多粘菌素的临床应用.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,多粘菌素的临床应用,多粘菌素类(Polymyxins)发现于1947年，有A、B、C、D、E等5种，,A,、,C,、,D,毒性大，,B,1,成份活性最强,目前上市的产品主要是,多粘菌素,B,和多粘菌素,E,。,多粘菌素,B,于,1947,年由,Bacillus polymyxa,产生，多粘菌素,E,于,1949,年由,B.polymyxa subsp.colistinus,产生,多粘菌素上世纪,50,年代开始在日本、欧洲及,美国用于临床，但因肾毒性问题在,80,年代逐,渐被其他新抗菌药物替代,近年耐药革兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回,临床一线,多黏类芽孢杆菌,Mahableshwar Albur,Alan Noel,Karen Bowker and Alasdair MacGowan.Colistin susceptibility testing:time,for a review.J Antimicrob Chemother 2014:1432-1434,多粘菌素简介,多粘菌素的老药新用,3,PUBMED,检索（,2017.7.3,）,2016,，,378,篇,2017.17,269,篇,1,2,3,4,探究内容,多粘菌素,B,和多粘菌素,E,的区别,多粘菌素的剂量设计与调整,多粘菌素的安全性与耐药问题,1,2,3,5,探究一,多粘菌素,B,与,E,的区别,抗菌作用机制、抗菌谱？,化学结构和制剂组分？,药代动力学差异？,6,多粘菌素,B,1,（,R=CH3,）和,B,2,（,R=H,）,(,Polymixin B,),多粘菌素,E,（,Colistin,，,Colistin base activity,，,CBA),多粘菌素,E,甲磺酸钠,（,Colistimethate sodium,，,Colistin methanesulfonate,，,CMS,）,Nation RL.Clin Infect Dis.2014.58(1):139-41.,多粘菌素,B,与,E,的结构差异,7,多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用,敏感：,对绝大多数革兰阴性杆菌具有杀菌作用，对,铜绿假单胞菌,尤其有效，其他包括：,不动杆菌属、大肠埃希菌、产气肠杆菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、沙门菌属和志贺菌属,等。另外，某些真菌如球孢子菌对多粘菌素敏感,对革兰氏阳性菌,无效,耐药：,洋葱伯克霍尔德菌、变形杆菌属、,沙雷菌属、脆弱拟杆菌、奈瑟氏菌属等,B&E,相同点：抗菌作用机制和抗菌谱,多粘菌素,B,和多粘菌素,E,之间存在交叉耐药,多粘菌素,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,非肠杆菌科,S,I,R,S,I,R,S,I,R,多粘菌素,E,2,4,8,2,-,4,2,4,8,多粘菌素,B,2,4,8,2,-,4,2,4,8,多粘菌素对不同细菌种类的,MIC,折点,8,药敏判读标准（,ug/ml),用于药敏试验的多粘菌素,E,使用标准粉末的剂型是多粘菌素,E,硫酸盐，而不是多粘菌素,E,甲磺酸盐。,EUCAST,推荐多粘菌素,E,的标准剂量：负荷剂量,900,万,U,，,300,万,U,3,iv,CLSI2016,多粘菌素,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,肺炎克雷伯菌,S,I,R,S,I,R,S,I,R,多粘菌素,E,4,4,2,-,2,2,-,2,EUCAST2016,9,10,摘自,2016,年,CHINET,上半年数据,11,1270,株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率（,%,）,血液标本,13,多粘菌素,B,50,万,U/,瓶,=50mg/,瓶,多粘菌素,E,甲磺酸钠,(CMS),100,万,IU CMS/,瓶,=80mg CMS/,瓶,=30mg CBA/,瓶,多粘菌素,E,甲磺酸钠,(CMS),=150mg CBA/,瓶,1,万,U=1mg,100,万,IU CMS,=80mg CMS,=30mg CBA,多粘菌素,B,与,E,的产品标示单位不同,欧洲,CMS,CMS,CMS,印度,CMS,CMS,新加坡,Poly B,美国,Poly B,巴西,CMS,Poly B,CMS,澳大利亚,Nation GL,，,Lancet Infect Dis 2015;15:225-34,多粘菌素,E,甲磺酸盐与多粘菌素,B,在不同国家的应用,国际单位,IU,为主,标示单位,mg,为主,15,100,万,IU CMS,=80mg CMS,=30mg CBA,1mgCBA,=2.7mg,CMS,使用多粘菌素,E,制剂时若标示单位为,mg,，需注意指的是,CBA,还是,CMS,！,国产多黏菌素,B,雅乐,-,注射用硫酸多粘菌素,B,上海上药第一生化药业有限公司与武汉汇海医药有限公司研发,原料来自,Xellia,（雅赛利）公司，丹麦制药企业：全球最大的注,射用硫酸多粘菌素,B,生产商及原料供应商,美国多黏菌素,B,最大生产企业,X-GEN,的原料也来自雅赛利公司,由于多粘菌素,B,原料药成分极其复杂，提纯工艺极其困难，国内尚,无成型的工业技术,符合,USP/EP,标准,符合中国药典,2010,标准,雅乐,注射用硫酸,多粘菌素,B,Polymyxin B Sulfate for Injection,比较,多粘菌素,B,多粘菌素,E,结构,6,位氨基酸为,-,苯丙氨酸,-,6,位氨基酸为,-,亮氨酸,-,成份,多黏杆菌某些菌株产生的多肽,硫酸盐混合物,多黏芽孢杆菌黏菌素变异株产生的,硫酸盐,或,甲磺酸盐混合物,单位,以多粘菌素碱计，,100mg,相当于,100,万,u,100,万,IU CMS,=80mg CMS,=30mg CBA,抗菌作用,相似，但多粘菌素,B,体外活性较强，多粘菌素,E,的硫酸盐作用较弱，甲磺酸钠制剂作用较强，但起效较慢；二者具有完全相同的交叉耐药谱,相互作用,可增强神经肌肉阻滞作用，最终导致呼吸抑制及窒息，应避免同时使用具有类似作用的药物；与其他具有潜在神经毒性或肾毒性药物合用时可导致毒性发生，避免联合用药；,二价阳离子能够削弱多粘菌素的抗菌活性，所以体内不如体外抗菌活性强。,多粘菌素,B,与,E,的区别,多粘菌素,B,和,E,的药代动力学差异,18,比较项目,多粘菌素,B,多粘菌素,E,（,CMS,）,吸收,不经胃肠道吸收；无破损皮肤及粘膜不吸收；,肌内注射,2h,内达峰浓度，但部分被血清灭活，峰浓度变异大,胃肠道吸收差；无破损皮肤及粘膜不吸收；,CMS,为前体药物，肌内注射,23h,后达峰浓度；静脉给药后至少,7h,CBA,方可达峰浓度,血浆蛋白结合率,重症患者,78.5%92.4%,；健康人,55.9%,50%,Vd,（,ml/kg,）,71194,（危重症患者），多次重复给药会出现蓄积,在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多粘菌素,B,高,透过胎盘,不能,可,（量少，可忽略不计）,透过腔隙,不能,不能,透过脑脊液,不能,少,消除,排泄有,1224h,的滞后性，给药,12h,后尿中检出原形药物,0.1%,；半衰期,6h,，肾功能不全有延长，,Ccr10ml/min,时可延长至,23,天；腹膜透析不清除，血透可少量清除,主要通过肾小球滤过以原形或代谢物排泄，尿中可检出,80%,原药；半衰期,23h,，肾功能受损时延长，,Ccr2,岁可按成人常用剂量,60kg,，,100200,万,u,q8h,USA,：,2.55mg,（,CBA,）,/kg/d,，分,24,次给药,-,每日剂量不超过,900,万,U,（欧洲）或,CBA 300 mg(5mg/kg),（美国），近年推荐剂量的上限明显增加,雾化吸入：,100200,万,u,，,bid,或,tid,，即配即用,脑室内给药剂量：多粘菌素,E 12.5,万,U,(4.75mg CBA)/d,局部应用：耳、眼、皮肤感染,儿童静脉：,30kg,按成人常用量,1530kg,75150,万,u tid;,15kg 2550,万,u tid,肾功能不全,最高静脉用药剂量推荐每日,1.5,万,u/kg,需根据肌酐清除率调整剂量,予负荷剂量可快速达稳态血药浓度,23,重症感染患者静脉给予,CMS,后,CMS,和,Colistin,的群体药动学研究,Plachouras D.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(8):3430-6.,CMS,Colistin,CMS 3MIU q8h iv,达稳前血浆,Colistin,浓度不足，可能需要给予负荷剂量；,延长滴注时间可降低,CMS,峰浓度，对,Colistin,药动学影响不大。,重症患者,CMS,和,Colistin,多中心群体药动学研究,25,n=105,（,12 HD,，,4 CRRT,，,11 Bacteremia,，,94 Pneumonia,），,CBA 200mg/d(75-410mg/d),Colistin C,ss,avg,target,(mg/L)should be based on MIC,site,and severity of infection,using,2.5mg/L,mostly.,Body weight(kg),Use the lower of ideal or actual body weight.,CrCL(ml/min/1.73m,2,),Jelliffe equation,but Cockcroft and Gault equationmay be used to estimate CrCL which would then be normalized to a body surface area of 1.73 m,2,.,Garonzik SM.Antimicrob Agents Chemother.2011;55(7):3284-94.,黏菌素血药浓度估算软件,26,可用于,CRRT,、间歇性血液透析、非肾脏替代治疗等,稳态血药浓度需根据,MIC,、感染部位、严重程度确定。,说明：,1.,需给予,CMS,负荷剂量，,24h,后再给维持剂量；,2.,肾功能不稳定的患者选用,Jelliffe,公式评估肾功能；肾功能稳定的患者可用传统的,Cockcroft-Gault,公式评估；,3.,体重采用理想体重和实际体重中的最低值；,4.,对于,MIC,1mg/L,肾功能,CrCL 70 mL/min/1.73 m,2,的患者，该公式不可靠,CrCL(ml/min/1.73m,2,),Daily,dose(,mg,CBA),单位换算（万,IU,CMS,）,时间间隔,未行肾脏替代治疗,0,75,250,q12h,10,112.5,375,q12h,20,150,500,q8,12h,30,187.5,625,q8,12h,40,225,750,q8,12h,50,262.5,8,75,q8,12h,60,300,1000,q8,12h,70,337.5,1125,q8,12h,间歇性血透,非透析日：,75mg,CBA/d,；透析日：,97.5mg,CBA(325,万,IU,CMS,）,/d,，透析后给药,q12h,CRRT,负荷剂量,CBA,(mg)=colistin,目标谷浓度,2,体重（理想体重和实际体重的较低值）；,24h,后维持剂量,480mg,（,1600,万,U,/,d),q8,12h,肾功能不全时,CMS,的剂量调整（,C,ss,avg,为,2.5mg/L,）,27,27,目前推荐剂量不建议超过,300mg,CBA/d,（,5mg/kg/d),，即相当于,1000,万,IU,CMS,，,对于肾功能较好的患者可能剂量不足,Antimicrob Agents Chemother 2011;55:328494.,多粘菌素的剂量推荐,Ccr(ml/min),CMS(US,说明书）,CMS,（,EMA,说明书）,CMS,-,据,PKPD,推荐（,US,）,PMB,说明书,PMB-,据,PKPD,推荐,80,5mg/kg/d,CBA,9,MIU,CMS,5mg/kg/d,CBA,1.5-2.5,mg/kg/d,2.5mg/kg/d,适当减量？,5079,3.8mg/kg/d,CBA,3049,2.5mg/kg/d,CBA,5.5-7.5MIU,CMS,3.5mg/kg/d,CBA,1029,1mg/kg/d,CBA,4.5-5.5MIU,CMS,2.5mg/kg/d,CBA,10,1mg/kg/d,CBA,3.5MIU,CMS,1.5mg/kg/d,CBA,28,注：,CBA,剂量根据实际体重和理想体重的最低值计算；,PMB,剂量根据实际体重计算。,Clin,Microbiol,Infect.2017,Feb,24.,pii:S1198-743X(17)30120-9,24,例患者，,18y,；,2,例,CVVHD,，其余,Ccr,10-143ml/min,；,PMB,0.45-3.38mg/kg/d,，每次输注,1-4h,，,q12h(23,人）或,q24h(1,人）；给药后,48h,后采血,多粘菌素,B,在危重症患者的药动学研究,29,Clin Infect Dis.,2013 Aug;57(4):524-31,.,Css,avg,（,AUC,024,hours/24 hours),：,2.79 0.90 mg/L(range,0.684.88 mg/L).,多粘菌素,B,重症患者根据实际体重调整剂量,Clin Infect Dis.,2013 Aug;57(4):524-31,.,结果：患者体内多粘菌素,B,的清除与患者肌酐清除率之间,并无关系,。多粘菌素,B,的清除与患者的,APACHE II,评分、性别、年龄、白蛋白水平均无关系。,250kg,体重患者，,CVVHD,体重较轻患者，,CVVHD,多粘菌素,B,重症患者使用剂量的调整,Clin Infect Dis.,2013 Aug;57(4):524-31,.,结果：患者肾小管对多粘菌素,B,的重吸收是因患者肾功能的不同而大致呈现出线性关系。文章指出，影响多粘菌素,B,体内,PK,的因素只有患者的体重量。,对于重症患者而言，肾功能不全的时候并不需要调整剂量！？,多粘菌素,BCRRT,相关文献报道,结果：从这张图中可看出虽然患者接受了,CVVHD,的治疗，但血浆及透析液中的多粘菌素,B,浓度并未有很大的改变。,也就是说持续血液透析不能明显消除多粘菌素,B,。,J Antimicrob Chemother.2013 Mar;68(3):674-7.,As only,12.2%,and,5.62%,of polymyxin B was removed by CVVHD,.,肾功能不全患者使用多粘菌素,B,面临的风险,Int J Antimicrob Agents.,2016 Feb;47(2):146-50.,结果：文章总共入选,88,名患者，其中,34,名行,CVVH,治疗，另外,54,名行间歇式血透治疗，,81.8%,患者接受,1.5 mg/kg/day 3.0 mg/kg/day,多粘菌素,B,的治疗,.,研究结果表明：超过,200mg,日剂量的,PMB,是降低患者死亡率风险的独立危险因素（,P0.04,）。,肾功能不全患者使用多粘菌素,B,面临的风险,Int J Antimicrob Agents.,2016 Feb;47(2):146-50.,结果：从图,A,中也可以看出当,PMB,日剂量超过,200mg,时，患者的生存率相较其他剂量明显提升；而图,B,则可以看出，多粘菌素,B,2.5mg/kg/d,、,2.02.49mg/kg,抑或是,1.51.99mg/kg/d,的,PMB,给药剂量，在降低患者死亡率这方面均优于,1.5mg/kg/d,，但,图,A,明显优于图,B,在这两种血透模式下，建议将,PMB,的日剂量提高至,200mg,以降低患者的死亡风险。,77.3%,多粘菌素,B,的剂量设计,35,多粘菌素,B,剂量为,1.5mg/kg,q12h,时，给药第,4,天的,fAUC/MIC,20,的比例约为,50%,（病原菌,MIC,2mg/L),，,MIC,2mg/L,的严重感染，建议给予负荷剂量，维持剂量,3mg/kg/d,轻中度感染，或者,MIC,1mg/L,时，建议最高剂量,2.5mg/kg/d,MIC,4mg/L,时，即使剂量为,3mg/kg/d,，,fAUC/MIC,达到,20,的比例很低，建议联合用药,1,2,3,4,探究内容,多粘菌素,B,和多粘菌素,E,的区别,多粘菌素的剂量设计与调整,多粘菌素的安全性与耐药问题,1,2,3,37,Expert Opin.Drug Saf.(2015)14(11),IF,2.896,方法：,1950-2015.05,所有关于多粘菌素,B,或,E,导致毒副作用的文献,神经毒性：周边感觉异常最常见。头晕,面部潮红、嗜睡、精神错乱,易怒、部分耳聋、视力模糊、构音障碍,(,口齿不清,),四肢麻木,眩晕、运动失调、幻觉、癫痫、共济失调,甚至神经肌肉阻滞和呼吸骤停,肾功能损害；,重症肌无力患者发生神经肌肉阻滞和呼吸骤停等不良反应的风险增加；,缺氧；,女性,增加药物暴露量，包括延长给药时间和增加药物剂量；,肌内注射多粘菌素老制剂；,合用肌肉松弛剂、镇静剂、麻醉药品、局麻药、糖皮质激素、其他有神经毒性的抗菌药物如氨基糖苷类、头孢菌素等。,38,一项针对存在各种感染患者的前瞻性研究,显示，多粘菌素,E,与,39%,（,78,/,200),的高死亡率有关,，,对照组死亡率为,28.8%,（,85,/,295,）(P=0.018),25,;,一项针对多粘菌素,E,治疗VAP的,临床研究的,meta,分析显示，多粘菌素,E,和对照组在死亡率和毒副作用方面均无明显差异,21,。,25,Paul M,Bishara J,Levcovich A,et al.Effectiveness and safety of colistin:prospective comparative cohort study.J Antimicrob Chemother 2010;65:1019-27,21,Florescu DF,Qiu F,McCartan MA,et al.What is the efficacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-associated pneumonia?A systematic review and meta-regression.Clin Infect Dis 2012;54:670-80,对照组：亚胺培南、美罗培南、氨苄西林,/,舒巴坦,39,肾毒性：急性肾小管坏死，肾功能不全，尿素氮、肌酐升高，蛋白尿，血尿,；,根据,RIFLE,标准评估严重程度：,Risk:,1544%;,Injury,：,547%;,；,Failure,：,1380%,;,需肾脏替代治疗：,028%,；,慢性肾毒性用,Loss,和,ESRD,评估：病例少,肥胖；,先前存在肾脏疾病；,年龄（但也有部分研究并未显示年龄为危险因素）；,糖尿病；,高血压；,低蛋白血症（但这也与液体超负荷和心肾综合征有关）；,高胆红素血症（有部分研究并未证实）,给药疗程；,多粘菌素日剂量（有部分研究并未证实）；,累积剂量（有部分研究未证实）；,合用肾毒性药物如万古霉素、氨基糖苷类、利尿剂、静脉对比剂，血管加压素、钙调磷酸酶抑制剂、,ACEI,、,ARB,、,NASIDs,、利福平等。,40,过敏反应,:,瘙痒,皮疹,皮炎,呕吐、药物热、嗜酸性粒细胞增多。旧研究报道显示发生率约为,2%,对杆菌肽过敏,化学刺激和组胺释放。,局部副作用：注射部位疼痛，痉挛，鞘内注射或脑室内注射后脑膜刺激征；,反复眼科用药后低级别结膜炎,41,吸入多粘菌素：可能导致气道轻微刺激（咳嗽、喉咙痛）或者支气管狭窄和胸闷等。但这些不良反应在最近研究中并未报道。,全身副作用：耳毒性、药物热、胃肠功能紊乱，如假膜性结肠炎，肝毒性？（以前有案例报道，但目前研究中尚未报道,42,肾毒性,（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，,Scr,升高等，与剂量有关；最早用药后,2,天出现，治疗,15,天后容易发生）；,10%,70%,神经毒性,（头晕、面部麻木、周围神经炎、意识混乱、共济失调、神经肌肉阻滞等；停药后可消失；通常给药后,5,天内发生）；,7%,过敏反应（面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘、药物热等）,其他：视觉障碍；电解质紊乱；偶见白细胞减少；,多粘菌素,B,雾化吸入更易引起支气管痉挛，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭；,多粘菌素,B,肌内注射时更易引起剧烈疼痛,多粘菌素的不良反应,-MARTINDALE(37th);,药品说明书；,Uptodate,43,多粘菌素,B,和多粘菌素,E,哪个肾毒性更大？,工具书查询,-,说法不一致？,44,热病（,2014,年第,44,版，,P100,）：,肾损伤发生率多粘菌素,B 42%vs,多粘菌素,E 60%,(CID57:1300,2013),，多粘菌素,B,肾功能不全无需减量,（,CID 57:524,2013,）,中国医师药师临床用药指南（,2014,年第,2,版，,P139,）：,多粘菌素,E,肾毒性发生率,22.2%,，,较多粘菌素,B,低,马丁代尔药物大典（,2013,年原著第,37,版，,P302,）：,多粘菌素,B,肾毒性的发生率为,20%,，若出现尿量减少和氮潴留迹象，应立即停药。据报道相同重量情况下，,多粘菌素,B,比多粘菌素,E,的肾毒性更大,，但在治疗剂量相当时，两者对肾脏的影响没有明显差异。,马丁代尔药物大典（,2013,年原著第,37,版，,P244,）：,多粘菌素相关的肾毒性发生率在文献中有不同的报道，部分原因可能由于对毒性的定义不同。在给予多粘菌素,E,甲磺酸钠,14,天以上的患者中毒性增加,4,倍,多粘菌素,B,与多粘菌素,E,肾毒性研究,2006-2011,年在美国四所教学医院进行的多中心回,顾性队列研究，共收集,225,例患者。分别因铜绿假单胞,菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌所致,血、肺、尿道、伤口和腹腔感染。,其中有,104,例接受多粘菌素,B,和,121,例接受了多粘菌素,E,治疗。,Kady Phe,et al.In Vitro Assessment and Multicenter Cohort Study of Comparative Nephrotoxicity,Rates Associated with Colistimethate versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents and,Chemotherapy 2014,58(5):27402746,多粘菌素,B,与多粘菌素,E,的肾毒性研究,IF4.476,46,多粘菌素,B,与多粘菌素,E,体外细胞毒性相似,体外体内,60,50,40,30,21.4,20,10,0,P0.03,55.3,多粘菌素,B,多粘菌素,E,21.4,21.1,18.4,7.9,2.6,18.4,18.4,1.5,injury,failure,住院死亡率,肾毒性,30,天,risk,Kady Phe,et al.In Vitro Assessment and Multicenter Cohort Study of Comparative Nephrotoxicity,Rates Associated with Colistimethate versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents and,Chemotherapy 2014,58(5):27402746,多粘菌素,B,与多粘菌素,E,住院死亡率与肾毒性研究,Kady Phe,et al.In Vitro Assessment and Multicenter Cohort Study of Comparative Nephrotoxicity,Rates Associated with Colistimethate versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents and,Chemotherapy 2014,58(5):27402746,多粘菌素,B,比多粘菌素,E,肾毒性发生更晚,研究优劣评价,优点：采用肾毒性统一判断标准,RIFLE,；排除了本身有肾功能不全或肾功能不稳定的患者，从而避免对药物性肾损判断的干扰。,局限：,1.,回顾性研究设计，无法对剂量、治疗时间、感染部位等分层分析；,2.,疾病严重程度未系统性评估,3.,多中心研究，不同单位间的患者群体差异，护理标准差异、多粘菌素可获得产品的差异,4.,主要依据,Scr,变化，按照,RIFLE,标准判断肾功能不全，但对于判断早期、轻微的肾损伤则不适用，这可能导致肾毒性发生率观察值偏低,IF 4.476,多中心、前瞻性队列研究,巴西,6,家三甲教学医院，分为两组，多黏菌素,E,甲磺酸钠（,CMS,）和多黏菌素,B,（,PMB,）组的床位数分别为：,2096,600,313 vs 843,801,661,排除标准：多粘菌素治疗,48h,，,Ccr,10ml/min,或者,CRRT,肾衰竭根据,RIFLE,标准定义：,Scr,较基础值升高,3,被或,Ccr,降低,75%,或,Scr,4mg/dl,（,353.6umol/L,）且在多粘菌素治疗过程中,48h,内升高,0.5mg/dl(44.2umol/L),共纳入,794,名患者，其中,108,名用,CMS,，,686,名使用,PMB,，最后纳入分析的,CMS,组,81,，,PMB,组,410,感染部位：呼吸道（,62.3%,）、血液（,11%,）、尿路（,10%,）、腹腔（,6.7%,）、其他（,16.5%,）,病原菌：鲍曼（,59.8%,）、肺克（,18.3%,）、铜绿（,16.9%,）、肠杆菌（,4.7%,）,药物用法用量（平均）：,CMS 300mg,（,900,万,u,）,/d(q12h,或,q8h),平均疗程,13,天，,PMB 150mg/d(q12h),平均疗程,10,天,Result:,RF,发生率：,CMS,组,38.3%,，,PMB,组,12.7%,（,P,多粘菌素,B,59,colistin,和,PMB,死亡率间无统计学差异,高剂量,PMB,并不一定能改善死亡率？,肾毒性 死亡率,60,高龄,高体重或高,BMI,肾功能基线低,高剂量（,CBA270mg/d,PMB200mg/d,?,),肾毒性的影响因素,61,Int J Antimicrob Agents.,2016 Dec;48(6):622-626.,合用肾毒性药物,治疗时间过长,62,CMS,本身存在的肾毒性,CMS,和,PMB,的药代动力学特点,CMS,肾毒性大于,PMB,的可能原因,63,多粘菌素,B,（,PMB,）,多粘菌素,E,Int J Antimicrob Agents.,2016 Dec;48(6):622-626.,多粘菌素,B,减少给药频次可减少肾毒性,64,多粘菌素,B,20mg/kg,q24h,较,5mg/kg,q6h,肾浓度高,多粘菌素,B,20mg/kg,q24h,与,5mg/kg,q6h,相比肾毒性出现时间较晚。,Antimicrob,Agents,Chemother.,2012,56(9):4625-9,静脉用药时尽可能选择肾毒性较低的多粘菌素,B,使用多粘菌素,B,时减少给药次数（肾细胞摄取呈饱和的非被动过程）,用于肺部感染时选择雾化吸入多粘菌素,E,联合使用抗氧化剂,(,维生素,C,24g/d,iv;,若为脓毒症患者，需,36g/d,iv,使用,7d,）,静脉使用,CMS,时注意,TDM,减少多粘菌素相关肾毒性的方法,65,J Antimicrob Chemother 2012;67:4529,.,Antimicrob Agents Chemother 2015;59:322432,.,Clin Infect Dis 2015;61:17717.,Int J Antimicrob Agents.,2016 Dec;48(6):622-626.,Colistin,+VitC,Colistin,多粘菌素,E,雾化的安全性,结果：在引起患者肾衰方面，单用雾化多粘菌素,E,优于单用静脉输注，而引起肾衰的时间，雾化多粘菌素,E,（,8,天,）所需要的时间也明显长于静脉输注（,5,天,）。但文章也指出，雾化多粘菌素,E,组有,2.7%,的患者发生了支气管痉挛。,Ann Intensive Care.2016 Dec;6(1):26.,多粘菌素引起神经毒性的相关研究进展,最新关于多粘菌素的研究很少报道发生神经毒性不良反应，总体发生率,7%,；,但关于多粘菌素用于肺纤维化患者的较老的研究显示有较高的神经毒性发生率，其中最常见的表现为周围神经感觉异常，发生率为,7.327%,，在肺囊性纤维化患者的发生率可能更高。,呼吸骤停等严重的神经毒性不良反应在最新文献中几乎没有报道；,67,68,文献中共,32,例多粘菌素,B/E,导致的呼吸衰竭，只有,3,例为,1970s,后报道。,目前研究报道较少的原因可能跟制剂纯度提高、监测密切、剂量优化等有关，但也不能排除由于神经系统症状的客观解释较难、临床医生不易诊断。,最主要的危险因素,可能与肾功能不全有关,（,24/29),；,大多数在呼吸衰竭之前有其他神经肌肉症状，如嘴角刺痛、感觉异常、烦躁不安等。,呼吸骤停持续时间有几小时,几天，最长达,11,天，大部分停药后可自行恢复（,20/29),，提示神经肌肉阻滞的可逆性。,呼吸骤停前的给药剂量不等，为单剂量,45,剂,多粘菌素神经毒性的解决措施,轻微的神经毒性通常在停药后可消失，延长输注时间可以降低瘙痒等不良反应发生率,血液滤过可以快速清除多粘菌素,E,，血液吸附用于危重症患者多粘菌素导致的肾毒性,/,神经毒性更有效；,尽可能避免合用有肾毒性或神经毒性的药物；,机械通气是发生神经毒性时很重要的支持治疗措施；胆碱酶抑制剂（新斯的明）或钙剂输注是否可获益仍不清楚；,基于动物实验，抗组胺药和肝素推荐用于多粘菌素导致的呼吸衰竭，但尚无临床研究,69,70,总结一,多粘菌素具有独特抗菌机制，对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌仍有较高敏感率，可为耐药革兰阴性杆菌感染的最后防线,要关注多粘菌素的肾毒性和神经毒性，建议,TDM,和个体化给药,上市后有必要监测多粘菌素耐药性变迁,71,总结二,多粘菌素,E,多粘菌素,B,给药剂型,前体药物（甲磺酸盐）,活性药物,结构,6,位氨基酸为,-,亮氨酸,-,6,位氨基酸为,-,苯丙氨酸,-,PD,疗效参数指标,AUC,/,MIC,AUC,/,MIC,剂量单位,美国：,mg,；欧洲：,IU,IU,等效剂量,CBA,30mg=CMS,80mg=,CMS,100,万,IU,1,万,IU=1mg,负荷剂量,5mg,CBA/kg,（推荐）,2-2.5,万,IU,/,kg,（必要时）,到维持剂量的时间,12-24h,12h,维持剂量,根据肌酐清除率计算剂量；间接性血透时，无血透日,75mgCBA/d,，血透日,97.5mgCBA,/,d,；,CRRT,时剂量需加大,MIC4,时，需考虑联合用药,给药间隔,肌酐清除率不同，,q8-12h,调整。,q12h,最大的批准剂量,300mgCBA/d,2,0,0,万,IU/d,总结三：给药说明,多粘菌素,B,静脉给药速度不宜过快，否则可能易发生神经肌肉阻滞导致呼吸抑制，,1.5,万,u/kg ivgtt,时至少输注,1h,多粘菌素,B,配制溶液时溶媒,NS,或,GS,均可；,CMS,雾化吸入时溶媒应为灭菌注射用水或,NS,，,需即配即用,多粘菌素,B,鞘内注射时,1,次用量不宜超过,5mg,，以免引起对脑膜或神经组织的刺激,若发生神经肌肉阻滞或呼吸抑制，应立即停用本药，使用钙剂、新斯的明等改善呼吸，必要时人工辅助通气,多粘菌素导致严重肾毒性时需考虑停药,疗程一般控制在,1014,日以内,72,