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楝酰胺(rocaglamide)的全合成研究进展
谢卓群 付滨 李洪森 王明安 李楠 肖玉梅 马永强 覃兆海*
(中国农业大学理学院, 北京 100094)

摘要 本文综述了迄今为止文献报道的楝酰胺(rocaglamide, 1)全合成方法, 对每一方法反应过程中的立体化学问题作了全面分析。

楝酰胺(rocaglamide,1)是King等于1982年从楝属植物Aglaia elliptifolia中分离得到的一种环戊烷并苯并呋喃类化合物[1], 随后又有许多类似物被相继从不同的楝属植物中分离得到[2]。由于楝酰胺具有优良的抗肿瘤活性及杀虫活性, 吸引了许多合成化学家及制药公司的关注, 现已建立起了一些全合成方法。在楝酰胺的结构中, 具有5个手性碳原子的稠三环结构的构建无疑是问题的关键, 也是很具挑战性的目标。本文按这一问题的解决思路对文献报道的全合成方法作一综述。

1

按照环丙烷并苯并呋喃稠三环的构建思路, 我们大致能够将其归纳为三类方法:
一、 分子内环化法
1987年, Davey等首次对楝酰胺母体稠三环的合成进行了研究, 她们采用如下路线[3]:

2 3 5 6
Reagents and conditions: i. (1) Me2SO4/K2CO3; (2) HCl-MeOH, 91%。ii. 4, NaH, 61%。iii. BuLi-HMPA, -96℃, 74%。
Scheme 1
其中化合物4按下面的方法合成:

4
Scheme 2
_________________________
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该方法的优点是原料2能够很容易地从间苯三酚经过Hoesch反应来制备, 收率50~76%, 较轻易地就得到具有正确取代基位置的A、 B环, 并留下了构建C环必要的官能团。但在制备化合物2时有副产物7生成, 而将间苯三酚换成间苯三酚二甲醚或三甲醚均未获成功。在这一方法中, 第一步要求在无氧条件下进行, 否则会有大量副产物8产生。第二步除了得到化合物5外, 还有约5%的O-烷基化产物9生成, 以及少量8, 烷基化试剂的种类对9的生成有很大影响, 当4为溴代物时, 用NaH作碱9的收率为34%, 而用K2CO3作碱时高达60%。另外在第三步中还有约1%的副产物10形成。
分离得到的5是一对非对映异构体5a:5b为1:1的混合物, 说明这一反应没有立体选择性, 其进一步环化后得到的6是α-苯基和β-苯基非对映异构体(6a,6b)1:1的混合物, 8b桥头碳上的羟基总取与3a苯基顺式的取向, 说明反应具有立体专一性。C-8b桥头碳原子手性中心的形成规律值得探讨。
虽然当时她们在脱缩硫酮保护基时未获成功, 但在随后的研究中[4], 她们分别用HgCl2

7 8 9 10
和 PbO2-BF3分别完成了脱保护, 但结果有些出人意料, 前者仅仅分离得到32%的11a, 而后者除得到37%的11a外, 还得到21%的12, 如果将反应时间延长至1h, 则12会转化为11a, 总收率达到43%。

11a 6(6a:6b=1:1) 12
Reagents and conditions: iv. HgCl2-MeCN, aq. CaCO3。v. PbO2-BF3-Et2O,10min
Scheme 3
由于所得产物的立体结构与预期不一致, 因此后续工作未继续下去, 但这一方法对合成楝酰胺异构体及对反应过程中的立体化学研究还是有益的。
1989年, Kraus和Sy采用了另一思路来进行分子内关环形成稠三环[5], 她们先经过Michael加成进行羰基α位的烷基化, 然后经过分子内的还原偶联反应来达到目的。

3 13 14 15

16 17 18 19
Reagents and conditions: i. CH2=CHCN, Triton B, t-BuOH(91%)。ii. SmI2,THF-benzene,sonication, (49%)。iii. (1)TMSOTf/Et3N; (2)LDA/CS2/MeI(67%)。iv. DDQ,MeCN-H2O(45:1),(56%)。v. PhMgCl,CuBr-Me2S,(90%)。vi. Me2NH/THF, 70℃,(92％)。vii. NaBH4/MeOH,0℃,quantitative
Scheme 4
在进行Michael加成时, 她们同样遇到了α-位氧化形成8的问题, 同时在氰基与羰基进行还原偶联时, 有10%的羰基还原产物20生成。
在苯基格氏试剂与16进行Michael加成时, 本希望格氏试剂会从双环体系的凸面进攻得到所需的立体构型, 但结果正好相反, 最后得到的是楝酰胺的差向异构体19(外消旋体)。
有趣的是17主要以烯醇式存在, 而18则只以单纯的酮式存在。最后一步还原反应即使用NaBH4也证明是立体专一性的。
由于后引入3位苯基未得到所需的楝酰胺, 她们改用肉桂腈作为第一步Michael加成反应的受体, 先期引入苯环。

3 21(a, α-苯基; b, β-苯基) 22 23

24 25 26
Reagents and conditions: i. (E)-PhCH=CHCN, Triton B, t-BuOH, 55℃, (96%)。Ii. SmI2, sonication, (85%)。iii. (1)LDA/CS2/MeI,THF-HMPA ;(2)F-,(97%)。iv. 5eq.NaOMe/THF(100%)。v. NaBH4-MeOH。vi. KOH,MeOH-H2O, (82%)。vii. (1)CDI; (2)Me2NH, (53%)
Scheme 5
在Michael加成中, 她们得到的是一对非对映异构体21a和21b(5:1)的混合物, 以优势产物继续下面的反应, 结果同样得到了19, 说明Michael加成中的优势异构体为21a。虽然她们未得到楝酰胺, 但其中揭示的立体化学问题同样值得探讨。
Davey等对这一方法进行了更进一步的研究[4][6], 她们在Michael加成中得到的是21a:21b=2.3:1的混合物, 在用21a还原偶联时得到收率60~80%的22a, 而用21b反应时只得到收率低于13.5%的22b, 后者用DIBAL还原得到27c, 这是一个高度立体选择性的反应, 如果用NaBH4还原则得到27b和27c1:1的混合物。

20 27b 27c
她们将Michael加成的受体改为肉桂醛, 采用类似的方法——分子内片呐醇偶联反应同样能够构建稠三环。
3 28 27a 27b
Reagents and conditions: i. (E)-PhCH=CHCHO,Triton B。(2) SmI2, sonication
Scheme 6
产物28是28a和28b(1:1)的混合物(THF作溶剂), 当将溶剂改为t-BuOH时, 其比例变为1:2.25, 这是有利于目标化合物的立体选择性, 与肉桂腈的情况相反, 但用顺式肉桂醛未获成功。28a和28b的1:1的混合物在进行片呐醇偶联反应时, 得到的是27a和27b同样1:1的混合物, 说明这一反应具有高度的立体专一性, 我们再次注意到桥头碳原子形成时的立体选择性。
但接下来2位二甲胺甲酰基的引入成了问题, 她们不得不将27b重新氧化成22b(也可用27c, 收率93%), 然后用类似Kraus的方法完成后续步骤:

22b 24b 18b (±)-1
Reagents and conditions: i. (1) TMSOTf; (2) LDA,HMPA,CS2, then MeI; (3) MeONa,THF(55%); ii. Me2NLi,THF,89%; iii. Me4NBH(OAc)3,HOAc-MeCN,81%
Scheme 7
这里24b同样主要以酮式存在, 烯醇式:酮式=35:65, 而18b只以酮式存在, 说明在二甲胺基化时, 2位手性中心的形成是有利于α-构型的。最后一步酮的还原同样是立体专一性的。
奇怪的是, 无论用NaBH4还是用Me4NBH(OAc)3还原24b时, 都只得到1β-25b, 与酰胺表现出不同的立体选择性。这可应用于合成楝酰胺的差向异构体。

24b 1β-25b 1β-26b (±)-epi-1
Reagents and conditions: i. (1) NaBH4, MeOH(76%); or Me4NBH(OAc)3, HOAc-MeCN(68%)。ii. KOH, aq. MeOH, quantitative。iii. Me2NH.HCl, DMAP, DCC(70%)
Scheme 8
, 诺华公司的Dobler等人用此方法合成了外消旋楝酰胺及其一些同系物[7], 在化合物3与反式肉桂醛的Michael加成反应中, 她们得到28a:28b=19%:57%的加成产物, 其中28b在进行还原偶联时只得到27b, 与Davey等的研究结果相吻合, 再次证明了这一反应具有立体专一性。27b经氧化得到关键中间体22b, 后者也可从下面的另一途径来制备(Scheme 9), 且总收率有较大提高。这一方法还能够克服27b氧化产物复杂, 且对环上有对氧化剂敏感的取代基不适合的缺陷, 使得这一方法更接近于实用。

28b 29 22b
Reagents and conditions: i. TMSCN, ZnI2, MeCN-C6H6, r.t., 12h, quantitative。ii. (1) LDA, THF, -78℃,1h ; (2) K2CO3,MeOH, r.t., 15min(73%)
Scheme 9
同时她们还对Davey方法中的2-位官能团化进行了改进, 采用Stiles试剂直接进行羧化, 结果表明, 过量的Stiles试剂是成功的关键。
22b 30 18b (±)-1
Reagents and conditions: i. (1) 2eq. Stiles reagent, DMF,, r.t., 24h; (2) 6N HCl, 0℃, 15min。ii. Me2NH, Py.BOP, CH2Cl2, r.t., 16h(70%)。iii. Me4NH(OAc)3, HOAc-MeCN, r.t., 18h(95%)
Scheme 10
, Diedrichs等发现, 27a在Michael加成反应的条件下能够异构化成27b[8], 即3与肉桂醛的Michael加成是可逆的, 这为这一方法的应用进一步创造了条件。她们同时对不同取代基的3的同系物的合成进行了研究, 从而为楝酰胺同系物的合成打开了方便之门。
, 李洪森等经过在Michael加成受体中先期引入甲氧羰基, 经过分子内酮-酯还原偶联构建稠三环, 同时在2位引入了甲氧羰基, 缩短了反应步骤, 同时合成出了1和19 (Scheme 11)[9]。

3 31 32 24b

18b (±)-1
Reagents and conditions: i. Triton B, t-BuOH, N2, 40℃; ii. Sm-C2H4I2,C6H6-THF, sonication, N2, r.t.; iii. LiNMe2, THF, -78℃, N2; iv. Me4NBH(OAc)3,HOAc-MeCN, N2, r.t.
Scheme 11
这里得到的化合物32是32a:32b=1:2.19的产物, 经过柱层析分离后分别进行后续反应, 结果分别得到了化合物19和1, 也证明了后面各步反应具有高度的立体选择性。这也是分子内环化法中迄今最简捷的方法。
应该指出的是, 迄今采用分子内环化法得到的楝酰胺或其差向异构体均为外消旋体, 光活体的合成是这一方法的下一个目标。

二、 仿生合成法
1993年, Hailes等最早提出了仿生合成楝酰胺的思路[10], 她们计划经过黄酮与反式肉桂酰胺先进行[2+2]环加成反应, 然后再水解重排来得到目标化合物:

33 34 1
Reagents and conditions: i. (E)-PhCH=CHCONMe2, 450watts, 290-350nm。(2) H2O
Scheme 12
可是非常不幸的是, 在进行[2+2]环加成反应时, 黄酮与肉桂酸衍生物并没有按预期进行头-头连接, 而是头-尾相连形成了化合物35, 这从空间效应来说很容易理解。而且在溶液中收率很低, 虽然加入阳离子或阴离子表面活性剂均可提高收率, 但无法改变反应的区域选择性。

35 40(TADDOLs) 52 53
1999年, Nugroho等在总结从植物中提取的楝酰胺类及另一类同源化合物的结构时, 提出了这些化合物在植物体内形成过程的生源假说[11], , Gerald等根据这一假说对黄酮的结构进行了适当调整, 先进行[3+2]环加成反应, 然后经过α-ketol迁移来得到光活性楝酰胺[12]。

36 37 38 39

24 25b 2β-25a
Reagents and conditions: i. (E)-PhCH=CHCOOMe, hv(350nm), MeOH, 0℃。ii. NaOMe/MeOH, 65℃(95%)。iii. Me4NBH(OAc)3, HOAc-MeCN
Scheme 13
[3+2]环加成可得到33%的38和17%的39, 将这一混合物用甲醇钠处理进行α-ketol重排得到一个内、 外环加成产物的混合物24, 将其还原得到外消旋的25b(51%)和相应的外型产物2β-25a(27%)。
随后她们采用TADDOL类化合物40作为手性催化剂在-70℃下来进行催化不对称[3+2]环加成反应[13], 最高25b的ee值可达89%, 2β-25a可达到78%, 但转化率很低, 分别只有11.44%和1.54%, 提高转化率将带来ee值的降低。从优化得到的24经过还原、 皂化和酰胺化可得到三步总收率为33%的光活性楝酰胺, ee值达94%。同时得到10%的异构体19。
她们采用这一方法合成了大量的楝酰胺同系物, 并申请了创造专利[14]。

三、 其它方法
1990年, Trost等首次建立了光活性楝酰胺的全合成方法[15]:

41 42 43 44

45 46 47 48

49 50 51
Reagents and conditions: i. (1) 49, 5mol%Pd(OAc)2, 30mol%(i-C3H7O)3P, PhCH3, reflux; (2) NaOH/EtOH, reflux; (3) CH2N2/EtOAc, r.t.; (4) O3,MeOH-CH2Cl2, then Me2S。ii. 3,5-dimethoxy phenol, BF3/EtOH。iii. Ti(OCH2Ph)4/PhCH2OH, 100℃。iv. DDQ/THF。v. 4mol% OsO4 , 2eq. NMO, 1eq. DADCO, THF-H2O, r.t.。vi. (1)1.1eq. C5H5N.SO3, DMSO, Et3N, r.t.; (2) TMSOSO2CF3, (i-C3H7)2NEt, PhH, r.t.; (3) 10％Pd/C, EtOH, 1atm H2。vii. (1) NaH, PhSCl, THF, r.t.; (2) MCPBA, NaHCO3, CH2Cl2, -20℃。viii. Me2NH.HCl, Me3Al, PhH, 45℃。ix. 20% Pd(OH)2/C, 1atm H2, EtOH, r.t.。x. (1) KF, MeOH, 40℃; (2) Me4NBH(OAc)3, HOAc-MeCN, r.t.。
Scheme 14
显然这个路线太复杂了, 而且多步反应中存在立体选择性的问题。例如, 在49还原成50的反应中, 得到的是2~3:1的非对映异构体的混合物, 有利于目标产物的生成。用PtO2/H2还原49未获成功, 但却能够将48还原成53, 不过她们在将53胺解时却没有取得成功。
Feldman和Burns在1991年尝试了一种经过分子内[3+2]游离基加成反应构建楝酰胺类混合物母体结构的方法[16]:

54 55 56 57

58 59 60
Reagents and conditions: i. Tebbe’s reagent,THF,r.t.,1h(90%)。ii. N2CHCOOEt,CuSO4,PhH,80℃(95%)。iii. ,Pd(OAc)2,P(o-tolyl)3,Et3N, 80℃(67%)。iv. Me3Al,Me2NH.HCl,PhH, 80℃,65℃。v. Lawesson’s reagent,THF, 65℃(50%)。vi. (Ph2COSnMe3)2, PhH, 80℃(85%)。
Scheme 15
这一方法的立体选择性很好, 虽然她们没有用于合成楝酰胺, 但这个方法很值得借鉴。
, Bayer公司的Schoop等人用另一种思路来构建稠三环骨架, 并用于楝酰胺同系物的合成[17]。

61 62 63 64 65

66 67 68 69
Reagents and conditions: i. Cs2CO3,DME(87%)。ii. HCl,CHCl3(41%)。iii. NaBH4,EtOH(81%)。iv. Ce(NO3)4,CAN, MeOH, 1,3-cyclohexandione(35%)。v. I2,MeOH(33%)。vi. Dess-Martin oxidation (63%)。vii. Bu4NBH4, CH2Cl2 (37%)。
Scheme 16
其中64至65的反应是立体专一性的, 在合成66时虽然有一些副反应发生, 但66是主产物。最后一步还原当用NaBH4时转化率很低, 得到的是3:1的非对映异构体的混合物, 改用Bu4NBH4能够提高转化率, 非对映异构体的比例也提高到5.5:1。这与前面的方法有些区别。
本路线合成的化合物虽然在8b位缺少羟基, 但其立体化学同样有较好的参考价值, 同时C-8b桥头羟基的失去导致活性丧失对构效关系的研究意义重大。

综上所述, 虽然楝酰胺的合成途径较多, 但具有实际应用价值的只有分子内环化法和仿生合成方法, 前者如果能有效解决不对称Michael加成反应的问题, 然后充分利用由于分子的刚性所带来的立体选择性, 将是光活性楝酰胺类化合物合成的有效途径, 而后者则需要解决环加成反应时的区域选择性问题, 及同时达到高收率与高立体选择性的问题。我们有理由相信, 这些问题的解决, 必将大力促进楝酰胺类农药和医药产品的开发。

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The Advancement on Total Synthesis of Rocaglamide
Xie Zhuoqun Fu Bin Li Hongsen Wang Mingan Li Nan Xiao Yumei Ma Yongqiang Qin Zhaohai*
College of Sciences, China Agricultural University, Beijing 100094

Abstract The advancement on total synthesis of rocaglamide, a natural anticancer agent and insecticide, was reviewed with seventeen references. The stereochemical characteristics of every synthetic pathway was also discussed detailed.