医学免疫学：08.主要组织相容性复合体.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,主要组织相容性复合体,Major Histocompatibility Complex,，,MHC,第八章,医学免疫学,Medical Immunology,目的要求,一、掌握：,MHC,、,HLA,、,MHC,限制性的概念；,经典的,HLA,、,类分子结构、组织分布及其功能。,MHC,的生物学功能。,二、熟悉,MHC,分子和抗原肽的相互作用,;MHC,多态性的相关概念及产生机制。,三、了解人类,HLA,复合体定位及结构；免疫功能相关基因。,电 影：换脸,导 演：吴宇森,主 演：尼古拉斯,凯奇,约翰特拉沃尔,时 间：,1997,年,6,月,产 地：美国,May we exchange tissues between each other?,一个教堂司事的梦想：,圣葛斯默和丹米安奇迹般地治愈了腿的移植。,Master of Los Balbases,1495 年,器官移植的历史,最早的传说是公元前,300,年，我国春秋战国时期的名医扁鹊将两个阴盛和阳盛的病人互换了心脏，恢复了阴阳平衡。,鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找神医扁鹊医治。扁鹊对公扈说：,“,汝志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。故换汝之心，则均善。,”,这篇文献可能是医学史上第一次关于异体器官移植的报道，因此，,国际器官移植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。,1954,年,Joseph E.Murray,首例活体人类,肾移植,20,世纪,50,年代美国科学家,Murray,第一个在同卵孪生子之间进行肾移植获得成功，获,1990,年诺贝尔医学奖,二十世纪上叶，人们开始了现代意义上的器官移植,1954,年以来，器官移植得到了迅速推广,1954.12.23,罗纳德,.,赫里克和理查德,.,赫里克,Clearly,they are quite different.,What determines the difference?,MHC,与组织相容性,1930s,发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。,非肿瘤细胞也具有相同的特点。,George D.Snell,1/3 of the Nobel Prize in 1980,Jackson Laboratory Bar Harbor,ME,USA,(19031996),Accepted,存活,Rejected,排斥,Strain a,Strain a,Strain a,Strain b,Genetic basis of transplant rejection,同品系,不同品系,Transplant rejection is due to an,antigen-specific immune response,with,immunological memory,.,George D.Snell,1/3 of the Nobel Prize in 1980,Jackson Laboratory Bar Harbor,ME,USA,(19031996),移植物的排斥与否是由其遗传背景决定的,排斥反应的本质是具有,记忆性,的,特异性,免疫反应,研究结论,移植物存活,移植物排斥,MHC,与移植排斥反应,MHC,基因与供者,相同,，但其它基因背景,不同,。,MHC,基因与供者,不同,，但其它基因背景相同,。,Strain b,Strain a,Strain a,基本概念,组织相容性（,histicompatibility,）,：,指在同种异体间进行组织器官移植时移植物相互接受的程度。,组织相容性抗原（,histicompatibility antigen),:,代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称,移植抗原,。,主要组织相容性抗原（,major histocompatibility antigen),:,在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的，在移植排斥中起决定性作用的抗原。,主要组织相容性复合体（,major histocompatibility complex,MHC):,编码主要组织相容性抗原的基因群，是存在于细胞染色体上的一组紧密连锁的基因群,。,基本概念,MHC,在不同物种动物中的名称不同：,小鼠的,MHC,称为,H-2,基因或,H-2,基因复合体，编码产物称,H-2,抗原,。,人类主要组织相容性抗原通常称为,人类白细胞抗原,（,HLA,，,human leukocyte antigen,）,。,人类,MHC,即编码,HLA,的基因称为,HLA,基因或,HLA,基因复合体，对应的编码产物（抗原）称为,HLA,分子或,HLA,抗原。,MHC,或,HLA,复合体,MHC,或,HLA,分子,需要区分的概念：,需要注意的是：,MHC,的生物学功能并非主宰移植物排斥，主要是其产物提呈抗原肽而激活,T,细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。,第一节,MHC,结构及多基因特性,第二节,MHC,的多态性,第三节,MHC,分子和抗原肽的相互作用,第五节,HLA,和临床医学,第四节,MHC,的生物学功能,内 容,第一节,MHC,的结构及其多基因特性,免疫功能相关基因,类和,类基因的表达产物,-HLA,分子,经典的,MHC,类和,类基因,一、经典,MHCI,类和,II,类基因,H-2,基因复合体：,小鼠,17,号染色体，,1500kb,。,HLA,基因复合体：,人类,6,号染色体短臂,6q21.31,，全长,3600kb,。,根据基因编码产物的结构与功能不同，将,H-2,和,HLA,基因复合体分为,I,、,II,、,III,类三个基因区。,人,HLA,基因的结构,Class II,Class III,Class I,DP DQ DR,C4B C4A B1 C2 HSP TNF,B C A,D E F,RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR,B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B*A,Class II,Class III,Class I,第六对 染色体,经典的,HLA-I,类基因,远离着丝点，包括,B,、,C,、,A,三个座位。,编码,HLA-I,类分子异二聚体中的,重链成分。,轻链,2,微球蛋白,(2-m),的基因位于,15,号染色体。,一、经典,MHCI,类和,II,类基因,Class II,Class III,Class I,DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF,B C A,E F MIC G H,抗原肽,抗原递呈细胞（,APC,）,链,2-m,经典的,HLA-II,类基因,位于近着丝点一端，包括,DP,、,DQ,、,DR,三个亚区。,产物为,HLA-,类分子的,和,链,。,一、经典,MHCI,类和,II,类基因,抗原递呈细胞（,APC,）,MHC II,抗原肽,HLA,第,6,号染色体,B A,B C A,B B A,B A Bf C2,B A,DP,DQ,DR,C4,二、,I,类和,II,类基因的表达产物,HLA,分子,1.HLA-I,类分子：,分子结构：,链：,1,，,2,，,3,;,链：,2,微球蛋白,结构域：,1,、,2,区：结合内 源性（病毒性或肿瘤）抗原肽。,3,区：结合,CD8,。,a2,a,3,S S,a1,S S,b,2-m,S S,HLA-I,类分子,-,抗原肽复合物的三维图,抗原肽,MHC I,CD8 CTL,细胞,抗原递呈细胞（,APC,）,CD8,2.HLA-II,类分子,:,分子结构：,a,链,:,a,1,a,2,跨膜蛋白,b,链,:,b,1,b,2,跨膜蛋白,结构域,:,a1,和,b1,区,-,结合,外来,(,细菌,),抗原肽。,a2,和,b2,区,-,结合,T,细胞上,CD4,分子。,S S,S S,b,1,b,2,a,2,a,1,S S,二、,I,类和,II,类基因的表达产物,HLA,分子,HLA-II,类分子,-,抗原肽复合物的三维图,抗原递呈细胞（,APC,）,MHC II,CD4 Th,细胞,抗原肽,CD4,3.HLA,分子的分布特点,HLA I,类分子：,-,分布广泛，,分布在几乎所有有核细胞。,HLA II,类分子：,-,分布窄，,只分布在某些淋巴细胞表面，如专职抗原提呈细胞（包括,B,细胞、,DC,、单核巨噬细胞），活化,T,细胞及胸腺上皮细胞等。,二、,类和,类基因的表达产物,HLA,分子,HLA-I,类分子,HLA-II,类分子,HLA,分子类别,I,类,II,类,编码基因,A,、,B,、,C,DR,、,DQ,、,DP,肽结合域,1+,2,1+,1,结合的,CD,CD8,CD4,组织分布,所有有核细胞表面,APC,，活化的,T,细胞,功 能,识别和提呈内源性抗原肽,与,CD8,结合，限制,CTL,的识别,识别和提呈外源性抗原肽，与,CD4,结合，限制,Th,的识别,HLA,类分子和,HLA,类分子的比较,三、免疫功能相关基因,构成,MHC,复合体的另一类基因称为,免疫功能相关基因,，此类基因的产物一般不能和抗原肽形成复合物，故不能直接提呈抗原，但在,固有性免疫应答及免疫调节,中发挥重要的作用。,（一）血清补体成分编码基因：属于经典的,HLA,类基因，表达的产物为,C4B,、,C4A,、,Bf,、和,C2,。,（二）抗原加工提呈相关基因,类 型,功 能,蛋白酶体,亚单位,内源性,Ag,降解加工,TAP,基因,抗原转运,TAP,相关蛋白基因,HLA,类分子组装,HLA-DM,参与加工外源性,Ag,，协助其与,HLA-,类分子结合,HLA-DO,负调节,HLA-DM,三、免疫功能相关基因,1.HLA-E,基因,在羊膜和滋养层细胞表面高表达，,NK,细胞,CD94/NKG2,家族的专一性配体，抑制,NK,细胞的活化,可能在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中起十分重要的作用。,（三）非经典,类基因,HLA-G,结构与经典的,HLA-A2,高度同源，主要分布在滋养层细胞，其受体为,NK,细胞表面的,KIR,家族的某些成员，在母胎耐受中发挥作用。,1.,肿瘤坏死因子基因家族：如,TNF,、,LTA,和,LTB,。,2.,转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类,I,B,基因，参与调节,NF-,B,的活性。,3.MHC,类相关基因（,MIC,）家族：,MICA/MICB,是,NK,细胞活化性受体,NKG2,的配体。,4.,热休克蛋白家家族；,HSP70,等，参与炎症和应激反应。,（四）炎症相关基因,第二节,MHC,的多态性,连锁不平衡和单体型,多态性的基本概念,多态性（,polymorphism,）：,指同一个基因座位上存在多个等位基因（,allele,）。,一 多态性的基本概念,多态性,是一个,群体,的概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在的差别。,人类,MHC,的多态性是由,复等位基因、共显性表达,及,连锁不平衡,造成的。,HLA-A,：,250,个；,HLA-B,：,490,个；,HLA-C,：,119,个；,HLA-DP,：,119,个；,HLA-DQ,：,75,个；,HLA-DR,：,356,个,。,对于 某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为,等位基因,。,由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为,复等位基因,，这是,HLA,高度多态性的最主要原因。,等位基因（,allele,）和,复等位基因,(multiple alleles),位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（,allele,）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为,复等位基因,。,A5,A10,B40,B16,A1,A2,B8,B35,甲（,6#,）,乙（,6#,）,在体细胞两条染色体上的组合称为,基因型,，其表达的,HLA,抗原特异性型别称为,表型,。,HLA,基因座位的复等位基因,478 805 256,527,73,A B C DRB1 DQB1,多基因性：,是指,同一个体,中,HLA,复合体基因座位在数量和结构上的多样性。,如编码,HLA-I,类分子的基因位点有,3,个，即,A,、,B,、,C,位点，均能编码,HLA-I,类分子。,多基因性：,多基因性和共显性：,共显性表达：,Co-dominant Expression,-,一对等位基因同为显性。,例如：如果每条染色体上有,6,个,HLA,基因座位（,HLA-A,，,B,，,C,，,DP,，,DQ,，,DR,），那么在细胞表面最多可能同时有,12,种不同的,HLA,分子表达。,Co-dominant Expression of MHC Proteins,因此，在无关个体中很难找到完全相同的,HLA,表型,多态性,是一个,群体,的概念，指一个基因座位存在两种以上等位基因，在,群体,中可以编码多种抗原分子,多基因性,是指,复合体由多个位置相邻的基因座位所组成,编码产物具有相同或相似的功能,。,多态性,和,多基因性,的区别：,多态性：,着重于群体中各座位等位基因的变化；,多基因性：,着重于同一个体中,MHC,基因座位的变化。,二、连锁不平衡和单元型,连锁不平衡：,基因频率：,群体中某一特定等位基因在该基因座中所有等位基因总数中所占的比率。,连锁不平衡：,分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在同一染色体上的几率高于随机出现的频率。,DQB1*0701,DRB1*0901,20%,20%,基因座位,基因频率,理论连锁频率,实际连锁频率,4%,12%,单元型,（,haplotype,）：,指染色体上,MHC,不同座位等位基因的特定组合。,紧密连锁于一条染色体上的,MHC,各基因，作为整体单位遗传给子代,。,A1,A2,B8,B35,单元型,A1,、,B8,/,A2,、,B35,MHC,基因为单元型（,Haplotype,）遗传方式，共显性表达,子女与父母有一半,HLA,相同,子妹间,1/4,机率完全相同，完全不同；,1/2,机率一半,HLA,相同,单元型较之单一座位的,HLA,基因型更能显示人种和地理上的差别；检测单元型更有助于寻找可靠的组织配型。,单元型（,haplotype,）,HLA,多态性的意义,Example:,如果,MHC X,是人群中唯一的,MHC,分子,人群存活机体会：0,个休存活机会：0,能攻击,MHC X,的病原体,MHC,XX,如果人群中每一个个体有两种,MHC,分子,MHC X,和,Y,对个体的影响：,取决于其基因型,病原体能攻击,MHC X,MHC,XX,MHC,XY,群体的存活情况：部分,MHC,YY,但是其部分序列能够被,MHC Y,结合,HLA,多态性的意义,HLA,多态性的产生及意义,多态性主要为经典的,类基因和,类基因，其产物主要与抗原提呈有关。,HLA,多态性的产生是,变异,和,自然选择,的共同结果。,MHC,的多态性从基因储备上造就了人群中个体间对抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的群体效应，赋予物种强大的应变能力，使之能够应付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也是长期自然选择的结果。,也为器官移植寻找,HLA,匹配的供体带来困难。,保证了物种的延续和稳定,随机婚配的人群中,HLA,可提呈不同,Ag,信息,免疫应答反应有高、中、低之分,不同个体针对同一抗原应答水平相异,不同个体的对同一种病的抵抗力不同,第三节,MHC,分子和抗原肽的相互作用,抗原肽和,HLA,分子相互作用的特点,抗原肽和,HLA,分子相互作用的分子基础,HLA,或,MHC,分子结合并提呈抗原供,TCR,识别,MHC,以其产物结合抗原肽并提呈给,TCR,识别，必然涉及到,MHC,分子和抗原肽的相互作用。,两类,MHC,分子是如何结合抗原的，其结合和提呈的抗原肽有何区别呢？,抗原肽和,HLA,分子相互作用的分子基础,类分子：,凹槽两端封闭，接纳的,Ag,肽短，,8,10aa,；,类分子：,凹槽两端开放，接纳的,Ag,肽长，,13,17aa,。,1,、抗原（,Ag,）结合槽,MHC I,和,MHC II,类分子的抗原结合槽,2-M,a-chain,Peptide,a-chain,b-chain,Peptide,MHC I,和,MHC II,类分子的抗原结合槽,1,、抗原（,Ag,）结合槽,锚定位：,Ag,肽链上与凹槽结合的特定部位,锚定残基,（,anchor residue,）,:,锚定位上被结合的氨基酸残基,能够和同一类,MHC,分子结合的抗原肽，都含有,共同基序,(consensus motif),，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。,2,、结合部位,p2,p3,p4,p5,p6,p7,p8,p9,HLA-I,类分子,2,、结合部位,第,2,和第,9,位氨基酸残基构成,锚定位,。,第,2,位的氨基酸多为亮氨酸（,L,）或甲硫氨酸（,M,）,第,9,位的氨基酸多为亮氨酸（,L,）或缬氨酸（,V,）,MHC I,识别的抗原肽的,共同基序,为,x-L/M-x(6)-L/V,P,E,I,M,S,F,H,L,A,V,T,L,K,Q,T,L,P,S,A,L,S,I,K,L,R,T,R,L,T,Q,L,V,N,C,Q,S,Y,A,p1,p5,p6,p7,p8,p9,p2,p3,p4,2,、结合部位,Y,F,Q,G,G,Q,R,A,S,A,S,G,I,D,T,F,Y,P,I,R,T,I,V,K,S,N,K,P,A,I,R,F,G,K,D,L,Q,N,A,L,V,N,H,H,E,N,M,T,G,T,K,Y,A,Y,T,L,S,S,V,P,E,K,A,L,L,L,L,V,F,Y,S,W,A,F,E,L,Y,Y,T,S,G,Y,Y,V,R,E,P,L,N,V,N,S,P,T,T,V,L,V,E,P,P,HLA-II,类分子,专一性：,特定,MHC,分子可凭借其所需要的共同基序选择性地结合抗原肽，不同的,MHC,分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同个体（,MHC,不同）对同一抗原的应答强度有所区别。,抗原肽和,HLA,分子相互作用的特点,P,E,I,M,S,F,H,L,A,V,T,L,K,Q,T,L,P,S,A,L,S,I,K,L,R,T,R,L,T,Q,L,V,N,C,Q,S,Y,A,Specificity,and,flexibility,of peptide-HLA I interaction,专一性和包容性,L:leucine V:valine,抗原肽和,HLA,分子相互作用的特点,Y,F,Q,G,G,Q,R,A,S,A,S,G,I,D,T,F,Y,P,I,R,T,I,V,K,S,N,K,P,A,I,R,F,G,K,D,L,Q,N,A,L,V,N,H,H,E,N,M,T,G,T,K,Y,A,Y,T,L,S,S,V,P,E,K,A,L,L,L,L,V,F,Y,S,W,A,F,E,L,Y,Y,T,S,G,Y,Y,V,R,E,P,L,N,V,N,S,P,T,T,V,L,V,E,P,P,Specificity,and,flexibility,of peptide-HLA II interaction,专一性和包容性,NH,2,cleft,Anchor residue,HLA-II,COOH,Peptide,抗原肽和,HLA,分子相互作用的特点,第四节,MHC,分子的生物学功能,作为调节分子参与固有免疫应答,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,1.T,细胞通过,TCR,对抗原肽和,MHC,分子,双重识别,。,CD8+CTL,MHCI,类分子提呈的内源性抗原肽,CD4+Th,识别,MHCII,类分子提呈的外源性抗原,即：,T,细胞在抗原识别和发挥效应中的,MHC,限制性。,2.MHC,分子参与构成自身免疫性，参与对非己,MHC,抗原的应答，参与,T,细胞在胸腺中的分化和选择。,3.MHC,是疾病易感性个体差异的主要决定者。,4.MHC,参与构成种群基因结构的异质性。,一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,T,细胞识别抗原肽的同时还要识别特定类别的自身,MHC,分子而发挥免疫学效应称,MHC,限制性,。,MHC,中免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控，主要表现在以下三方面：,经典的,类基因编码补体成分，参与补体反应和免疫性疾病的发生。,非经典,类基因和,MIC,基因产物以不同亲和力结合激活性或抑制性受体，调节,NK,细胞和部分杀伤性细胞的活性。,炎症相关基因参与炎症反应和应激反应,。,二、作为调节分子参与固有免疫应答,第五节,HLA,与临床医学,一、,HLA,与器官移植,二、,HLA,异常表达与疾病的关系,三、,HLA,与疾病的关联,四、,HLA,与亲子鉴定和法医学,五、,HLA,与输血反应,供受体间,HLA,的相似性越强，器官移植的成活率越高。,通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生,同胞兄妹,近亲,远亲,无亲缘者。,在肾移植中，各位点座位配合的重要性依次为,HLA-DR,、,HLA-B,、,HLA-A,一、,HLA,与器官移植,HLA-I,类抗原表达异常：如肿瘤细胞,HLA-I,类分子表达量减少或消失。,HLA-II,类抗原表达异常：许多自身免疫病中，原先不表达,HLA II,分子的上皮细胞，可被诱导表达,HLA II,分子。,二、,HLA,异常表达与疾病的关系,三、,HLA,与疾病的关联,定义：,带有某种特定型别,HLA,的个体易患某一疾病或对该疾病具有较强的抵抗力，称为,HLA,和疾病关联。,群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种,HLA,抗原的表达相关，因此,HLA,作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。,强直性脊柱炎与,HLA-B27,带有某种,HLA,型别不代表一定会患病,。,ankylosing spondylitis,四、,HLA,与亲子鉴定和法医学,在基因和所编码产物二个水平同时检测,HLA,基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。,五、,HLA,与输血反应,多次输血后发生非溶血性输血反应，表现为发热、白细胞减少及荨麻疹等，是由于,HLA,型别不合引起的。,MHC-I,类和,MHC-II,类分子比较,肽链,结构域,抗原结合槽组成,与,T,细胞,CD,分子结合,提呈抗原类别,组织分布情况,功能,(,课后总结！,),