生物化学和分子生物学：第6章 糖代谢.ppt

,目录,Biochemistry And Molecular Biology,Wei Yin PhD.,yinwei,Department of Biochemistry,Zhongshan Medical School,Sun Yat Sen University,2016-9-27,物质代谢及其调节,SubstanceMetabolism and its Regulation,第,2,篇,糖 代 谢,Metabolism of Carbohydrates,第,6,章,糖的化学,糖,(carbohydrates),即碳水化合物，其化学本质为多羟醛或多羟酮类及其衍生物或多聚物。,糖的概念,糖的分类及其结构,根据其水解产物的情况，糖主要可分为以下四大类,:,单糖,(monosacchride),寡糖,(oligosacchride),多糖,(polysacchride),结合糖,(glycoconjugate),葡萄糖,(glucose),（,已醛糖）,果糖,(fructose),（已酮糖）,单糖,不能再水解的糖。,半乳糖,(galactose),（已醛糖）,核糖,(ribose),（戊醛糖）,寡糖,常见的几种二糖有：,麦芽糖,(maltose),：,葡萄糖,葡萄糖,蔗 糖,(sucrose),：,葡萄糖,果糖,乳 糖,(lactose),：,葡萄糖,半乳糖,能水解生成几分子单糖的糖，各单糖之间借脱水缩合的糖苷键相连。,多糖,能水解生成多个分子单糖的糖。,常见的多糖有：,淀粉,(starch),糖原,(glycogen),纤维素,(cellulose),淀粉,是植物中养分的储存形式。,淀粉颗粒,糖原,是动物体内葡萄糖的储存形式。,纤维素,作为植物的骨架。,-1,4-,糖苷键,结合糖,糖与非糖物质的结合物。,糖脂,(glycolipid),：,是糖与脂类的结合物。,糖蛋白,(glycoprotein),：,是糖与蛋白质的结合物。,常见的结合糖有：,概述,Introduction,一、糖的主要生理功能是氧化供能,氧化供能,这是糖的主要功能。,提供合成体内,其他物质的原料,如糖可提供合成某些氨基酸、脂肪、胆固醇、核苷等物质的原料。,作为机体组织细胞的组成成分,如糖是糖蛋白、蛋白聚糖、糖脂等的组成成分。,形成生理活性物质,：,如,NAD+,、,FAD,、,ATP,等,第一节,糖的消化吸收与转运,糖的消化,人类食物中的糖主要有植物淀粉、动物糖原以及麦芽糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖等，其中以,淀粉,为主。,消化部位：,主要在小肠，少量在口腔。,淀粉,麦芽糖,+,麦芽三糖,（,40%,）（,25%,）,-,临界糊精,+,异麦芽糖,（,30%,）（,5%,）,葡萄糖,唾液中的,-,淀粉酶,-,葡萄糖苷酶,-,临界糊精酶,消化过程：,肠粘膜上皮细胞刷状缘,口腔,肠腔,胰液中的,-,淀粉酶,食物中含有的大量纤维素，因人体内无,-,糖苷酶而不能对其分解利用，但却具有刺激肠蠕动等作用，也是维持健康所必需。,糖的吸收,1.,吸收部位,小肠上段,2.,吸收形式,单 糖,ADP+Pi,ATP,G,Na,+,K,+,Na,+,泵,小肠粘膜细胞,肠腔,门静脉,吸收机制：,Na,+,依赖型葡萄糖转运体,(Na,+,-dependent glucose transporter,SGLT),刷状缘,细胞内膜,葡萄糖转运进入细胞,这一过程依赖于葡萄糖转运体,(glucose transporter,，,GLUT),。,三、细胞摄取葡萄糖需要转运蛋白,小肠肠腔,肠粘膜上皮细胞,门静脉,肝脏,体循环,SGLT,各种组织细胞,GLUT,葡萄糖,酵解途径,丙酮酸,有氧,无氧,H,2,O,及,CO,2,乳酸,糖异生途径,乳酸、氨基酸、甘油,糖原,肝糖原分解,糖原合成,磷酸戊糖途径,核糖,+,NADPH+H,+,淀粉,消化与吸收,ATP,糖代谢的概况,第二节糖的无氧分解,Glycolysis,葡萄糖经一系列酶促反应生成两分子丙酮酸的过程称为,糖酵解,(glycolysis),；,在机体缺氧条件下，葡萄糖经一系列酶促反应生成丙酮酸进而还原生成乳酸，称,糖的无氧氧化,(anaerobic oxidation),。,糖酵解的反应部位：,胞浆。,一、糖无氧氧化反应过程分为酵解途径和乳酸生成两个阶段,第一阶段：,由葡萄糖分解成丙酮酸,(pyruvate),，称之为,糖酵解途径,(glycolytic pathway),。,第二阶段：,由丙酮酸转变成乳酸。,糖酵解分为两个阶段：,葡萄糖磷酸化为,6-,磷酸葡萄糖,ATP,ADP,Mg,2+,己糖激酶,(hexokinase),Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-,磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,葡萄糖,6-,磷酸葡萄糖,(glucose-6-phosphate,G-6-P),（一）葡萄糖经酵解途径分解为两分子丙酮酸,哺乳类动物体内已发现有,4,种己糖激酶同工酶，分别称为,至,型。肝细胞中存在的是,型，称为,葡萄糖激酶,(glucokinase),。,它的特点是：,对葡萄糖的亲和力很低（,10mmol/L,）；受激素调控。,这些特性使葡萄糖激酶在维持血糖水平和糖代谢中起着重要的生理作用。,6-,磷酸葡萄糖转变为,6-,磷酸果糖,己糖异构酶,Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-,磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,6-,磷酸葡萄糖,6-,磷酸果糖,(fructose-6-phosphate,F-6-P),6-,磷酸果糖转变为,1,6-,双磷酸果糖,ATP,ADP,Mg,2+,6-,磷酸果糖激酶,-1,Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-,磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,6-,磷酸果糖激酶,-,1,(6-phosphfructokinase-1,PFK-1),6-,磷酸果糖,1,6-,双磷酸果糖,(1,6-fructose-biphosphate,F-1,6-2P,),1,6-,双磷酸果糖,磷酸己糖裂解成,2,分子磷酸丙糖,醛缩酶,(aldolase),Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-,磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,磷酸二羟丙酮,3-,磷酸甘油醛,+,磷酸丙糖的同分异构化,Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-,磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,磷酸丙糖异构酶,(phosphotriose isomerase),3-,磷酸甘油醛,磷酸二羟丙酮,Fate of the glucose carbons in the formation of glyceraldehyde 3-phosphate.,(a),The origin of the carbons in the two threecarbon products of the aldolase and triose phosphate isomerase reactions.The end product of the two reactions is glyceraldehyde 3-phosphate(two molecules).,(b),Each carbon of glyceraldehyde 3-phosphate is derived from either of two specific carbons of glucose.Note that the numbering of the carbon atoms of glyceraldehyde 3-phosphate differs from that of the glucose from which it is derived.In glyceraldehyde 3-phosphate,the most complex functional group(the carbonyl)is specified as C-1.This numbering change is important for interpreting experiments with glucose in which a single carbon is labeled,with a radioisotope.,3-,磷酸甘油醛氧化为,1,3-,二磷酸甘油酸,Pi,、,NAD,+,NADH+H,+,3-,磷酸甘油醛脱氢酶,(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase),Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-,磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,3-,磷酸甘油醛,1,3-,二磷酸,甘油酸,1,3-,二磷酸甘油酸转变成,3-,磷酸甘油酸,ADP,ATP,磷酸甘油酸激酶,(phosphoglycerate kinase),Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-,磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,在以上反应中，底物分子内部能量重新分布，生成高能键，使,ADP,磷酸化生成,ATP,的过程，称为,底物水平磷酸化,(substrate level phosphorylation),。,1,3-,二磷酸,甘油酸,3-,磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸转变为,2-,磷酸甘油酸,Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-,磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,磷酸甘油酸变位酶,(phosphoglycerate mutase),3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸,烯醇化酶,(enolase),Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-,磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,2-,磷酸甘油酸,+,H,2,O,磷酸烯醇式丙酮酸,(phosphoenolpyruvate,PEP),ADP,ATP,K,+,Mg,2+,丙酮酸激酶,(pyruvate kinase),Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-,磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,磷酸烯醇式丙酮酸,转变成,丙酮酸,，并通过底物水平磷酸化生成,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,丙酮酸,（二）丙酮酸转变成乳酸,反应中的,NADH+H,+,来自于上述第,6,步反应中的,3-,磷酸甘油醛脱氢反应。,丙酮酸,乳酸,乳酸脱氢酶,(,Lactate dehydrogenase,LDH),NADH+H,+,NAD,+,酸中毒（,acidosis,）,正常人血乳酸水平甚低，为,1,2mmol/L,，当超过,4mmol/L,时称为乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒临床上分为,A,、,B,两型。,A,型为组织灌注不足或急性缺氧所致，如癫痫发作、抽搐、剧烈运动、严重哮喘等可以造成高代谢状态，组织代谢明显过高,;,或者在休克、心脏骤停、急性肺水肿、,CO,中毒、贫血、严重低氧血症等时组织供氧不足，这些情况都可使,NADH,不能转化为,NAD,，从而大量丙酮酸转化为乳酸，产生乳酸性酸中毒。,B,型为一些常见病、药物或毒物及某些遗传性疾病所致。如肝脏疾病，以肝硬化为最常见。由于肝实质细胞减少，乳酸转变为丙酮酸减少，导致乳酸性酸中毒。这型乳酸性酸中毒发展常较慢，但如果在合并有组织灌注不足等情况时，酸中毒可十分严重,;,如存在慢性酒精中毒则更易出现，可能是饮酒使肝糖原再生减少，乳酸利用障碍所致。在恶性肿瘤性疾病时，特,在恶性肿瘤性疾病时，特别为巨大软组织肿瘤时常常可有不同程度的乳酸性酸中毒，这是肿瘤组织生长十分旺盛、厌氧代谢明显以及全身情况下降、营养障碍等综合因素作用的结果。,E,1,:,己糖激酶,E,2,:6-,磷酸果糖激酶,-1,E,3,:,丙酮酸激酶,NAD,+,乳 酸,糖酵解的代谢途径,Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油酸,2-,磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二羟丙酮,3-,磷酸甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,E2,E1,E3,NADH+H,+,糖酵解小结,反应部位：胞浆；,糖酵解是一个不需氧的产能过程；,反应全过程中有三步不可逆的反应：,G,G-6-P,ATP,ADP,己糖激酶,ATP,ADP,F-6-P,F-1,6-2P,磷酸果糖激酶,-1,ADP,ATP,PEP,丙酮酸,丙酮酸激酶,产能的方式和数量,方式：,底物水平磷酸化,净生成,ATP,数量：,从,G,开始,22-2=2ATP,从,Gn,开始,22-1=3ATP,终产物乳酸的去路,释放入血，进入肝脏再进一步代谢：,分解利用,乳酸循环（糖异生）,果糖,己糖激酶,Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,丙酮酸,半乳糖,1-,磷酸半乳糖,1-,磷酸葡萄糖,半乳糖激酶,变位酶,甘露糖,6-,磷酸甘露糖,己糖激酶,变位酶,除葡萄糖外，其它己糖也可转变成,磷酸己糖,而进入酵解途径。,二、糖酵解的调控是对,3,个关键酶活性的调节,关键酶,己糖激酶,6-,磷酸果糖激酶,-1,丙酮酸激酶,调节方式,别构调节,共价修饰调节,（一）,6-,磷酸果糖激酶,-1,对调节酵解途径的流量最重要,变构调节,别构激活剂,：,AMP;ADP;F-1,6-2P;F-2,6-2P,别构抑制剂,：,柠檬酸,;ATP,（高浓度）,ATP,对,6-,磷酸果糖激酶,-1,的调节：,ATP,结合位点,调节效应,活性中心底物结合部位（低浓度时）,激活,活性中心外别构调节部位（高浓度时）,抑制,Phosphofructokinase-1(PFK-1)and its regulation.,(a),Ribbon diagram of E.coli phosphofructokinase-1,showing two of its four identical subunits(PDB ID 1PFK).Each subunit has its own catalytic site,where ADP(blue)and fructose 1,6-bisphosphate(yellow)are almost in contact,and its own binding sites for the allosteric regulator ADP(blue),located at the interface between subunits,.,(b),Allosteric regulation of muscle PFK-1 by ATP,shown by a substrate-activity curve.At low concentrations of ATP,the K0.5 for fructose 6-phosphate is relatively low,enabling the enzyme to function at a high rate at relatively low concentrations of fructose 6-phosphate.When the concentration of ATP is high,K0.5 for fructose 6-phosphate is greatly increased,as indicated by the sigmoid relationship between substrate concentration and enzyme activity.,(c),Summary of the regulators affecting PFK-1 activity.,2,6-,双磷酸果糖是,6-,磷酸果糖激酶,-1,最强的变构激活剂；,其作用是与,AMP,一起取消,ATP,、柠檬酸对,6-,磷酸果糖激酶,-1,的变构抑制作用。,2,6-,双磷酸果糖对,6-,磷酸果糖激酶,-1,的调节：,6-,磷酸果糖,F-2,6-2P,6-,磷酸果糖激酶,-1,果糖双磷酸酶,-2,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,PFK-1,磷蛋白磷酸酶,Pi,PKA,ATP,ADP,Pi,胰高血糖素,ATP,cAMP,活化,F-2,6-2P,+,+,+,/,+,AMP,+,柠檬酸,AMP,+,柠檬酸,PFK-2,（有活性）,FBP-2,（无活性）,6-,磷酸果糖激酶,-2,PFK-2,（无活性）,FBP-2,（有活性）,P,P,果糖双磷酸酶,-2,胰高血糖素受体通过,AC-cAMP-PKA,通路介导信号转导,（二）丙酮酸激酶是糖酵解的第二个重要的调节点,别构调节,别构抑制剂：,ATP,丙氨酸,别构激活剂：,1,6-,双磷酸果糖,共价修饰调节,丙酮酸激酶,丙酮酸激酶,ATP,ADP,Pi,磷蛋白磷酸酶,（无活性）,（有活性）,胰高血糖素,PKA,CaM,激酶,P,PKA,：,蛋白激酶,A(protein kinase A),CaM,：,钙调蛋白,（三）己糖激酶受到反馈抑制调节,6-,磷酸葡萄糖,可反馈抑制己糖激酶，但肝葡萄糖激酶不受其抑制。,长链脂肪酰,CoA,可别构抑制肝葡萄糖激酶。,胰岛素可诱导葡萄糖激酶基因的转录，促进酶的合成。,三、糖酵解的主要生理意义是在机体缺氧的情况下快速供能,是机体在缺氧情况下获取能量的有效方式。,是某些细胞在氧供应正常情况下的重要供能途径。,无线粒体的细胞，如：红细胞,代谢活跃的细胞，如：白细胞、骨髓细胞、神经元,乳酸酵解时，,1mol,葡萄糖可经底物水平磷酸化生成,4molATP,，在葡萄糖和,6-,磷酸果糖磷酸化时消耗,2molATP,，故净生成,2molATP,。,第三节糖的有氧氧化,Aerobic Oxidation of,Carbohydrate,糖的有氧氧化,(aerobic oxidation),指在机体氧供充足时，葡萄糖彻底氧化成,H,2,O,和,CO,2,，并释放出,能量,的过程。是机体主要供能方式。,部位：,胞液及线粒体,概念,一、糖有氧氧化的反应过程包括糖酵解途径、丙酮酸氧化脱羧、三羧酸循环及氧化磷酸化,第一阶段：酵解途径,第二阶段：丙酮酸的氧化脱羧,第三阶段：三羧酸循环,G,（,Gn,）,第四阶段：氧化磷酸化,丙酮酸,乙酰,CoA,CO,2,NADH+H,+,FADH,2,H,2,O,O,ATP,ADP,TAC,循环,胞液,线粒体,（一）葡萄糖循糖酵解途径分解为丙酮酸,丙酮酸,乙酰,CoA,NAD,+,HSCoA CO,2,NADH+H,+,丙酮酸脱氢酶复合体,总反应式,:,（二）丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰,CoA,丙酮酸脱氢酶复合体的组成,E,1,：丙酮酸脱氢酶,E,2,：二氢硫辛酰胺转乙酰酶,E,3,：二氢硫辛酰胺脱氢酶,HSCoA,NAD,+,TPP,（焦磷酸硫胺素）,硫辛酸（,),HSCoA,FAD,NAD,+,S,S,L,酶,辅酶,Structure of the pyruvate dehydrogenase complex,(a),Cryoelectron micrograph of PDH complexes isolated from bovine kidney.In cryoelectron microscopy,(b),Threedimensional image of PDH complex,showing the subunit structure:E1,pyruvate dehydrogenase;E2,dihydrolipoyl transacetylase;and E3,dihydrolipoyl dehydrogenase.This model was prepared by Z.H.Zhou et al.(2001);in another model,proposed by J.L.S.Milne et al.(2002),the E3 subunits are located more toward the periphery.,(c),E2 consists of three types of domains linked by short polypeptide linkers:a catalytic acyltransferase domain;a binding domain,involved in the binding of E2 to E1 and E3;and one or more(depending on the species)lipoyl domains.,含硫辛酸酰基结构域,丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应过程：,1.,丙酮酸脱羧形成羟乙基,-TPP,，由,丙酮酸脱氢酶催化,(E,1,),。,2.,由,二氢硫辛酰胺转乙酰酶,(E,2,),催化形成乙酰硫辛酰胺,-E,2,。,3.,二氢硫辛酰胺转乙酰酶,(E,2,),催化生成乙酰,CoA,同时使硫辛酰胺上的二硫键还原为,2,个巯基。,4.,二氢硫辛酰胺脱氢酶,(E,3,),使还原的二氢硫辛酰胺脱氢，同时将氢传递给,FAD,。,5.,在二氢硫辛酰胺脱氢酶,(E,3,),催化下，将,FADH,2,上的,H,转移给,NAD,+,，形成,NADH+H,+,。,CO,2,CoASH,NAD,+,NADH+H,+,5.,NADH+H,+,的生成,1.,-,羟乙基,-TPP,的生成,2.,乙酰硫辛酰胺的生成,3.,乙酰,CoA,的生成,4.,硫辛酰胺的生成,三羧酸循环,(Tricarboxylic Acid Cycle,TAC),也称为,柠檬酸循环,，这是因为循环反应中的第一个中间产物是一个含三个羧基的柠檬酸。由于,Krebs,正式提出了三羧酸循环的学说，故此循环又称为,Krebs,循环,，它由一连串反应组成。,二、三羧酸循环是以形成柠檬酸为起始物的循环反应系统,概述,反应部位：,线粒体,三羧酸循环,（,Tricarboxylic acid Cycle,）,三羧酸循环也称为,柠檬酸循环,，因,Krebs,正式提出了此学说，故又称为,Krebs,循环,。,该循环由一连串反应组成。,所有的反应均在,线粒体,中进行。,（一）,TCA,循环由,8,步代谢反应组成,乙酰,CoA,与草酰乙酸缩合成柠檬酸,柠檬酸经顺乌头酸转变为异柠檬酸,异柠檬酸氧化脱羧转变为,-,酮戊二酸,-,酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰,CoA,琥珀酰,CoA,合成酶催化底物水平磷酸化反应,琥珀酸脱氢生成延胡索酸,延胡索酸加水生成苹果酸,苹果酸脱氢生成草酰乙酸,1.,乙酰,CoA,与草酰乙酸缩合成柠檬酸的合成,乙酰辅酶,A,（,acetyl CoA,）与草酰乙酸（,oxaloacetate,）缩合成柠檬酸（,citrate,）；,反应由,柠檬酸合酶（,citrate synthase,）,催 化。,2.,柠檬酸经顺乌头酸转变为异柠檬酸,此反应是由,顺乌头酸酶,催化的异构化反应；,由两步反应构成，,(1),：脱水反应；,(2),：水合反应。,3.,异柠檬酸氧化脱羧转变为,-,酮戊二酸羧,异柠檬酸在,异柠檬酸脱氢酶（,Isocitrate dehydrogenase,）,作用下，氧化脱羧而转变成,-,酮戊二酸（,-Ketoglutarate,）。,4.,-,酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰,CoA,在,-,酮戊二酸脱氢酶复合体,催化下,-,酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰,CoA(succinyl-CoA),；,该脱氢酶复合体的组成及催化机理与丙酮酸脱氢酶复合体类似。,5.,琥珀酰,CoA,合成酶催化底物水平磷酸化反应,在,琥珀酰,CoA,合成酶,催化下，琥珀酰,CoA,的高能硫酯键水解与,GDP,磷酸化偶联，生成琥珀酸、,GTP,和辅酶,A,。,这是三羧酸循环中唯一直接生成高能磷酸键的反应。,GTP,GDP,ATP,ADP,核苷二磷酸激酶,6.,琥珀酸脱氢生成延胡索酸,此步反应由,琥珀酸脱氢酶,催化，其辅酶是,FAD,，是三羧酸循环中唯一与内膜结合的酶。,7.,延胡索酸加水生成苹果酸,苹果酸酶,催化此步反应。,8.,苹果酸脱氢生成草酰乙酸,苹果酸脱氢酶,催化此步反应，辅酶是,NAD,+,。,CoASH,NADH+H,+,NAD,+,CO,2,NAD,+,NADH+H,+,CO,2,GTP,GDP+Pi,FAD,FADH,2,NADH+H,+,NAD,+,H,2,O,H,2,O,H,2,O,CoASH,CoASH,H,2,O,柠檬酸合酶,顺乌头酸梅,异柠檬酸脱氢酶,-,酮戊二酸脱氢酶复合体,琥珀酰,CoA,合成酶,琥珀酸脱氢酶,延胡索酸酶,苹果酸脱氢酶,GTP,GDP,ATP,ADP,核苷二磷酸激酶,小结：,三羧酸循环的概念：,指乙酰,CoA,和,草酰乙酸,缩合生成,含三个羧基的柠檬酸,，反复的进行脱氢脱羧，又生成,草酰乙酸,，再重复循环反应的过程。,TAC,过程的反应部位,是线粒体。,经过一次三羧酸循环，,消耗一分子乙酰,CoA,；,经四次脱氢，二次脱羧，一次底物水平磷酸化；,生成,1,分子,FADH,2,，,3,分子,NADH+H,+,，,2,分子,CO,2,，,1,分子,GTP,；,关键酶有：,柠檬酸合酶，,-,酮戊二酸脱氢酶复合体，异柠檬酸脱氢酶。,整个循环反应为不可逆反应。,三羧酸循环的要点：,三羧酸循环中间产物起催化剂的作用，本身无量的变化，不可能通过三羧酸循环直接从乙酰,CoA,合成草酰乙酸或三羧酸循环中其他产物，同样中间产物也不能直接在三羧酸循环中被氧化为,CO,2,及,H,2,O,。,三羧酸循环的中间产物：,表面上看来，三羧酸循环运转必不可少的草酰乙酸在三羧酸循环中是不会消耗的，它可被反复利用。实际上：,例如：,草酰乙酸,天冬氨酸,-,酮戊二酸,谷氨酸,柠檬酸,脂肪酸,琥珀酰,CoA,卟啉,.,机体内各种物质代谢之间是彼此联系、相互配合的，,TAC,中的某些中间代谢物能够转变合成其他物质，借以沟通糖和其他物质代谢之间的联系。,.,机体糖供不足时，可能引起,TAC,运转障碍，这时苹果酸、草酰乙酸可脱羧生成丙酮酸，再进一步生成乙酰,CoA,进入,TAC,氧化分解。,草酰乙酸,草酰乙酸脱羧酶,丙酮酸,CO,2,苹果酸,苹果酸酶,丙酮酸,CO,2,NAD,+,NADH+H,+,所以，草酰乙酸必须不断被更新补充。,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸裂解酶,乙酰,CoA,丙酮酸,丙酮酸羧化酶,CO,2,苹果酸,苹果酸脱氢酶,NADH+H,+,NAD,+,天冬氨酸,谷草转氨酶,-,酮戊二酸,谷氨酸,草酰乙酸的来源如下：,（二）,TCA,循环受底物、产物和关键酶活性的调节,TCA,循环主要受其底物、产物、关键酶活性,3,种因素的调控。,TCA,循环的速率和流量主要受,3,种因素的调控：底物的供应量，催化循环最初几步反应酶的反馈别构抑制，产物堆积的抑制作用。,1,TCA,循环中有,3,个关键酶,柠檬酸合酶,异柠檬酸脱氢酶,-,酮戊二酸脱氢酶,乙酰,CoA,柠檬酸,草酰乙酸,琥珀酰,CoA,-,酮戊二酸,异柠檬酸,苹果酸,NADH,FADH,2,GTP,ATP,异柠檬酸 脱氢酶,柠檬酸合酶,-,酮戊二酸脱氢酶复合体,ATP,+,ADP,ADP,+,ATP,柠檬酸,琥珀酰,CoA,NADH,琥珀酰,CoA,NADH,+,Ca,2+,Ca,2+,ATP,、,ADP,的影响,产物堆积引起抑制,循环中后续反应中间产物别位反馈抑制前面反应中的酶,其他，如,Ca,2+,可激活许多酶,2,TCA,循环与上游和下游反应协调,在正常情况下，（糖）酵解途径和,TCA,循环的速度是相协调的。这种协调不仅通过高浓度的,ATP,、,NADH,的抑制作用，亦通过柠檬酸对磷酸果糖激酶,-1,的别构抑制作用而实现。,氧化磷酸化的速率对,TCA,循环的运转也起着非常重要的作用。,（三）,TCA,循环在,3,大营养物质代谢中具有重要生理意义,TCA,循环是,3,大营养素的最终代谢通路,其作用在于通过,4,次脱氢，为氧化磷酸化反应生成,ATP,提供还原当量。,TCA,循环是糖、脂肪、氨基酸代谢联系的枢纽,。,H,+,+e,进入,呼吸链,彻底氧化生成,H,2,O,的同时,ADP,偶联磷酸化生成,ATP,。,NADH+H,+,H,2,O,、,3,ATP,O,H,2,O,、,2,ATP,FADH,2,O,三、糖有氧氧化是机体获得,ATP,的主要方式,反 应,辅 酶,最终获得,ATP,第一阶段（胞浆）,葡糖糖,6-,磷酸葡糖糖,-1,6-,磷酸果糖,1,6-,二磷酸果糖,-1,23-,磷酸甘油醛,21,3-,二磷酸甘油酸,2NADH,3,或,5*,21,3-,二磷酸甘油酸,23-,磷酸甘油酸,2,2,磷酸烯醇式丙酮酸,2,丙酮酸,2,第二阶段（线粒体基质）,2,丙酮酸,2,乙酰,CoA,2NADH,5,第三阶段（线粒体基质）,2,异柠檬酸,2-,酮戊二酸,2-,酮戊二酸,2,琥珀酰,CoA,2,琥珀酰,CoA2,琥珀酸,2,琥珀酸,2,延胡索酸,2,苹果酸,2,草酰乙酸,2NADH,2NADH,2FADH,2,2NADH,5,5,2,3,5,由一个葡糖糖总共获得,30,或,32,糖的有氧氧化是机体,产能最主要的途径,。它不仅,产能效率高,，而且由于产生的能量逐步分次释放，相当一部分形成,ATP,，所以,能量的利用率也高,。,四、糖有氧氧化的调节是基于能量的需求,关键酶,酵解途径：,丙酮酸的氧化脱羧：,丙酮酸脱氢酶复合体,三羧酸循环：,己糖激酶,丙酮酸激酶,6-,磷酸果糖激酶,-1,柠檬酸合酶,-,酮戊二酸脱氢酶复合体,异柠檬酸脱氢酶,丙酮酸脱氢酶复合体的调节,别构调节,别构抑制剂：乙酰,CoA,；,NADH,；,ATP,别构激活剂：,AMP,；,ADP,；,NAD,+,乙酰,CoA/HSCoA,或,NADH/NAD,+,时，其活性也受到抑制。这两种情况见于饥饿、大量脂酸被动员利用时，这时糖的有氧氧化被抑制，大多数组织器官利用脂酸作为能量来源以确保脑等重要组织对葡萄糖的需要。,共价修饰调节,乙酰,CoA,柠檬酸,草酰乙酸,琥珀酰,CoA,-,酮戊二酸,异柠檬酸,苹果酸,NADH,FADH,2,GTP,ATP,异柠檬酸,脱氢酶,柠檬酸合酶,-,酮戊二酸,脱氢酶复合体,ATP,+,ADP,ADP,+,ATP,柠檬酸,琥珀酰,CoA,NADH,琥珀酰,CoA,NADH,+,Ca,2+,Ca,2+,ATP,、,ADP,的影响,产物堆积引起抑制,循环中后续反应中间产物别位反馈抑制前面反应中的酶,其他，如,Ca,2+,可激活许多酶,三羧酸循环的调节,有氧氧化的调节特点,有氧氧化的调节通过对其,关键酶,的调节实现。,ATP/ADP,或,ATP/AMP,比值全程调节。该比值升高，所有关键酶均被抑制。,氧化磷酸化速率影响三羧酸循环。前者速率降低，则后者速率也减慢。,三羧酸循环与酵解途径互相协调。三羧酸循环需要多少乙酰,CoA,，则酵解途径相应产生多少丙酮酸以生成乙酰,CoA,。,2ADP,ATP+AMP,腺苷酸激酶,体内,ATP,浓度是,AMP,的,50,倍，经上述反应后，,ATP/AMP,变动比,ATP,变动大，有信号放大作用，从而发挥有效的调节作用。,有氧氧化全过程中许多酶的活性都受细胞内,ATP/ADP,或,ATP/AMP,比率的影响，因而能得以协调。,五、巴斯德效应是指糖有氧氧化抑制糖酵解的现象,概念,机制,有氧时，,NADH+H,+,进入线粒体内氧化，丙酮酸进入线粒体进一步氧化而不生成乳酸,;,缺氧时，酵解途径加强，,NADH+H,+,在胞浆浓度升高，丙酮酸作为氢接受体生成乳酸。,巴斯德效应,(Pastuer effect),指有氧氧化抑制糖酵解的现象。,第 四 节 葡萄糖的其他代谢途径,Other Metabolism Pathways of Glucose,概念,磷酸戊糖途径,(pentose phosphate pathway),是指由葡萄糖生成,磷酸戊糖,及,NADPH+H,+,，前者再进一步转变成,3-,磷酸甘油醛,和,6-,磷酸果糖,的反应过程。,一、磷酸戊糖途径生成,NADPH,和磷酸戊糖,细胞定位：,胞液,第一阶段：氧化反应,（一）磷酸戊糖途径的反应过程分为两个阶段,反应过程可分为二个阶段,:,第二阶段：非氧化反应,生成,磷酸戊糖，,NADPH+H,+,及,CO,2,。,包括一系列基团转移。,6-,磷酸葡萄糖酸,5-,磷酸核酮糖,NADPH+H,+,NADP,+,H,2,O,NADP,+,CO,2,NADPH+H,+,6-,磷酸葡萄糖脱氢酶,6-,磷酸葡萄糖酸脱氢酶,H,CO,H,CH,2,OH,C,O,6-,磷酸葡萄糖,6-,磷酸葡萄糖酸内酯,1,6-,磷酸葡萄糖在氧化阶段生成磷酸戊糖和,NADPH,5-,磷酸核糖,催化第一步脱氢反应的,6-,磷酸葡萄糖脱氢酶,是此代谢途径的关键酶。,两次脱氢脱下的氢均由,NADP,+,接受生成,NADPH+H,+,。,反应生成的磷酸核糖是一个非常重要的中间产物。,G-6-P,5-,磷酸核糖,NADP,+,NADPH+H,+,NADP,+,NADPH+H,+,CO,2,第二阶段反应的意义就在于通过一系列基团转移反应，将核糖转变成,6-,磷酸果糖和,3-,磷酸甘油醛而进入酵解途径。因此磷酸戊糖途径也称,磷酸戊糖旁路（,pentose phosphate shunt,）,。,2,经过基团转移反应进入糖酵解途径,5-,磷酸核酮糖,(C,5,),3,5-,磷酸核糖,C,5,5-,磷酸木酮糖,C,5,5-,磷酸木酮糖,C,5,7-,磷酸景天糖,C,7,3-,磷酸甘油醛,C,3,4-,磷酸赤藓糖,C,4,6-,磷酸果糖,C,6,6-,磷酸果糖,C,6,3-,磷酸甘油醛,C,3,磷酸戊糖途径,第一阶段,第二阶段,5-,磷酸木酮糖,C,5,5-,磷酸木酮糖,C,5,7-,磷酸景天糖,C,7,3-,磷酸甘油醛,C,3,4-,磷酸赤藓糖,C,4,6-,磷酸果糖,C,6,6-,磷酸果糖,C,6,3-,磷酸甘油醛,C,3,6-,磷酸