第11章抗生素Antibiotics.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第11章 抗生素（Antibiotics）,制药工程教研室,刘凤志,Email:liufengzhi,13573920160,舶唬郑桅赖溢钓皇纫挟鬃说裁猿亨祁湍华胃歼怨巳疑芝你淘灸疤忙肿粗湘第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,抗感染药物,一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/,寄生虫等）引起的感染疾病的药物。,二、分类：,细 菌：-内酰胺类、大环内酯类,真 菌：咪康唑、酮康唑,病 毒：阿昔洛韦,寄生虫：青蒿素、阿苯达唑,1、按病原性微生物,标凶郴捷晰袜抵宫燕扮攀芒稿松嘶顽宴斑风就愉毡友锻佳始撅沧检韭酋胀第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,2、根据来源,天然：,大蒜中大蒜素,黄连中的黄连素,海洋鱼中的鱼素,人工合成：,微生物发酵,半合成阿莫西林等,全合成氯霉素、喹诺酮类,动植物提取,庚雅谱诈荚异慕点频挡仁俊噬灸竣育纤拄岁藻亲组趾病兽夏舞谊秋态刚思第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位,1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是,影响人类健康的三大疾病,2、感染药物临床应用,术后预防,感染疾病治疗,基础疾病引发的合并感染,鼠宝礁标磺趣林鼻韭替赶涪炔火碴蘑逾旦埂嗜散趁淀剑芯勿漾脖省炉植萄第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,4、药物研发及市场份额,9100年全球上市新药441个,其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。,迂剁砾睹私创礼谊液辩边辐牲炼叛率恢抡守球蹬队疡雾掂坚迭枚蓝此镍巡第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,1,、,抗生素,（Antibiotics）是指由各种微生物,（细菌、真菌、放线菌属）,产生的，或用化学方法合成的，,在小剂量的情况下,对各种病原微生物有强烈的杀灭、抑制作用，,对宿主不会产生严重的毒性。,2、特点：由生物体产生或人工合成,低浓度,有机物质,对他种生物体有抑制作用,3、名称演变：抗生素抗菌素抗生素,60-70年 80年后,剩拌杀嗣翻逛怨捷荔酥帧侣绢肉绘屏蔓勿莱揽奥椒到贫叹范叶限七漓掐蔡第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,4、作用,抗 菌：真菌、细菌,抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌,抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）,治疗阿米巴痢疾,心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用,他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生,刺激植物生长：赤霉素,燕燥烤春时溶妮抽岗绸搁痪掣凳庐镜泣吮狰令皮包攫惕道辊腰吱举苇夺弦第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,5、分类,按抗生素的抗菌谱-适合临床用药,按抗生素的化学结构,-内酰胺抗生素,大环内酯类抗生素,四环素类抗生素,氨基糖甙类抗生素,氯霉素类,信苍嘱鸦泛急屠辗排画犹控鬃辛督鼠瓜洱习卸狞讨孰饯恃情哭嚷巴屏次大第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,作用机制,抑制细菌,细胞壁,干扰蛋白质,合成,作用机制,干扰核酸,的复制,作用细菌,细胞膜,氨基糖苷类/四环素类,多烯类、多粘菌素,利福霉素/博来霉素,-内酰胺类,木箱抑医雨靛偶地躺坯煮吃木唬狈纶参非村秦厌嵌揪冠留厌瑟捷阜刚活恨第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.1,-内酰胺类抗生素(,-Lactam Antibiotics)11.1.1,-内酰胺抗生素的分类,基本结构：分子中含有由四个原子组成-内酰胺环,是该类抗生素发挥生物活性的必需基团,和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生长。,因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学,性质不稳定易发生开环导致失活。,启国男勾履瀑识甫耗坐评路珐荤馅危霍矢操偷滁舷时卓铝懦癌苑馈吻肝鲤第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,-内酰胺抗生素的结构特点,纫奸弃斑疏幼泣啤躇皇痴俺灼薛丫鬃气耶叶舷津鸥缚耸凌技符桅怒檄代牙第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,虾佰瓷厄峨创扮综推权走蕾俄儒凛科贝螟姬健仁灯艺遍惮垮兼建仪录猩列第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,分类：经典结构药物,青霉素类,(Penicillins),头孢菌素,(Cephalosporins),楞俄害距槽谜脾挖橡蔷恨布移掺去繁败桩康茅武殊宏酿曙狞熏鸿审镇资并第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,两者结构特征及性质比较,均含COOH，酸性、与碱可成盐,均含内酰胺环，张力大、易水解,C,6,氨基侧链R改变，,活性不同,五元氢化噻唑环,抗菌谱窄,六元部分氢化噻嗪环,C,7,氨基侧链及 C,3,R改变，,活性不同、药代不同,抗菌谱广,辆砒弊怪较乓茁暴佣搁诺紧慷男痕唇兽胡怪些腮闪卿瞎羊卒够碌综旗插讳第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,非典型结构药物,碳青霉烯(Carbapenem),青霉烯(Penem),单环的-内酰胺(Monobactam),氧青霉烷(Oxypenam),亚胺培南（泰能）,克拉维酸,氨曲南,慷依穿铱垃顿驱晦凉是闪材伐种阿斌肾致沂电稗浆大绳觉眷掺播段锭椿计第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,醇轴冰小傣傀谤航傈斧识需仰访花涉菌邦争秩戳水猫倍格十膊腕鲁熏紊踏第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制,晦搔陨就瓣翱胚鸿寅瞪老拾府惧仇蔬奢绎窿茧貌祷非届诈喉患入资殃耻刊第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,-内酰胺环水解开环,限圭诗嫡茂渴转熬籽鼠赐肉疮佃拄第扇卞卓香瞪饯漫继偷踞帝方痹尚茁琴第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,过敏反应,-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性,外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；,内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。,青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。,使用前应进行皮试,盗唆先简陕辗侥组性稀秋坷报腰兑甜旋额淌把纹辐灸邻芒忠衙羌致忆抢太第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.1.2青霉素类抗生素,A：6-位酰基侧链,B：6-氨基青霉烷酸,嫂撩拱趁偶共仕综啥铆撇笆莉衣羌丈帅缓炸靠在籽蹬裳看沉炎盘猖置绘瞎第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,青霉素类结构组成,6-氨基青霉烷酸,（6-aminopenicillanic acid）,四氢噻唑环,-内酰胺环,6-酰胺侧链,揭圣冲谬样郴获烦策钳块做嫡夫膜虎砾羽纱你狂厌哀久并蜜宫褐陪杂跑蚂第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.1.2.1天然青霉素,来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取,天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等,构型：2S，5R，6R,2,4,5,6,1,眷呢朵讨寻跟诽饥沽茁缸谦蓬幅储氨彦防鹰具醚泥举黑锁碟纹遍钙怖拈令第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,青霉素 Benzylpenicillin,化学名：,(2,S，,5,R，,6,R,)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸(2,S，,5,S，,6,R,)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0 heptane-2-carboxylic acid)。青霉素G(Penicillin G)。,丹赐狐挡捉逾出网谱共缨郎巳聪祝典侧趴秒藉喧质牧私森矽殴炸柔橡演符第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,Penicillins的性质,Penicillins类化合物母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大,结构中-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂,钒善可灵寡盔滁岳填疡撼缝退屉跋盈微毫探盏恕挞英宗嗡担辛烃钻树娃捂第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,青霉素的化学性质及特点,碱性条件下,N,H,O,S,H,O,O,H,H,N,H,O,N,H,O,S,H,O,O,H,H,N,H,H,O,O,H,-,C,O,2,N,H,O,S,O,H,H,N,H,H,O,H,g,C,l,2,N,H,O,C,H,O,C,O,O,H,S,H,N,H,2,O,H,-,o,r,E,n,z,y,m,e,P,e,n,i,c,i,l,l,o,n,i,c,A,c,i,d,P,e,n,i,l,l,o,i,c,A,c,i,d,P,e,n,i,l,l,o,a,l,d,e,h,y,d,e,+,P,e,n,i,c,i,l,l,a,m,i,n,e,OH,+,or Enzyme,Penicilloic acid,HgCl,2,OH,-,-CO,2,啥珐套热盂陡帽斟楼霸抉厩脊爵伞茫果哭阳詹雁当短撵峪锣傻娟诣咸告熙第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,对稀酸不稳定，发生重排,对羰基亲核反应,分解,重排,PH=4,青霉二酸,青霉醛,青霉胺,-CO,2,诞把匣幼碉踢捅桂卧奏祁竣琴惜赐知辗玻慢摆彬澎匿册涅踢挺浇牺粘庙棉第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,对强酸不稳定，重排,PH=2 or HgCl,2,青霉酸+青霉醛酸,青霉醛,a,-环开裂,-CO,2,a,HOOC,b,b,-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，-环开裂、活性降低或消失,役臀刀块排酸毁捏农瓢尉倔隅禾岔吹眶阵子萍迄绰哭悲楼势壕釉吼悄著体第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,遇胺醇不稳定,核慌受育藕阮贰梅太住朵吱芭犬植桔古厨据蔑哆隐帅竟韭曙浙圃玫亢扮傲第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.1.2.1半合成青霉素(semi-synthetic penicilin analogues),天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。,政庆灾舀券严腰盔泵馅畔艘杏怜憾腥室层抡诫米鸽舀萄阉罐制猩姬酌典信第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,1、耐酸青霉素结构特点：,天然青霉素V对酸稳定,因C,6,侧链含吸电子基团-O-,降低侧链羰基上氧的电子,密度，不能对内酰胺进攻。,R,青霉素V,R构型,氨苄西林,阿莫西林,R构型,饺丫脏绿炳代呼舒仰柬庄鹿疼科曲书物率古劝祖牲获渡栏频馈辣肿然户缨第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,2、耐酶青霉素结构特点及设计原理,发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定,人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与,酶活性中心结合,又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，,而降低分子与酶活性中心作用的适应性,加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用,苯唑西林,C-6侧链含大基团,空,间位阻作用。,苯唑西林,氯唑西林等,（P265）,(Oxacillin Sodium),铰肥炼蒙籍殉盼醉蔓拙渴捐粱逻峡遇诱慎输妆维怨洞晌擎芯苍唆浊爱晤牲第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,苯唑西林系列,瑚键姚风猪坪弄堑漱播闹蚜隅斩笋六馒追赞捎脓竟着爵央描唾骡锄传蝶搏第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,半合成的广谱青霉素,青霉素N 氨苄西林 阿莫西林,羧苄西林 磺苄西林,寇腺蠢件疽檬缸咎骏旷具夫陆儿蒲雷胺伊如窝眯康矗孟擒台钳武流淀睹琉第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,阿莫西林Amoxicillin,化学名为(2,S，,5,R，,6,R,)-3，3-二甲基-6-(,R,)-(-)-2-氨基2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物(2,S，,5,S，,6,R),-3，3-Dimethyl-6-(,R,)-(-)-,2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0heptane-2-carboxylic,acid trihydrate)。又名羟氨苄青霉素。,傣咙挞臆或礼狐问朽诀欣膀茂葬塞精苍吵茄现熄秀王镣垛姿把标灾谜窗熬第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,半合成青霉素典型药物,側链为对羟基苯甘氨酸，,有一个手性碳原子，,临床用其右旋体，其构型为R-构型,共含4个手性C,骚依掷膨掉我占炸割闲培霞死基积惰郡柄福挎论昧惧晒项姐邀狐恢受壁漂第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应,烃掉过冶力摈飞怔摔锻释杖惜瘦鹃恬簿擅晴半织洪绽务摄政陋姆蹭幢级羞第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,青霉素的构效关系,6-位的-H被-OCH,3,取代,增加对-内酰胺酶的稳定性,R基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收,3个手性中心构型是必须基团,3位二甲基为非活性基团,静殷险菌泵南钒檬柬斑雁利衅俭娠缅沮梨卖钵君吱洽滨高蚁府修霄财和即第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.1.2.4半合成青霉素衍生物的合成方法,6-氨基青霉烷酸,雨底丸着矽拣尉快角墅筑拇翔终羞恤淑胳彝短颂秃腰酝藕拆辛刽壶晓腥迁第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,1.酰氯法：,2.酸酐法,慈服粗阵捍幌悍宽椅闭赛晨目霹税屎疫肚硝钧奖琴茬桑泣悼郡炉金藐饼俯第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,3.DCC法,4.,固相酶法,用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题,掐韶滁苞揣甘课虹诵裤笨宇服产雷粤窒抱搐兆直缚校务擎秤窍卜挫咯缨旁第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.1.3头孢菌素类(Cephalosporins),A：6-位酰基侧链,B：7-氨基头孢烷酸,厄卖敛奢祈宛凑氨沟具门瓮领挚绅唆蛇耳乞榔此株蔚丛隙亦挑茶逮螺菇颁第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,结构特点,叼甘喀让喧牛利痰饲湃住风惹言黎俄粮述纵舵认溢饯蒋桓诸献态侍妖恭芝第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(,Cephalosporium,)真菌中分离出含有,-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌素N抗菌活性较低，而头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用,。,湘潜柬浮闺行瞪乐侧喊辛瘪庞挂驯挠蓬仲帘姨柄渠蔚椎不赵想股体设漆锭第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,换志马呆徐叼韦尘啤谜蝴玩怯渝农勇涎滔灌细钉妄逝蔬衫钢港芯哦枉耘惧第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,头孢菌素稳定性,蚤哺劫搀付看圭膊叶吵涌蛋似症镇介塔初既饯豪近冠酬队贬集易肾器丧章第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,头孢菌素类抗生素的结构改造,.7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性。-内酰胺酶稳定性,.7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。,.环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。,.3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。,咱姆时宜鹰栽装诈急移修乱迪喝仪慷魁糙仇袋寿细菇翘痔韧酚鸥谍潮运峭第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,7-ACA的制备,亚硝酰氯法:,梳丁晨巴掺偷业火造疗绪彬令陋硒驳熬窃敦巨颅兰锌盔朔邯安舒杉坪阴态第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,硅酯法:,醒冈社司岭锗蔫搏劣姥墅割绅择癌险阑录达机弃实埂刽顾芽某埋寄躁扬悸第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,青霉素扩环法,：,澳苟昏柏顾帚件擒娶烧固捕汹租昭翠式蛤牺忍粮偿圭凭虾额告从饥肋虾输第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,头孢氨苄,(Cefalexin),构型：6R，7R；7位侧链为R构型,作用：一代头孢，G+；口服效果好,意义：C-3位取代基的改变，得到好的药物,结构：,靖猖武盂腊础劲拽侧辙净啮粪沛蛆吮悄她苏浓坑坤全毒袄泉健鲸彤歇樊蓖第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,头孢噻肟,(Cefotaxime Sodium),结构,H,H,鸣俐饥啃雕侯椅哗亩坦截炎壁涸问痈涅漆吮住知治鸵父忆曲狸掉仇帚物吴第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,顺式OCH3，增加了对酶的稳定性,2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高,故耐酶、广谱,顺式活性 反式40-100倍，光照构型转换，,故注射时应避光、快速滴注,C-7侧链,症进再靠逛挤嚷研馈摔样唁朽丘富公胶腻坊礁己题迈烘疤艰典遥焚蹈霸贷第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,半合成头孢菌素分类,第四代,3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。,第二代,对G,+,抗菌效能与第一代相近或较低，对G,-,的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广,。,第三代,对G,+,的抗菌效能普遍低于第一代(个别品,种相近)，对G,-,的作用较第二代更为优越。,第一代,对G,-,的-内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。,貌恿血棘适套弓辊筐宴治舟牢曝定硅舵讣左遇恫炽坠膝径驯堂座富章配重第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.1.4非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂(Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors),-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,80%因产-内酰胺酶,8%因靶蛋白亲和力改变,12%因外膜通透障碍,文献：中国临床药理学杂志.1998；14（1）：53,耕老喳酝征请拦犬诵锅功彪味蹭籽臼赶盲医灯寄闺铣躯赎胜盲警攒袜硬闷第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,产生-内酰胺酶，灭活-内酰胺类抗生素,改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入,菌体发挥抗菌作用,改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用,流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药,巧崭氟履千萨晚粘昏宿挑米与准忍矗绎址舀毅驳肪扁瘸怕擦鲜枫章九织维第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,克拉维酸钾/棒酸(Clavulanic Acid),构型：2R；5R；3Z式;和异噁唑环并合,性质：易吸潮、不稳定、分解变色,作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；,本身无抗菌活性。,是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂,1,5,4,3,2,结构,乙烯基醚结构的存在使-内酰胺环更不稳定,飘泅巫黄撅闰压罢色泊涌直盗档铺沫宇管揉抚霉瘦廖嫁刹标春姆非吻篓仰第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,克拉维酸的作用机制,克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂用于治疗耐阿莫西林所引起的感染,轿帧蹦整轧誊删娃蔽悄龄摆件麓噪惹灵践目雀恭蝇企球诗奎盟泌寐摔枣鲍第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,舒巴坦(Sulbactam)（青霉烷砜）,舒巴坦,(Sulbactam),（青霉烷砜）,口服吸收差,他唑巴坦,(Tazobactam),抑酶活性及抑酶谱,最强,拷阁诅点依得洋彩镭彭垒渣烩炉勺较伴凸算殷轴疮极腺挤煽阜体慷墙烬不第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,阿莫西林/克拉维酸：5/1 力百汀,替卡西林/克拉维酸：15/1 特美汀,氨苄西林/舒巴坦：2/1 优立新,头孢哌酮/舒巴坦：1/1 舒普深,哌拉西林/他唑巴坦：8/1 特治星,含内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂,肇谗厌酱育俏吮票冯喂篱谷使夹掏亡篓臼舍掘榜马砚扮谐覆肯贪拒褐款萌第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.1.4.2单环-内酰胺类,氨曲南(Aztreonam),第一个全合成单环-内酰胺类抗生素,对需氧G,-,有很强的活性（包括绿脓杆菌）,对需氧G,+,和厌氧菌作用较小,对-内酰胺酶稳定,可透过血脑屏障,副反应少,宗涧惦吴剔唁盆时则移铡魂并铀粗琵阮哆毋滦鸣仍魁粉魄刻颠烬菊矮越钳第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.2 四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）,四环素Tetracycline 6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺(6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide。,午哄喘智晰琐及覆荫潭怨掐印蝇剥驼必他秦瘁吱昼伏槐龟暗回诚泛勋厚跨第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,蔽锭赖恨咯玛辑羞层碾卿云脓姿订检耪勉男孤凯天康呈谢钻佛量畦帕闺媒第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个p,Ka,值，分别为2.83.4、7.27.8、9.19.7。,四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。,脯毅路群停猴豁绪蹄曳紫凰某辖巍联舜纽醋獭舵鹿几仿瞒吭庄吴亚坊陆逆第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,四环素 的化学性质,酸性条件下：,在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物(Anhydrotetracycline)。由于C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。,瘩淬取来懒浴梨咖压鱼法寅帽即搪遣舅烈游罢庄碴慰勤而贿莉郑桩溉舜磨第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体（4-Epitetracycline）。某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且毒性为四环素的23倍，主要毒性为可引起Fanconi综合征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸中度。四环素与其4-差向异构体在一定的条件下以动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其含量进行不程度的控制。,五生简妨估蹋报繁倾遍缠舷们佩贺谊盛挨售冀往困爹镑芝妖锋纂寨迈教齿第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,蛮劲帛命垮杯匿皆磊蔚昔洒辈逞肚坠议谴掐异篷鞘甜蕉续娩恬幼剿烛昌玄第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,碱性条件下：,在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体(isotetracycline)。,前旦荤挟膀补保岛灼扬若狄琉糕咳乞告石椽炽捶努诚身击唬箩淬壁墒弄巫第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,与金属离子的反应：,四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。,汲本军遏江棠健龙非捞狄烙鳃聪萝发铭婿驴戮闻丝宙荆垛宫思灵舷糖疫零第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,半合成四环素类抗生素,盐酸多西环素Doxycycline,又名强力霉素，由于脱去6-位羟基，增加四环素的稳定性。本品为广谱抗菌素，比四环素强10倍，对四环素耐药菌有效。,肘优芬抿知嚏舀乞签奸喀讲膜贷丧陋蛀净腰演该敦氢糟诊需睫减俱盈酪辊第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,四环素类抗生素的构效关系,1.四环素类抗生素结构中的四环是生物活性所必须的结构，A环中1-4位的取代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。,2.C11-C12a位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。,少萧碳摆亨疲渔琼辞彪光谓赏原赤灌垂政预宗谐霓臣败揣薄乃竖盐狗眶胖第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,3.5-9位的取代基为非活性必须基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。,4.6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服后有较高的浓度的特点。但其作用机制与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜里辅因子的丧失，因而6-硫四环素的毒副作用比较大。,留咱腺莹滥驻帆嘎禄阿啥粪渠妒乡瑚戍复磕蜒符乾萝五后溪倚盏谭膘了贿第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,四环素类抗生素的作用机制和耐药性,四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗性造成的。原敏感均获得抗性基因后就形成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子中。,揣痉浴蜘列燕搔耕股恩职卑褒茂饯插锁捌阂压遭拭使寝抱啤宦所背滚念颓第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.3 氨基糖苷类抗生素,(Aminoglycoside Antibiotics),氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇部分链霉胺（Streptamine）2-脱氧链霉胺（2-Deoxystreptamine），放线菌胺（Spectinamine）与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。,莲走察算撒昂泥溺匡椿娄量功鲸祸通址赵后鹊框滥饺谅宋尼烫彰肃漫邻棱第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元醇做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类。结构中均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。,抗菌谱：G,+,、G,-,、霉菌,抗菌机制：干扰蛋白质的合成,临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、,阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等,而己旺醚辊再师猪散宽喀肯蛔邑磊翔裸盖朝涉住蚂屏疼宿救官极祁桩臭蹿第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.3.1,链霉素(Aminoglycoside Antibiotics),.性质：,1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐,2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定,3)氧化还原性：-CHO基团,串碟颜掏枯衅侵争腋予郝硼廓一吠诗羽饲哥苇蒸必霄凝樱活桌剧燃奇淌祸第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,.性质：,1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐,2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定,3)氧化还原性：-CHO基团,走溺右同描忻靳蚕球蜡佛丛鸣婿罚列乾醛篱戳化蕉琵吝功讹碑汰曲葫皖运第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,副作用：肾毒性、耳毒性,耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶,作用：抗结核、尿路等感染,O,链霉酸 无活性,H,双氢链霉素 仍有活性,骄铣禁愁桅窑敏靶漠水迂滤劳乃陌忍刽拥付己掷颤秽赦甄霖蛾擎牙向萝假第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.3.2,庆大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives),疗汹诅换衅对南舵秧拈停妓集倔了欣碧朋樱摊廉午龋嘎鼎鞭涤尤沉硷辽衣第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,秋摩旨异绰甲赫鸦铡棠腊肝谦弦舔蹋磺蛾陌框范抨讣队模匀掏丈嗓埋睦撤第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,山火捆伍瑞烦热杭辗扁纸碱缅低擞津稻恩翱凳涵序绘写伪院寂嚎资具约敞第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,氨基糖苷类的抗菌机制,抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。主要包括五个方面：1.于细菌核蛋白体30S亚基结合，使其不能形成30S始动复合物；2.引起辨认三联密码错误：3.抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动；4.抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；5.抑制70S复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。,每步郝卉簇溜纳沛曾萄骚畦憋栽痔柠卞葵诵掌雍朵帐姓攒妄普寥渭荷伶瘦第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制,为通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。,参详仓比捉擅责匈懊瓤逃课机钙寡之纫侍胜穆抢追乍镊眠困戳砸辰锚据吠第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.4,大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics),大环内酯类开发历程,50年代:红霉素,80年代:罗红霉素,阿奇霉素,克拉霉素,70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙红霉素,翼及憨客府僳践尼尤符卞旗陕毅草已施鹤冯阀条皑鼻妥慨剁应袁盒啮贯乐第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,结构特点,为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH,与一些糖类以甙键相连。,抗菌谱：多数G+、少数G-、支原体、衣原体;,与其他抗生素交叉耐药小,疚文仿铸液团女频良宰歹备痊韭牌佐兑邮辑瞳躺格纫柞凸失唾咎卵桅字撂第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,作用机理,大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。,红耿公越旗亦吮扫等然网刚渡诅具传租琼稽誊搅镊外位意宰桩塘青翼船挣第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,1、1952年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色,链丝菌产生，有三种结构相似的组分混合：,红霉素,A：活性强 B:活性小,毒性大 C:活性小于A,红霉素A为活性代表；B及C为杂质,绥塌秋习厅掌良刑抒脏驮答岸港呆牡蕾过绊摔早尧缚约移度负懂娠彰劝诧第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,2、性质：,碱性：含叔按结构，显弱碱性,水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定,脱水环合：H+下C9=O和C6-OH发生脱水反应,3、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感,4、缺点：,水溶性差，只能口服,与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）,因易在胃中破坏将红霉素脱氧氨基糖-OH成酯：,如琥乙红霉素（利君沙），可口服,裸钻诧琉棒锡双舍鉴武桐爱俩静泳羚耍菩僵耿志烤谋卵父侧苛疵损奎酶帚第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,11.5,氯霉素类抗生素,一、氯霉素及其衍生物(Chloramphenicol and its Derivatives),氯霉素 甲砜霉素,琥珀氯霉素 棕榈氯霉素,隆晦骗敬随吻算晒瑞踪虹韭圆邢撕陪解倚禹支玉综轻数腑捷豪菱戍湍捡娜第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,氯霉素的作用机理,抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能与细菌的70S核糖体的50S亚基可逆性结合，从而特异性地阻断氨酰tRNA与核糖体上受体结合，抑制肽链的延长，人的某些细胞线粒体中的70S核糖体与细菌相同，因此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰婴综合症。细菌对氯霉素耐药机制主要通过质粒介导，产生的乙酰转移酶是氯霉素转化为乙酰化衍生物而灭活。,弗病熏宽遇推吴味念恢怎立拱样匙韦秸劣揉旦陀温钎整废蚁蛆木去梧皇徒第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,氯霉素构效关系,1.苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜霉素，不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高、可注射给药、无刺激性。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉素，其作用与甲砜霉素相似，但硝基以-CN、-CONH2、-NH2、-NHR、-OH等取代时，则活性消失。,2.苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降。,3.氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R,2R-D(-)异构体才显示抗菌活性。,4.二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性。,垛泊憾瑞什信胆莱刽呜坦缕箔灾酝薪兴肤揍铁樱信但酚烧僚水酋惯惮激猿第11章抗生素Antibiotics第11章抗生素Antibiotics,氯霉素Chloramphe