肺癌靶向药物-自动保存的ppt课件.pptx

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,肺癌靶向药物,肺癌的分子分型与靶向治疗的地位,ALK,（）,:Crizotinib,（克唑替尼）,Ceritinib,（色瑞替尼）,Alectinib,（艾乐替尼）,AP26113,PF-06463922,EGFR:,Gefitinib,（吉非替尼）,Erlotinib,（厄罗替尼）,Icotinib,（埃克替尼）,Afatinib,（阿法替尼）,Dacomitinib,AZD9291,ROS1:,Crizotinib,（克唑替尼）,RET:,Cabozantinib,（卡博替尼）,MET:,Crizotinib,（克唑替尼）,Cabozantinib,（卡博替尼）,BRAF:,Dabrafenib,（达拉菲替尼）,HER2:Afatinib,Dacomitinib,KRAS:,Selumetinib,（司美替尼）,Adenocarcinoma,ASCO 2014,Education Book,Minuti G,et al.Expert Opin Biol Ther.2013;13:1401-12,Squamous cell carcinoma,针对表皮生长因子受体（,Epidermal growthfactor receptor,，,EGFR,）的酪氨酸激酶抑制剂（,TKI,）：,吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼、奥西替尼；,针对间变性淋巴瘤激酶（,anaplastic lymphoma kinase,，,ALK,）抑制剂：,克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼,针对人血管内皮生长因子（,VEGF,）的靶向药物：,贝伐珠单抗、重组人血管内皮生长抑制素,针对人血管内皮生长因子受体,2,（,VEGFR2,）的靶向药物：,雷莫芦单抗,免疫治疗药物：纳武单抗（,Nivolumab,）和,派姆单抗（,pembrolizumab,）。,靶向药物作用靶位,非小细胞肺癌形成与多种致癌突变密切相关，如表皮生长因子受体（,EGFR,）突变、间变性淋巴瘤激酶（,ALK,）重排、肝细胞生长因子受体（,c-MET,）扩增、,PD-1/PD-L1,通路持续激活等,EGFR,、,ALK,的靶向药物、抗血管生成药物及,PD-1/PD-L1,抑制剂具有高效、低毒、特异性强的特点,1 EGFR,酪氨酸激酶抑制剂（,EGFR-TKI,）,EGFR,是一种跨膜受体，属于酪氨酸激酶,ERBB,家族,EGFR,受体位于细胞膜上，能够与表皮生长因子及其他生长因子结合，之后形成同源二聚体或异源二聚体，然后利用,ATP,将底物磷酸化，从而激活两条信号传导通路：,RAS/MAPK,信号通路和,AKT/PI3K,信号通路。这些信号通路与细胞增殖、细胞生长、细胞凋亡密切相关。,目前研究情况下，,TKIs,可能的最大预期获益人群,晚期,NSCLC=10000,ALK,阳性率,8,10000 x 8,860 x 80,N=688(6.9%),腺癌,N=6000(60%),EGFR,突变率,50,N=3000(80%),有效例数,N=2400(40%),非腺癌,N=4000(40%),EGFR,突变率,10,N=400(40%),有效例数,N=160(4%),3248/10000,(32.48%),1 EGFR,酪氨酸激酶抑制剂（,EGFR-TKI,）,非小细胞肺癌患者，,EGFR,突变常发生在外显子,1821,，其中第,19,外显子缺失以及第,21,外显子点突变是最常见的,EGFR,敏感突变,我国,NSCLC,患者，,EGFR,总突变率约为,30%,，其中腺癌患者突变率约为,50%,，女性非腺癌患者可高达,60%70%,1.1,第一代,EGFR-TKI,吉非替尼（,Gefitinib,，商品名,Iressa,、易瑞沙），,化学名称,N-,（,3-,氯,-4-,氟苯基）,-7-,甲氧基,-6-,（,3-,吗啉,-4-,丙氧基）喹唑啉,-4-,胺，分子式,C22H24CIFN4O3,，分子质量,446.90,厄洛替尼（,Erlotinib,，商品名,Tarceva,、特罗凯），,化学名称,N-,（,3-,乙炔苯基）,-6,，,7-,双（,2-,甲氧乙氧基）,-4-,喹啉胺盐酸盐，分子式,C22H23N3O4HCl,，分子质量,429.90,1.1,第一代,EGFR-TKI,与传统的细胞毒类化疗相比，对于,EGFR,阳性的晚期,NSCLC,患者，使用吉非替尼、厄洛替尼，具有更长的,无疾病进展生存期（,PFS,）和总生存期（,OS,），且不良,反应轻，患者耐受性更好，生活质量明显提高,美国,FDA,批准吉非替尼及厄洛替尼可用于,EGFR,突变阳性的,NSCLC,一线治疗,1.1,第一代,EGFR-TKI,Kim ST,等进行的两项吉非替尼与厄洛替尼的头对头研究结果表明，晚期非小细胞肺癌二线治疗，吉非替尼与厄洛替尼的疗效相当，但是厄洛替尼组的皮疹和腹泻副作用发生率更高，而其肝脏毒性发生率显著低于吉非替尼组,1.1,第一代,EGFR-TKI,埃克替尼（,Icotinib,，商品名,Conmana,、凯美纳），化学名称,4-,（,3-,乙炔基苯基）氨基,-,喹唑啉并,6,，,7-b-12-,冠,-4,，分子式,C22H21N3O4HCl,，分子质量,427.88,，化学结构式见图,1,。其是我国自主研发的第一个,EGFR-TKI,，也是全球第三个上市的,EGFRTKI,2011,年,6,月,7,日经我国,CFDA,批准用于既往一线治疗失败后的,EGFR,突变阳性,NSCLC,患者的治疗。,2014,年,11,月,13,日埃克替尼获得,CFDA,批准用于一线治疗,EGFR,基因敏感突变阳性晚期,NSCLC,适应症。,1.1,第一代,EGFR-TKI,一项,期临床研究，总共纳入了,6087,例接受埃克替尼治疗的晚期,NSCLC,患者，其,989,例患者接受了,EGFR,基因突变检测，,738,例,EGFR,基因敏感突变患者的疾病控制率（,DCR,）和客观缓解率（,ORR,）分别是,92.3%,和,49.2%,。其中将埃克替尼作为一线治疗方案的患者,144,例，,DCR,和,ORR,分别是,95.1%,和,56.3%,目前埃克替尼正在开展多项针对,EGFR,突变阳性,NSCLC,患者的,期临床研究，包括作为一线治疗方案对比化疗的（,NCT 01719536,）研究、作为一线治疗方案治疗脑转移患者的（,NCT01724801,）研究等，期待这些临床研究能带来新的、有效的数据。一项,期平行对照研究，评价了吉非替尼与埃克替尼分别用于治疗既往接受过一个或两个化疗方案的晚期转移性,NSCLC,患者的临床疗效,1.1,第一代,EGFR-TKI,但是大多数患者在服用,EGFR-TKIs,几个月后出现疾病继续恶化的情况，,EGFR-TKIs,的疗效下降，这种现象称为获得性耐药。,获得性耐药的主要机制是,EGFR,受体酪氨酸激酶区域的外显子,20,再次点突变（,EGFRL858L/T790M,：,EGFR,受体酪氨酸激酶区域亮氨酸,858,突变为精氨酸，并且苏氨酸,790,突变为甲硫氨酸），该突变能增强,EGFR,对,ATP,的亲和力，降低,EGFR-TKIs,的竞争力，大约有,50%,患者的耐药由此突变引起,10,。其他可能机制为,c-MET,基因扩增，或者偶发性的非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌。,1.2,第二代,EGFR-TKI,针对第一代,EGFR-TKIs,耐药问题，研究人员研发了全新的第二代,EGFR,抑制剂,阿法替尼（,Afatinib,，商品名,Gilotrif,），化学名为,4-,（,3-,氯,-4-,氟苯基）氨基,-6-,4-,（,N,，,N-,二甲基氨基）,-1-,氧代,-2-,丁烯,-1-,基氨基,-7-,（,S,）,-,（四氢呋喃,-3-,基）氧基 喹唑啉,分子式,C24H25ClFN5O3,，分子质量,485.94,，化学结构式见图,2,。这是一种口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂,其不仅能抑制,EGFR,突变体外，还能同时抑制耐药的,EGFRL858L/T790M,突变体。,2013,年,7,月,12,日阿法替尼经,FDA,批准为,19,缺失,/21,（,L858R,）突变阳性转移性非小细胞肺癌,的一线治疗。,1.2,第二代,EGFR-TKI,第二代,EGFR-TKI,阿法替尼相对传统化疗显著提高了中位,PFS,（分别为,11.1,个月,vs 6.9,个月，,P=0.001,和,11.0,个月,vs 5.6,个月，,P20%)的不良事件多为12级，主要包括视觉异常(即视 力障碍，复视，闪光幻觉，视力模糊和玻璃体漂浮物)，胃肠道 紊乱(恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘)和疲劳。36例患者出现 了治疗相关3/4级不良事件，主要是中性粒细胞减少和ALT 升高，3例患者由于治疗相关不良事件而停止治疗(4级肺炎，2级肺炎和3级ALT升高)。,PROFILE 1001还就亚洲患者(n=30)和非亚洲患者(n=63)进行分类分析了克唑替尼的药代动力学。结果表明克唑替尼 治疗在两类人群中都获得显著的缓解，亚洲患者的稳态平均的药时曲线下面积(AUC)仍高出 非亚洲患者。而亚洲患者发生的低级别不良事件更多，严重 不良事件较少。PROFILE 1001的研究结果表明克唑替尼的 耐受性良好并且获得快速且持久的缓解，并表明疾病进展后继续服用可能受益,PROFILE 1007:克唑替尼与培美曲塞或多西他赛的比较,7.7vs.3.0m,7.7vs.4.2vs2.6m,.,PROFILE 1007,：,NEJM 2013,PROFILE 1014,：,NEJM 2014,10.9VS.7.0m,ALK,一代：,一线,PROFILE 1014：克唑替尼一线临床试验,2.1,第一代,ALK,抑制剂,在一项开放、随机的,期临床研究中，,Shaw AT,等共纳入,347,例,ALK,阳性、经过铂类基础化疗方案治疗失败的复发或转移的,NSCLC,患者。将所有患者随机分为,2,组（,1,1,）：一组接受多西他赛或培美曲塞单药化疗；另一组接受克唑替尼治疗。试验结果表明，克唑替尼组的中位,PFS,为,7.7,个月，而化疗组的中位,PFS,为,3.0,个月（,HR 0.49,，,95%CI,：,0.370.64,，,P0.001,）；克唑替尼组的,ORR,为,65%,，而化疗组的,ORR,为,20%,，该结果具有统计学意义（,P0.001,）；而且，克唑替尼组患者的生活质量远高于化疗组。,第一代,ALK,抑制剂,PROFILE 1001研究,PROFILE 1001旨在探索克唑替尼的疗效及耐受性。研究分为两个阶段，第一阶段采用剂量递增法测定最大耐受剂量MTD(n=37)，从最低剂量50mgQD开始，将MTD确定 为250mg qd。,第二阶段，于2008年增加了 ALK-阳性 NSCLC队列，共纳入149例患者(以腺癌和不吸烟的患者为主，平均年龄52岁)，其中125/149例患者接受过1个以上的方案治疗。,143例可评估的ALK阳性患者的客观缓解率(0RR)60.8%临床获益率(GR+PR+SD)为82.5%，疾病缓解迅速，中位至缓解时间为7.9周(范围:2.139.6周)，疗效持久中位缓解持续时间可达49周，中位无进展生存期(mPFS)达到9.7 个月。初步估计6个月的生存率为87.9%，12个月的生存率为74.8%,2.1,第一代,ALK,抑制剂,另一项,期临床研究中，,Solomon BJ,等,共纳入,343,例之前未经治疗的,ALK,阳性,NSCLC,患者，将患者随机分为克唑替尼组,（,172,例），、培美曲塞,+,铂（顺铂或卡铂）组（,171,例），结果显示，克唑替尼显著延长患者中位,PFS 10.9,个月,vs 7.0,个月，两组的,ORR,分别为,74%vs 45%,（,P0.001,）。基于上述试验，美国国立综合癌症网络（,NCCN,）建议，克唑替尼作为,ALK,阳性,NSCLC,患者的一线治疗药物（,1,类）。,2.2,第二代,ALK,抑制剂,尽管,ALK,阳性,NSCLC,患者对克唑替尼的初始反映良好，但这部分患者往往在治疗中会出现耐药性，由于其透过血脑屏障的药物浓度较低，中枢神经系统（,CNS,）复发转移较常见。第二代,ALK,抑制剂如色瑞替尼、艾乐替尼等的结构与克唑替尼有很大的区别，能够抑制克唑替尼继发耐药性突变。,2.2.1,色瑞替尼（,Ceritinib,，商品名,Zykadia,）,化学名,5-,氯,-N2-,（,2-,异丙氧基,-5-,甲基,-4-,（哌啶,-4-,基）苯基）,-N4-,（,2-,（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶,-2,，,4-,二胺，分子式,C28H36ClN5O3S,，分子质量,558.14,，,是第二代的,ALK,酪氨酸激酶抑制剂，也抑制了胰岛素样生长因子,-1,（,IGF-1,）受体，但不抑制,MET,。由诺华制药有限公司开发研制，于,2014,年,4,月经美国,FDA,批准上市，用于治疗,ALK,阳性、经克唑替尼治疗失败或不能耐受的晚期转移性,NSCLC,患者。,2.2.1,色瑞替尼（,Ceritinib,，商品名,Zykadia,）,一项单臂、多中心,期临床研究，最终确定了色瑞替尼的最大耐受剂量为,750 mg/,天。该试验进一步又纳入了,71,例,ALK,阳性患者，总计,130,例患者。,114,例,NSCLC,患者每日接受,400 mg,色瑞替尼的治疗，结果显示，,ORR,为,58%,（,95%CI,：,4867,）。其中,80,例患者之前接受过克唑替尼的治疗，这部分患者的,ORR,为,56%,（,95%CI,：,4567,）。可见色瑞替尼对于,ALK,突变阳性初始治疗患者和耐药患者都有明显的效果。所有接受色瑞替尼治疗的,NSCLC,患者的中位,PFS,为,7.0,个月（,95%CI,：,5.69.5,）。基于这项研究，色瑞替尼被批准用于治疗疾病进展或不能耐受克唑替尼治疗的,ALK,阳性,NSCLC,患者。,Objective,Tumor Response(,ASCEND-4,),ORR,%(95%CI),45.8%,Ceritinib,(n=189),Chemotherapy(n=187),ORR(CR+PR),n(%),95%CI,137(72.5),65.5,78.7,50(26.7),20.5,33.7,CR,n(%),1(0.5),0,PR,n(%),136(72.0),50(26.7),SD,n(%),23(12.3),*,88(,47.1),PD,n(%),19(10.1),26(13.9),UNK,n(%),10(5.3),23(12.3),Median time to first response(in responders),weeks(range),6.1,(5.1-61.7),13.4,(,5.1-90.1),与化疗相比，更高的客观缓解率和更快的应答时间,72.5%,(65.5,78.7),26.7%,(20.5,33.7),2016 WCLC,Abstract,Ceritinib:ASCEND-4(WCLC),化疗组,培美曲塞,500 mg/m,2,+,顺铂,75 mg/m,2,或卡铂,AUC 5-6,Ceritinib,组,21,天一个,750 mg QD PO,连续用药,周期,CR,PR,SD,PD,/,期,ALK,阳性,NSCLC,一线（之前未进行化疗或,ALK,抑制剂治疗）,Ventana IHC,鉴定,ALK,阳性,交叉,随机分组,主要研究终点：,PFS,（,BIRC,审核）,次要研究终点：,OS,PRO,PFS(IVN,审核,),ORR,DOR,DCR,TTR(BIRC,和,IVN,审核,),安全性,33,培美曲塞,500 mg/m,2,维持，,q21d,Ceritinib 750 mg,PD(BIRC,realtime),NCT01828099,ALK,二代：二线,色瑞替尼,Primary Endpoint:PFS,（,ASCED-4,）,Ceritinib,(N=189),Chemotherapy,(N=187),Events,n(%),89(47.1),113(60.4),Median(95%CI),months,16.6,(12.6,27.2),8.1,(5.8,11.1),Hazard ratio(95%CI)=0.55,(0.42,0.73),Stratified Log-rank p-value,0.001,0,20,40,60,0,PFS probability(%),100,80,10,Time(months),2,4,6,8,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,Ceritinib,155,139,189,125,116,105,98,76,59,43,32,23,16,11,1,1,1,0,Chemotherapy,136,114,187,82,71,60,53,35,24,16,11,5,3,1,1,0,0,0,No.at risk,与化疗相比,Ceritinib,疾病进展风险降低,45%,2016 WCLC,Abstract,ASCEND-2，色瑞替尼治疗ALK重排NSCLC有潜力,后续的ASCEND-2期临床试验的结果（发表于JCO）公布，色瑞替尼对ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括脑转移）可能是安全有效的。,ASCEND-2研究对象：ALK重排晚期NSCLC，包括曾接受至少一种铂类基础化疗，以及克唑替尼治疗中疾病进展的患者，共140例。其中100例（71.4%）基线存在无症状或神经系统症状稳定的脑转移。,ASCEND-1是一项多中心、开放标签的I期临床研究,I期ASCEND-1临床试验分析了Ceritinib治疗后的全身反应，研究数据表明，无论是否曾接受克唑替尼治疗，ALK(+)NSCLC患者均可从Ceritinib中临床获益。,期研究ASCEND-1研究显示，在不考虑脑转移灶以及是否接受过其他ALK抑制剂的情况下，色瑞替尼在治疗ALK重排的NSCLC中表现出一定的有效性。,2016年3月，色瑞替尼（Ceritinib）治疗ALK阳性晚期耐药NSCLC的期研究ASCEND-1,，,对于纳入的246例NSCLC患者，研究显示，无论是否曾接受克唑替尼治疗，ALK阳性NSCLC患者均可从色瑞替尼中获益。,Ceritinib:ASCEND-4(WCLC),化疗组,培美曲塞,500 mg/m,2,+,顺铂,75 mg/m,2,或卡铂,AUC 5-6,Ceritinib,组,21,天一个,750 mg QD PO,连续用药,周期,CR,PR,SD,PD,/,期,ALK,阳性,NSCLC,一线（之前未进行化疗或,ALK,抑制剂治疗）,Ventana IHC,鉴定,ALK,阳性,交叉,随机分组,主要研究终点：,PFS,（,BIRC,审核）,次要研究终点：,OS,PRO,PFS(IVN,审核,),ORR,DOR,DCR,TTR(BIRC,和,IVN,审核,),安全性,37,培美曲塞,500 mg/m,2,维持，,q21d,Ceritinib 750 mg,PD(BIRC,realtime),NCT01828099,ALK,二代：二线,色瑞替尼,Primary Endpoint:PFS,（,ASCED-4,）,Ceritinib,(N=189),Chemotherapy,(N=187),Events,n(%),89(47.1),113(60.4),Median(95%CI),months,16.6,(12.6,27.2),8.1,(5.8,11.1),Hazard ratio(95%CI)=0.55,(0.42,0.73),Stratified Log-rank p-value,0.001,0,20,40,60,0,PFS probability(%),100,80,10,Time(months),2,4,6,8,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,Ceritinib,155,139,189,125,116,105,98,76,59,43,32,23,16,11,1,1,1,0,Chemotherapy,136,114,187,82,71,60,53,35,24,16,11,5,3,1,1,0,0,0,No.at risk,与化疗相比,Ceritinib,疾病进展风险降低,45%,2016 WCLC,Abstract,Ceritinib,有较高概率的,3/4,级不良反应,No.of patients(%),Ceritinib,(N=189),Chemotherapy(N=175),Preferred term,All grades,Grade 3/4*,All grades,Grade 3/4*,Diarrhea,（腹泻）,160(84.7),10(5.3),19(10.9),2(1.1),Nausea,130(68.8),5(2.6),97(55.4),9(5.1),Vomiting,125(66.1),10(5.3),63(36.0),10(5.7),ALT increased,114(60.3),58(30.7),38(21.7),5(2.9),AST increased,100(52.9),32(16.9),34(19.4),3(1.7),GGT increased,70(37.0),54(28.6),18(10.3),3(1.7),Decreased appetite,64(33.9),2(1.1),55(31.4),2(1.1),Blood alkaline phosphatase increased,55(29.1),14(7.4),8(4.6),1(0.6),Fatigue,55(29.1),8(4.2),52(29.7),5(2.9),Abdominal Pain,47(24.9),4(2.1),13(7.4),0,Cough,46(24.3),0,28(16.0),0,Weight Decreased,45(23.8),7(3.7),26(14.9),1(0.6),Blood creatinine increased,（,cr,）,42(22.2),4(2.1),17(9.7),0,Abdominal pain upper,39(20.6),3(1.6),10(5.7),0,Non-cardiac chest pain,38(20.1),2(1.1),17(9.7),1(0.6),Constipation,（便秘）,36(19.0),0,38(21.7),0,Asthenia,（乏力）,33(17.5),5(2.6),36(20.6),6(3.4),Dyspnea,（呼吸困难）,29(15.3),4(2.1),35(20.0),11(6.3),Anaemia,（贫血）,28(14.8),4(2.1),62(35.4),13(7.4),Neutropenia,（中性粒细胞减少）,9(4.8),1(0.5),38(21.7),19(10.9),ASCEND-1是一项多中心、开放标签的I期临床研究,I期ASCEND-1临床试验分析了Ceritinib治疗后的全身反应，研究数据表明，无论是否曾接受克唑替尼治疗，ALK(+)NSCLC患者均可从Ceritinib中临床获益。,期研究ASCEND-1研究显示，在不考虑脑转移灶以及是否接受过其他ALK抑制剂的情况下，色瑞替尼在治疗ALK重排的NSCLC中表现出一定的有效性。,2016年3月，色瑞替尼（Ceritinib）治疗ALK阳性晚期耐药NSCLC的期研究ASCEND-1,，,对于纳入的246例NSCLC患者，研究显示，无论是否曾接受克唑替尼治疗，ALK阳性NSCLC患者均可从色瑞替尼中获益。,2.2.2,艾乐替尼艾乐替尼（,Alectinib,，商品名,Alecensa,）,这两项研究中有基线脑转移患者分别为,16,例与,34,例，中位,PFS,分别为,6.3,个月,vs 8.9,个月；,ORR,分别为,68.8%vs 55.9%,。基于以上两项临床研究，,2015,年,12,月美国,FDA,批准艾乐替尼用于治疗经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的转移性,NSCLC,患者。,Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged NonSmall-Cell Lung Cancer:A Phase II Global Study,J Clin Oncol.201,5,Nov,2,3,mPFS:8.9m,ORR:50%,ORR:57%,mDOR:10.3m,n=35,2.2.2,艾乐替尼艾乐替尼（,Alectinib,，商品名,Alecensa,）,一项多中心、单臂、开放,期临床研究，共纳入,87,例经克唑替尼治疗失败后疾病进展或不能耐受的转移性,NSCLC,患者。该研究对,69,例患者进行了统计，结果显示,ORR,为,48%,。肿瘤缩小的患者对艾乐替尼持续应答的中位时间为,7.5,个月,另外一项单臂、多中心、,期临床研究，共纳入,138,例经过克唑替尼治疗后进展的,ALK,阳性,NSCLC,患者，结果显示，肿瘤缩小的患者对艾乐替尼持续应答的中位时间为,11.2,个月,Alectinib in ALK-positive,crizotinib-resistant,non-small-cell lung cancer:a single-group,multicentre,phase 2 trial,ALK,二代：二线艾乐替尼,Lancet Oncol，December 18,2015,ORR:52%,ORR:75%,mPFS:8.1m,Secondary endpoint:PFS,IRC-assessed,Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,二代：一线艾乐替尼,2.2.2,艾乐替尼艾乐替尼（,Alectinib,，商品名,Alecensa,）,艾乐替尼艾乐替尼（,Alectinib,，商品名,Alecensa,），化学名,9-,乙基,-6,，,11-,二氢,-6,，,6-,二甲基,-8-,4-,（,4-,吗啉基）,-1-,哌啶基,-11-,氧代,-5H-,苯并,b,咔唑,-3-,甲腈，分子式,C30H35ClN4O2,，分子质量,482.63,。,其抑制,RET,，但不抑制,MET,和,ROS1,。,2014,年,7,月率先在日本上市。,Alectinib in ALK-positive,crizotinib-resistant,non-small-cell lung cancer:a single-group,multicentre,phase 2 trial,ALK,二代：二线艾乐替尼,Lancet Oncol，December 18,2015,ORR:52%,ORR:75%,mPFS:8.1m,Secondary endpoint:PFS,IRC-assessed,Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,二代：一线艾乐替尼,PFS by baseline CNS metastases status*,Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,二代：一线艾乐替尼,Efficacy and Safety of Lorlatinib in ALK+Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)Patients(pts)With 1 Prior ALK Tyrosine Kinase Inhibitor(TKI):A Phase 1/2 Study,Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,三,代：劳拉替尼,Lorlatinib a potent ALK TKI covering the broadest range of ALK resistance mutations,Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,三,代：劳拉替尼,Lorlatinib can cross the bloodbrain barrier to achieve clinically meaningful CNS activity,Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,三,代：劳拉替尼,Phase 2 Design and Patient Populations of an Ongoing Phase 1/2 Study in ALK/ROS1+NSCLC,Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,三,代：劳拉替尼,Slide 9,Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,三,代：劳拉替尼,Confirmed IntracranialORR in ALK+Patients Previously Treated With 1 ALK TKI,Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,三,代：劳拉替尼,Confirmed IntracranialORR in ALK+Patients Previously Treated With 1 ALK TKI,Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,三,代：劳拉替尼,Confirmed CNS Responses in ALK+Patients With Measurable Diseasea Previously Treated With 1 ALK TKI,Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,三,代：劳拉替尼,Treatment-Related Adverse Events in 10%of Patients,Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,三,代：劳拉替尼,血脂升高,外周水肿,外周神经痛,认知改变,体重增加,情绪改变,ALT,升高,关节痛,门冬氨酸转移酶升高,Conclusions,Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting,ALK,三,代：劳拉替尼,ALK,阳性的治疗进展小结,ALK,阳性患者的治疗进展,（一）共识：,1.,一代,克唑替尼是,ALK,阳性患者一线治疗的标准。,2.,二代色瑞替尼、艾乐替尼能够克服克唑替尼的耐药，,是克唑替尼一线治疗耐药的,ALK,阳性患者的二线选择。,（二）最新进展：,1.,二代艾乐替尼一线治疗,ALK,阳性患者优于一代克唑,替尼，尚需更多循证医学证据支持。,2.,三代,ALK,抑制剂劳拉替尼疗效值得期待。,3,抗血管生成药物治疗晚期,NSCLC,新生血管能为肿瘤生长提供氧和营养素，通过抑制血管生成能够抑制肿瘤发生、发展和转移，从而达到治疗的目的。,VEGF/VEGFR,是一组影响血管生成的重要的配体和受体，其在多种肿瘤细胞表面过度表达。近年来致力于通过抑制,VEGF,与,VEGFR,结合阻断下游通路的激活，抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长。,目前抗血管生成的靶向药物主要包括：贝伐珠单抗、重组人源化内皮抑制素（恩度）、雷莫芦单抗。,3.1,贝伐珠单抗,贝伐珠单抗（,Bevacizumab,，商品名,Avastin,、阿瓦斯汀）是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（,VEGF,）结合，并抑制,VEGF,与其位于内皮细胞上的受体,-Flt-1,和,KDR,相结合。通过使,VEGF,失去生物活性而减少了肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤的生长,3.1,贝伐珠单抗,SandlerAB,等在一项,期临床研究中共纳入了,878,例复发或晚期,NSCLC,（,B,或,期）患者，随机分为化疗联合贝伐珠单抗组（紫杉醇加卡铂联合贝伐珠单抗）与单纯化疗组（紫杉醇加卡铂）。结果表明，化疗联合贝伐珠单抗组与单纯化疗组的中位,PFS,为,6.2,个月和,4.5,个月（,HR 0.66,，,P0.001,）；且化疗联合贝,3.1,贝伐珠单抗,伐珠单抗组的,OS,较单纯化疗组延长（分别为,12.3,个月,vs 10.3,个月，,HR 0.79,，,P=0.003,）。美国国立综合癌症网（,NCCN,）推荐贝伐珠单抗,+,化疗适用于体能状态评分,01,的晚期或复发非小细胞肺癌患者的一线治疗，贝伐珠单抗可用于疾病进展；贝伐珠单抗单药也可作为继续维持治疗方案；与化疗联合使用的贝伐珠单抗应当持续使用于疾病进展或出现不可接受的毒性反应。,3.2,雷莫芦单抗雷莫芦单抗（,Ramucirumab,，商品名,Cyramza,）,是一种重组,IgG1,单克隆抗体，它可以与胞外结构阈的血管内皮生长因子受体,2,（,VEGFR2,）结合，阻断,VEGF,与其受体的结合，从而达到抑制肿瘤新生血管生成，减少肿瘤组织的血供，达到抑制肿瘤生长、转移的目的。,2014,年,4,月,24,日首次被美国,FDA,批准用于治疗晚期胃癌或胃食管连接部腺癌。,一项随机、多中心、双盲,期临床研究，共纳入,1254,例经一线治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，将其随机分为,2,组（,1,1,）：一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛（,628,例）；另一组接受多西他赛联合安慰剂（,625,例）。试验结果显示，雷莫芦单抗组的中位,PFS,为,4.5,个月，对照组的中位,PFS,为,3,个月（,HR 0.76,，,95%CI,：,0.680.86,；,P0.0001,）；雷莫芦单抗组的中位,OS,为,10.5,个月，而对照组的中位,OS,为,9.1,个月（,HR 0.86,，,95%CI,：,0.750.98,；,P=0.023,）,基于此项研究，,2015,版“,NCCN,指南”将雷莫芦单抗纳入到晚期或转移性,NSCLC,的二线治疗方案,3.3,重组人血管内皮抑制素（恩度）,是我国学者自主研发生产出来的一种特异性抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤增长的,类新药。研究表明，恩度通过特异性作用于新生血管内皮细胞，并抑制其迁移、诱导其凋亡，从而发挥抗血管生成作用；另外，恩度还能通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或缩退,恩度联合,NP,（长春瑞滨,+,顺铂）方案治疗晚期,NSCLC,的,、,期临床研究表明，恩度与标准化疗方案联合，可改善晚期,NSCLC,患者的中位,PFS,，提高治疗的有效率，且耐受性良好，毒副作用并未增加。目前恩度联合,NP,方案已经成为晚期转移性,NSCLC,的一线治疗方案,3.3,重组人血管内皮抑制素（恩度）,其作为血管内皮抑制剂药物，具有低毒性、抑制肿瘤生长、延