效性,48/92,Monte Carlo simulation(El-Tahtawy AA et al,1998),Probability of Failure in 138 conditions,Same Ka and F,Different Ka,Different F,Different intraCV%,Immediate,intermediate and prolongedrelease,Clinical trials repeated times n=30,以稳态参数评价等效性,49/92,以稳态参数评价等效性,当体内处置变异更大时,(与剂型无关原因),当分布容积变异更大时，稳 态时变异较小,(与剂型相关原因),Manon Blisle,M.Sc.,SFBC Anapharm Symposium April 22,(Newark),50/92,以稳态参数评价等效性,Manon Blisle,M.Sc.,SFBC Anapharm Symposium April 22,(Newark),51/92,对高变异药品来说，稳态设计并不总能降 低AUC 和Cmax 个体内变异,实际上稳态和单剂时变异水平依赖于对 变异有贡献剂型相关或不相关原因,稳态设计并不能应用于全部高变异药品,以稳态参数评价等效性,52/92,研究提醒，Cmax变异对稳态影响较小 而AUC对稳态影响较大,提议用 Cmax/AUC评定BE更加好,以稳态参数评价等效性,53/92,因为BE研究关注点在于两种制剂产品质量是否等同，基于单剂给药时药代参数对于产品质量愈加灵敏原因，FDA提议，仅对于首次缓释制剂和非控释制剂间BE研究使用稳态研究，而对于两种缓释制剂等效性并不提议使用稳态研究，而且稳态研究也会带来新论理学问题（住院时间延长造成受试者暴露风险增加）。,Center for Drug Evaluation and Research(CDER),Food and Drug Administration(FDA).Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations.,以稳态参数评价等效性,54/92,包括高变异药品BE评定时方法,1.以稳态参数评价等效性,2.以代谢产物参数评定等效性,3.追加例数（Add-on）,4.加宽均值生物等效性评定置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）,55/92,代谢产物相对于原药来说含有更小变异，所以用代谢产物来处理高变异性是可行。但因为代谢产物对制剂质量灵敏度低于原药、代谢产物在人体内活性不清楚、非线性代谢药代动力学特征等原因影响，,FDA、EMEA,提议仅在下述情况下能够使用代谢产物来评价等效性：,原药为前药,原药血药浓度过低或T1/2过短,代谢物是在胃肠或进入系统前形成，而且有充分证据证 明其活性成份在人体内（而不是在动物体内）含有安全性和有效性。,以代谢物参数评价等效性,56/92,Rosenbaum利用线性吸收和一房室模型对不一样特征数据集进行拟和。结果显示，当非肝去除率（CLnh）小于肝去除率（CLh）时，原药药代参数变异伴随CLh增大而增大，而代谢物相反。因为在代谢物不经过首过代谢时，高消除药品代谢产物AUCWR不可能大于原药，他提议在这种情况下，代谢产物可用于评价BE。,Sara E.Rosenbaum.Effect of variability in hepatic clearance on the bioequivalence parameters of a drug and its metabolite:simulations using a pharmacostatistical model.Pharmaceutica Acta Helvetiae,1998;73(3):135-144,以代谢物参数评价等效性,57/92,当原药无法测定时,当有理由相信代谢物变异更小时,会入选较少受试者吗？,以代谢物参数评价等效性,58/92,以代谢物参数评价等效性,对高变异药品来说，,以代谢物参数评价等效性时 提醒入选较少受试者,反方：代谢物对Ka不敏感,Ka ratio1.0,处理方法：,同时测定原药和代谢物,原药：GMR 80 125%,代谢物：GMR and CI 80 125%,59/92,包括高变异药品BE评定时方法,1.以稳态参数评价等效性,2.以代谢产物参数评定等效性,3.追加例数（Add-on）,4.加宽均值生物等效性评定置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）,60/92,此法用于加拿大,研究因为把握度不足而失败,追加一组受试者（最少12人）,无法处理受试者例数过多问题,追加例数（Add-on）,Two criteria must be met before combining is acceptable,The same protocol must be used;and,Consistency tests must be met at an alpha error rate of five percent,61/92,包括高变异药品BE评定时方法,1.以稳态参数评价等效性,2.以代谢产物参数评定等效性,3.追加例数（Add-on）,4.缩放均值生物等效性评定置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）,62/92,依据参比药个体内标准差按百分比缩放BE统计方法,Scale,the BE metrics in proportion to the within-subject standard deviation of the reference product,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,需要为高变异药品建立新BE评价标准,63/92,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,The BE limit is divided by the intraCV%at which the limits are to be permitted to be broadened(_w0),The BE limit multiplied by the intraCV%of the reference product(_wr),ABE limits：,(0.223 equal 80-125%in normal scale),Scaled ABE limits：,64/92,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,不一样比值及注册当局限制不一样时BE接收率,n=24 仿真,intraCV%35%,(Tothfalusi et al.),65/92,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,反方：,当两种制剂间确实有差异时（差异超出25%），增加了宣称他们等效风险。,66/92,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,不一样比值及注册当局限制不一样时BE接收率,n=24 仿真,intraCV%35%,67/92,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,68/92,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,从科学角度讲：,允许在试验药和参比药之间不依赖变异原因 去比较BE,按变异大小缩放百分比,较少受试者暴露于药品,当两种制剂真等效时，增加了满足BE标准 把握度,降低使研究结果高度受机会影响风险,69/92,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,还需要更多研发工作,wo 0.20 or 0.25,对Scale Average BE适当CI和样本量,计算样本量和把握度准确公式,3-交叉 或4-交叉试验确定 intraCV%,受试者剂型交互作用（FDA提议应小于0.173）,70/92,W0,k,0.20,1.116,0.223,1.0,0.25,0.893,0.294,0.759,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,71/92,安全性和疗效,将可用于除了治疗窗窄和毒性药品以外全部药品,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,72/92,最好处理方案,缩放均值生物等效性评定置信区间,并加上对,GMR,限制,较少受试者,较高证实,BE,几率,减小风险,高变异仿制药能够上市,缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）,73/92,BE for Highly Variable Drugs an,FDA Perspective,Sam Haidar,Partial replicate,3-way crossover design appears to work well.,A point estimate constraint has little impact at lower variability(30%);more significant effect at greater variability(60%).,A,w0=0.25,demonstrates a good balance between a conservative approach and a practical one,74/92,BE for Highly Variable Drugs an,FDA Perspective,Sam Haidar,Scaled ABE presents a reasonable option for evaluating BE of highly variable drugs,Practical value,reduction in sample size;Potentially decreasing cost and unnecessary human testing (without increase in patient risk),Use of point estimate constraint addresses concerns that products with large GMR differences may be judged bioequivalent,75/92,生物等效性研究讨论 2,关于样本量计算问题（尤其是高变异药品）,生物等效性结果分析，比如不一样参数统计结果中可信区间范围落在边界、部分指标超出范围,76/92,案例介绍,Drug X,生物等效性研究,77/92,目标：,对,国产,Drug X,片剂与进口片剂生物等效性进行研究，而且评价单剂口服40mg,Drug X,安全性和耐受性。,研究设计：,开放、随机、交叉设计方案,。,给药：受试者被随机分为两组，每组15人。,每一周期每组受试者接收试验制剂（20mg,2片）或参比制剂（40mg,1片），,第二周期时交换另一个给药方法。,Drug X,生物等效性研究,78/92,试验制剂,（,20mg,2片,）,参比制剂,（,40mg,1片,）,Tmax(hr),1.281.13,0.80.61,Cmax(ng/ml)*,17.027.78,22.9611.65,AUC0-t(ng,hr/ml),85.0832.32,95.4534.08,AUC0-(ng,hr/ml),89.7730.79,98.3530.12,*Cmax CV%(Within subject)=,49.9%,Drug X,生物等效性研究,79/92,F%等效90%可信限,Cmax,78.07,（63.34-96.22）,AUC0-t,89.71,（82.13-97.99）,AUC inf,91.24,（84.48-98.54）,Drug X,生物等效性研究,80/92,分别对试验制剂与参比制剂,Drug X,AUC0-t、AUC0-及Tmax进行等效性检验，结果显示试验制剂和参比制剂片剂为生物等效制剂，而对Cmax进行等效性检验显示这两种制剂生物不等效。,Drug X,Cmax变异高达49.9%,如仅用Cmax作为等效性判断指标，预计研究最少需要超出100-200例受试者。,Drug X,生物等效性研究,81/92,Drug X,4个临床药代及药效学研究,健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药药理、药动学研究,健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用,Drug X,片剂药理学活性和药代动力学特征研究,健康志愿者（10名白人，2名其它人种）服用抗酸药后对,Drug X,稳态药代动力学和药效学影响研究,健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其它人种）晚餐时或晚餐后服用,Drug X,片剂药理学活性和药代动力学研究,82/92,研究 1,药代动力学结果：,晚间给药平均峰浓度比早间给药低30.6%。,药效学结果：,CI-981药理学活性不受给药时间影响，对脂质影响相同。两种给药方法在给药两周后，早间、晚间从基线值下降LDL-C分别为47.2%和48.2%。,83/92,Drug X,4个临床药代及药效学研究,健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药药理、药动学研究,健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用,Drug X,片剂药理学活性和药代动力学特征研究,健康志愿者（10名白人，2名其它人种）服用抗酸药后对,Drug X,稳态药代动力学和药效学影响研究,健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其它人种）晚餐时或晚餐后服用,Drug X,片剂药理学活性和药代动力学研究,84/92,研究 2,药代动力学结果：,晚餐时服用,Drug X,平均Cmax降低24.6%。,药效学结果：,晚餐时或晚餐后服用,Drug X,并不影响,Drug X,药理学活性，2周给药期后，两种处理组 LDLC降低分别为37.1%和36.3%。,85/92,健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药药理、药动学研究,健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用,Drug X,片剂药理学活性和药代动力学特征研究,健康志愿者（10名白人，2名其它人种）服用抗酸药后对,Drug X,稳态药代动力学和药效学影响研究,健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其它人种）晚餐时或晚餐后服用,Drug X,片剂药理学活性和药代动力学研究,Drug X,4个临床药代及药效学研究,86/92,研究 3,药代动力学结果：,合并用药时,Drug X,平均Cmax降低35.0%,药效学结果：,Drug X,与抗酸药合并用药并不改变血浆脂类水平药效，单独用药和合并用药LDL-C降低幅度分别为38.3%和37.1%。,87/92,健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药药理、药动学研究,健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用,Drug X,片剂药理学活性和药代动力学特征研究,健康志愿者（10名白人，2名其它人种）服用抗酸药后对,Drug X,稳态药代动力学和药效学影响研究,健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其它人种）晚餐时或晚餐后服用,Drug X,片剂药理学活性和药代动力学研究,Drug X,4个临床药代及药效学研究,88/92,研究 4,药代动力学结果：,晚餐时比晚餐后口服10mg,Drug X,平均Cmax降低26.7%。,药效学结果：,晚餐时和晚餐后服用,Drug X,对其药理学活性并无影响。晚餐时和晚餐后服药LDL-C降低幅度分别为40.0%和39.1%。,89/92,案例分析小结,研究结果表明,：当给药后血浆,Drug X,Cmax差异在2535时，其疗效指标“血浆LDL-C水平降低”差异在2.5以下，说明,Drug X,Cmax相对生物利用度低对疗效产生影响很小，不含有临床意义。,90/92,本药Cmax变异（Within subject）远远大于AUC变异，如要求Cmax与AUC等效性判断标准相同，将造成受试者数目标大大增加，但过多增加受试者数目会包括到伦理问题。,依据FDA相关高变异性药品等效性评价讨论，本研究,Drug X,Cmax变异系数为49.9%，其等效性可接收范围在0.62-1.60之间（Scaling ABE approach），本研究CmaxF值为 78.07（63.34-96.22），在此范围。,依据已进行药代动力学-药效学关系研究结果，本研究,Drug X,Cmax改变不会影响药品疗效。,在中国进行口服单剂量(40mg),Drug X,片剂生物等效性研究在AUC等效前提下，即使有当前Cmax这么结果依然是能够接收为等效制剂。,案例分析小结,91/92,感激您参加，欢迎提问!,92/92,