疑似异常反应原因分析-.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,疑似预防接种异常反应的,发生原因,1,2,目 录,一、疑似预防接种异常反应发生的因素,二、常见预防接种异常反应及原因分析,2,一、,疑似预防接种异常反应,发生的因素,1,、疫苗本质方面的因素,2,、疫苗使用方面的因素,3,、个体方面的因素,4,、其他因素,3,4,（一）,疫苗本质方面的因素,疑似异常反应的含义,疫苗抗原是一种异种物质,(,蛋白质,脂类,多糖,),疫苗的附加物,(,杀菌剂,防腐剂,吸附剂,保护剂也是一种异种物质,),疫苗使用因素,(,剂量,次数,剂型,途径,),个体因素,上述综合因素产生和促进机体免疫应答,也产生生理病理反应,4,5,*,疫苗的,毒株固有的,生物学特性如,毒力,毒性,菌体蛋白,代谢产物等,内毒素致热性,(,百日咳,伤寒,流感,脑膜炎,),组织致敏因子（,HSF,）,促淋巴细胞增多因子（,LPF,）,胰岛素激活蛋白（,IAP,）致敏、低血糖,(,百日咳,),致畸,关节炎,(,风疹,),脑膜炎,(Urabe,腮腺炎疫苗,已停用,),毒力返阻,(,理论上存在,),5,6,生物学特性,毒力、毒性、致病性,流感全病毒疫苗接种后发热和轻度类似流感症状,MV,接种后发热和轻型皮疹,(5-10%),腮腺炎疫接种后引起腮腺炎样疾患,风疹疫苗引起胎儿,GRS,BCG,接种引起淋巴结炎,内毒素致热,血压收缩,血压下降,WBC,增高,6,7,*,疫苗的纯度与均匀度,去除杂质,消除潜在毒性,引起免疫应答,无细胞百日咳抗原,(PT.FSH),伤寒,Vi,抗原,流脑,A,或,A+C,多糖抗原,钩端螺旋体外膜抗原,Hib,荚膜多糖抗原,(,多聚核糖基核糖醇磷酸盐,PRP),肺炎,23,荚膜多糖抗原,(23,血清型,),BCG,均匀度需保证,7,8,*,疫苗生产工艺,问题,制备工艺决定反应原性,脑组织疫苗,(,碱性蛋白,),组织培养疫苗,(,小牛血清,细胞碎片,),鸡胚培养疫苗,(,卵蛋白,),疫苗中的抗生素,(,新霉素,青霉素,庆大霉素,链霉素,),血液原料的潜在危险,(,白蛋白,),8,9,国内疫苗目前使用的抗生素,M.MMR,：硫酸庆大霉素,乙脑：卡那霉素,水痘：卡那霉素,狂犬：硫酸庆大霉素,甲肝：硫酸庆大霉,素,9,10,美国批准使用的抗生素,狂犬：两性霉素,B,甲肝、,IPV,、水痘、牛痘、流感、,M.MMR,、狂犬：新霉素,流感：庆大霉素,IPV,、牛痘：链霉素,DTP,、甲、乙肝：青霉素（防霉素）,IPV,、,Td,、,DTP,、,DTP-,乙肝,-IPV,、甲肝、甲,-,乙肝：多粘菌素,B,10,11,*,疫苗中的附加物,成分多而复杂,悬浮剂 水,盐,防腐剂 硫柳汞,石碳酸,杀菌剂 甲醛,-,丙内脂,稳定剂 明胶,山梨醇,牛奶,糖,吸附剂,AL(OH)3,其他 培养基中残留蛋白,抗生素等,11,12,*,疫苗中的佐剂,刺激免疫系统的物质,铝盐佐剂,Al(OH)3,油包水佐剂,(,弗氏不完全佐剂,花生油,),亲脂性化合物,(,皂素,),脂质体,(,胆固醇,+,磷脂,),细苗,(,结核菌,百日咳菌,),包壁酰二肽,(,MDP,)(,结杆菌活性成分或合成,),12,13,*有关附加物的情况,铝佐剂能激活,Th2,细胞,产生高滴度,IgE,铝佐剂浓度高或未摇匀,刺激结缔组织增生,.,要求每人次剂量不超过,0.5mg,明胶刺激机体产生抗明胶,IgE,硫柳汞致敏,可发生迟发型变态反应,13,14,*,有关硫柳汞的意见,作用,-,防腐灭活剂,不良影响,-,高剂量有神经毒性,;,另可引起超敏反应,WHO,观点,-,可建议使用,应尽快研究降低含量或不用,欧美观点,-,要求提出去除的日程和计划,目前已有少用,(,降低,95%),或不用硫柳汞的疫苗,14,15,*,疫苗污染外源性因子,一般不允许存在,不允许动物细胞污染外源因子,(,潜在病毒,),用,SPF,鸡,(,鸭,),胚细胞制备疫苗,(MV,狂苗,),猪明胶取代牛明胶,(,疯牛病,),残留小牛血清不得超过,50ng/,剂,动物血清噬菌体含量不能超过,20PFU/ml,15,16,*,疫苗制造中,差错事故,往往造成严重事件,灭活不彻底,如美国脊灰疫苗事件,减毒不全,例如我国布氏疫苗事件,毒性逆转,某些类毒素制剂存在微量毒性逆转现象,毒力返祖,活疫苗理论上存在毒力返祖,污染杂菌和致病菌,16,17,1、接种对象不当,对象选择不当，容易导致不良反应发生如有些疫苗明确规定某些接种对象，风疹疫苗不给孕妇接种等。,（二）疫苗使用方面的因素,17,18,非无菌注射,一次性注射器或针头再次使用,注射器或针头消毒不当,疫苗或稀释液被污染,溶解后疫苗下次再用,2、不安全注射问题,感 染,诸如注射部位局部化脓、脓肿、蜂窝组织、全身性感染、脓毒病、中毒性休克综合征、血液传播性病毒的传播,18,19,疫苗准备不当,疫苗用错稀释液溶解,误用药物代替疫苗或稀释液,3、误用与剂型不符的疫苗或稀释液,局部反应,未充分摇匀（引起脓肿）,药物作用（如肌肉松弛剂、胰岛素、氨溶液）,19,20,接种部位不当,卡介苗皮下注射代替皮内注射,类毒素疫苗（,DTP,、,DT,、,Td,）注射太浅,臀部,4、接种部位不正确和接种途径不妥,不良反应,严重局部反应或脓疡,局部反应或注射部位,脓肿,坐骨神经损伤,20,21,接种剂量差错,卡介苗剂量增大（,0.5ml,）,A,群流脑多糖疫苗,剂量增大,5、接种剂量和次数的因素,不良反应,严重局部反应或脓疡,发热人数增多、强度大,21,22,裂缝安瓿的疫苗,开启后暴露时间过长,疫苗运输,/,贮运,不当,疫苗未摇匀,6、使用时未检查或使用中未摇匀,疫苗的,细菌污染,疫苗冻结而引起的局部反应增多,引起脓肿,22,23,忽略禁忌证,7、,禁忌证掌握不严,严重疫苗反应,23,24,禁忌证的定义,个体在某种状态下接种疫苗后会极大增加发生严重异常反应的机会，它是以个体状态为前提，而不以疫苗本身所决定,24,25,慎用证的定义,其概念与禁忌证相近，它可能会增加发生严重异常反应的机会，或者接种可能失去免疫效力（如输血、被动免疫），但发生机率小。一般对慎用证者建议推迟接种；或免疫的利益超过异常反应风险时，接种者可以考虑接种疫苗,25,26,几个重要的禁忌证,*,两个绝对禁忌证,对疫苗严重过敏,DPT,接种,7,日内发生脑病,*两个暂时禁忌证,怀孕妇女,免疫抑制或免疫缺陷,26,27,几个重要的慎用证,*两个暂时慎用证,中重度急性疾病（所有疫苗）,近期接受过输血或被动免疫,（活疫苗）,*四个含百日咳制剂的慎用证,体温超过,40.5,摄氏度,HHE,（低张力低应答）,无法抚慰的持续尖叫,接种疫苗后,3,天突然发病,27,28,如何筛检禁忌证和慎用证,接种医生需要询问的,6,个问题,*,你的小孩今天好吗？,*对食品和药物过敏吗？,*上次接种（该疫苗）有问题吗？,*免疫系统有疾病吗（包括家族史）？,*最近接受过血液制剂吗（如输血等）？,*你怀孕了吗？最近准备怀孕吗？（育龄女性）,28,29,*,高热、发热，伴有急性症状，暂缓接种,*急性传染病前驱期（包括可判断地潜伏期）、发病期及恢复期（病后,1,月内）,*严重的慢性病发作期,*,1,周内严重腹泻病人（,OPV,）,禁忌证和慎用证,急性疾病,29,30,禁忌证和慎用证,过敏体质,*,有过敏史和过敏性疾患的人，属含有该过敏原的疫苗一般不予接种,*对疫苗或其成分过敏者不予接种,*对鸡蛋或其产品有过敏反应不接种流感疫苗、黄热病疫苗,*对特定抗生素有过敏史者，对含有该抗生素的疫苗属禁忌证,*用鸡胚纤维细胞培养的疫苗如麻疹和腮腺炎对鸡蛋过敏者不属禁忌证。,30,31,禁忌证和慎用证,免疫缺陷,*,原则上免疫缺陷者不接种活疫苗（单纯,B,细胞缺陷可接种水痘疫苗，须慎重！）,*白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤病人不接种活疫苗,*应用免疫抑制剂者至少,3,个月不接种活疫苗（局部吸入例外）,*免疫缺陷或有家族史的人不接种,OPV,，可用,IPV,代替,*化疗停止至少,3,个月可考虑接种活疫苗,31,32,禁忌证和慎用证,怀孕、哺乳期,*,潜在的致畸及诱发流产或早产是众所周知的安全性考虑,*灭活疫苗可用于有预防接种指征的孕妇,*通常不推荐使用活病毒疫苗（特别是风疹疫苗，其危险性,1.2%,1.6%,）,*注意与疫苗无关的先天缺陷被错误归因于疫苗,*新疫苗可能有未知的作用（小心使用！）,*年轻妇女可能未意识到或透露已怀孕（注射前应询问筛查）,32,33,禁忌证和慎用证,神经系统疾患,*,脑炎,/,脑病、癫痫、惊厥等严重神经系统疾患不接种含百日咳抗原的制剂，乙脑和流脑疫苗,*有产科外伤性神经或精神后遗症至少在,1,年后特殊保护措施下（抗痉挛药物）接种有关疫苗,*接种疫苗后发生虚脱,/,休克，脑炎,/,脑病，不再接种以后剂次的同种疫苗,33,34,禁忌证和慎用证,近期使用血液制剂,*,血液制剂干扰活疫苗病毒复制,*水痘和,MMR,在接受血液前,14,天进行接种，或延迟至抗体已衰退后接种（至少,6,周）,*血液制剂循环抗体不影响灭活疫苗,*接受造血干细胞移植,MMR,在,24,月后给予接种,34,35,禁忌证和慎用证,HIV,感染或病人,疫苗,无,HIV,感染症状的,呈现,HIV,感染症状的,接种的最佳时间,BCG,接种,不接种,出生时,DTP,接种,接种,6,、,10,、,14,周,OPV,接种,接种,0,、,6,、,10,、,14,周,麻疹,接种,接种（看情况）,6,至,9,月龄,乙肝疫苗,接种,接种,与未被感染儿童相同,黄热病,接种,不接种（有待进一步研究）,破伤风类毒素,接种,接种,5,次,35,36,禁忌证和慎用证,癫痫患者,*,总的原则是不接种,*有疫情时下列情况慎用：,可考虑接种：,3,4,年以上无发作；,2,年以上脑电图正常；无中重度脑功能障碍,1,年以上不发作，无严重脑功能障碍，考虑接种,DT,，,Td,，,OPV,，,BCG,，风疹，腮腺炎疫苗,有一定危险性的有流感、乙肝；,MV,、,DPT,接种,需在药物保护下接种（也可能自然发病）,36,37,禁忌证和慎用证,其他,*,急、慢性肾炎恢复期（白喉）,*高血压患者（伤寒）,*血友病、血小板减少症、维生素,K,缺乏症肌内注射有引起出血和局部血肿危险,*有出血倾向的患者不作肌内注射可改皮下注射,*如已知对明胶或凝胶过敏的人，应慎种含有该物质的疫苗,*活疫苗应在输血前,2,周给予，输血后至少,3,个月给予,37,38,（三）,个体方面的因素,*,健康状况,*过敏性体质,*免疫功能不全,*精神因素,38,39,1、健康状况,*,如重度营养不良、经常低热、消耗性疾病恢复期进行预防接种，容易引起反应加重,消化功能差口服糖丸 易发生胃肠道症状,39,40,2、,过敏性体质,机体过敏性体质,-,清除、阻止抗原能力低下(,IgA,缺陷，易发生免疫复合物病,),-,抗体生成过度,(IgE,高，多倍至数十倍,),-,免疫缺陷,(IgA,、补体缺乏，,Ts,细胞功能减退,),-,生理效应改变,(,胆碱酯酶少，血清固定组织胺能力低，病毒抗原使组胺释放增高,),40,41,引起,过敏的物质,疫苗及疫苗中的附加物,-,细胞生长因子,(,小牛血清、鸡,胚细胞疫苗,),-,细胞残留碎片,(,原代细胞、传代细胞,),-,培养基异种蛋白,-,其它如,抗生素、,石碳酸、硫柳汞等防腐,剂，氢氧化铝等吸附剂,-,疫苗稳定剂，明胶,(,抗明胶,IgE,抗体,),41,42,异常反应中的过敏反应,在预防接种中最常见的异常反应是过敏反应,20,世纪,80,年代发表的文献统计，其中,80%,左右是接种疫苗后引起的过敏反应,我国报告常见的过敏反应,-,过敏性休克,-,不伴过敏性休克的过敏反应,过敏性皮疹,过敏性紫癜,(,肾炎,),血管性水肿,其他,42,43,过敏反应,常见的过敏反应类型,各种类型皮疹 数分钟、数小时或数天 散在或全身性皮疹（丘疹、斑丘疹、荨麻疹）,过敏性紫癜,2-7,天 出血皮疹、伴皮肤、关 节、消化道出血,血管神经性水肿 几小时或,1-2,天 局部红肿、发亮、瘙痒、麻木、肿胀感或伴皮疹,过敏性休克 几分钟，小时 头晕、眼花、四肢发麻、荨麻疹、水 肿、呼吸,困难、或有循环衰竭，血压下降，抽搐、昏迷，,不及时抢救导致死亡,血清病,7-12,天 发热、关节痛、淋巴结肿大、蛋白尿、管型尿、,白细胞增加、血沉块,局部过敏反应,7-10,天 组织红肿、变硬，严重者坏死,血小板减少性紫癜,15-35,天 青紫、出血、血小板计数小于,5,万,/ml,43,我国常用疫苗的异常反应（,1,）,疫 苗 过敏性 过敏性 过敏性,Arthus,血管性 血清病 剥脱性,皮 疹 休 克 紫 癜 反 应 水 肿 皮 炎,脊灰疫苗,+,麻疹疫苗,+,百 白 破,+,破 类,+,乙肝疫苗,+,甲肝疫苗,+,流脑疫苗,+,乙脑疫苗,+,狂犬疫苗,+,44,我国常用疫苗的异常反应（,2,）,疫 苗 无菌 惊 厥,VAPP,精神 多发性 类中毒 重症多 听力 坏死性 类癫痫 胃肠道,化脓 症状 神经炎 反 应 形红斑 减退 筋膜炎 样反应 反 应,脊灰疫苗,+,麻疹疫苗,+,百 白 破,+,破 类,+,乙肝疫苗,+,甲肝疫苗,+,流脑疫苗,+,乙脑疫苗,+,狂犬疫苗,+,45,46,3、免疫功能不全,体液免疫缺陷,严重的抗体缺乏不接种减毒活疫苗,轻型的抗体缺乏；,OPV,不接种，其它活疫苗需慎种,国外考虑,MV.,水痘疫苗可推荐,灭活疫苗不影响安全，但抗体产生可能不佳,46,47,细胞免疫缺陷,严重缺陷所有活疫苗不接种,部分缺陷所有活疫苗不接种,灭活疫苗一般可考虑接种 严重缺陷接种可能无效 部分缺陷疫苗效果较差,47,48,补体缺乏,早期补体成分缺乏：,C,1.,C,2.,C,3.,C,4,缺乏，无禁忌症,后期补体成分缺乏：,C,5,C,9,，以及,C,3,，,备解素和,B,因子缺乏，一般无禁忌症,所有常规疫苗接种可能安全有效,48,49,吞噬细胞功能缺乏,慢性肉芽肿病，白细胞功能支持缺乏，髓过氧物酶缺乏，不接种,BCG,TY,21,a,（伤寒活疫苗）,儿童慢性肉芽肿病不是肺炎疫苗的适应症,其它灭活和减毒活疫苗安全有效,49,原发和继发免疫缺陷者的预防接种,HIV,感染,艾滋病,*,OPV.BCG.LAIV,不接种,*,禁止给严重免疫缺陷的儿童接种,MMR,、水痘疫苗,恶性肿瘤、器官 活病毒疫苗 不接种,移植、免疫抑制剂、活细菌疫苗 不接种,放射治疗,脾功能丧失 无禁忌症,慢性肾病,LAIV,不接种,50,51,4、精神因素,*,在接种时精神紧张 晕厥反应、心因性反应,51,52,（四）其他因素,*,接种时间：,如在天气炎热时注射，局部炎症和全身发热都容易增强,*,药物影响：,免疫抑制剂使用者不应接种活疫苗,*其他：,接种后进行剧烈运动和重度体力劳动会加重反应等,52,53,可能加重的疾病,*,肾炎、慢肝、心血管疾病（各种疫苗）,*心肌炎（白喉）,*肺结核（,BCG,、伤寒）,*经期综合症（腹痛、腹胀、头痛、腰酸、乏力）（菌苗）,53,54,可能诱发的疾病,*,脊灰：潜伏期（引起接种同侧肢体瘫痪）,*诱发慢性肾炎（白喉、百日咳）,*高血压（伤寒、霍乱）,*孕妇早产（伤寒、霍乱）,*神经系统疾患者接种可能诱发癫痫，晕厥、癔病等,*诱发癫痫发作,*牛皮癣复发（卡介苗）,*乙脑流行期（争议较大）,54,二、常见的疑似异常反应及 原因分析,55,56,热 原,导致恒温动物或人体体温异常升高的物质（致热物质）,1ug/kg,体重的热源进入机体，即可导致异常升温,外原性热原：,化学性热源,细菌性热源（主要是细菌内毒素）,内原性热原,主要是中性粒细胞释放致热物质,单核细胞、嗜酸性粒细胞、脾脏细胞、肺泡巨噬细胞也可释放致热物质,56,57,发热及高热,*,根据腋温将发热分为低热（,37.1-37.5,）、中热（,37.6-38.5,）和高热（,38.6,）,57,58,热原的致热机理,中枢神经系统,发热,内源性热原（白细胞热原,）,释放,单核吞噬细胞,机体,外源性,热原,作用,吞噬,入侵,58,59,我国和,WHO,免疫接种体温反应标准比较,WHO 40.5,（肛温）,正常 低温 高温 超高温,中国,37,37.1-37.5,37.6-38.5,38.6,（腋温）,正常 弱 中 强,中国,37.5,37.6-38,38.1,-39,39.1,（腋温折口温）,正常 弱 中 强,WHO 40,（肛温折口温）,正常 低温 高温 超高温,59,60,局部硬结和严重局部反应,接种含吸附制剂的疫苗，在急性炎症过后，渗出物中的纤维蛋白呈逐渐增加而进入修复期，因吸附剂不易吸收，炎症持续的时间较长，而在局部形成硬结，,7,天至,2-3,个月或更长时间不能退去,红肿硬结平均直径,2.5cm,为弱反应；,2.6-5.0cm,为中反应；,5.1cm,为强反应,60,61,严重持久不退的局部反应,*局部红肿或硬结大于或等于,5.0cm,*,非常疼痛或压痛,*或伴有同侧淋巴结肿大或疼痛,*需住院治疗,*持久不退（数月或者数年）,61,62,严重的局部硬结,案例摘要,5月龄女孩，2006年3月接种,DPT,第三针，发生硬结,3.0cmX3.5cm,，,1,周未退。前2针亦发生，但较小且34天退去。此次发生前往接种点诊治，经热敷数天仍不退去。至市级医院就诊，用硫酸镁溶液热敷，5天后逐渐消退,讨论分析,早期局部红肿冷敷，减少组织充血，可消炎化痛，阻止硬结发生,早期硬结热敷，促进血循，消炎消肿，促进硬结消退,硫酸镁溶液外敷,扩张血管,促进硬结软化消散。0.50%硫酸镁50,ml,，加热水,10ml,，热敷,1520,分钟，上按热水袋保温，每日,23,次,外敷,10%,复方鱼石脂软膏，可消肿和缩短硬结持续时间,外敷云南白药，白药用食醋溶解，上复纱布，用食醋保湿,62,63,局部瘙痒性结节持久不退,案例摘要,：丹麦报道,1,例,7,月龄男婴，分别于,3,和,5,月龄接种,DTaP-IPV-Hib,，,7,月龄局部出现瘙痒性肿胀、硬结、疼痛，5个月仍存在，使用类固醇药物治疗好转，但瘙痒、肿胀仍存在，后逐渐减小,讨论分析,*一般于注射后第1，2针发生，持续时间长，数月至半年,据瑞典调查，发生率为0.8%，3月龄至14岁均可发生,临床表现为持续发痒性结节、肿胀和硬结（肉芽肿），自觉疼痛，有压痛。约有45%儿童4年后症状仍存在,*经铝贴斑试验（+,+,）为阳性，判为铝佐剂产生的,IV,型过敏反应。贴斑试验阳性率（,75%,）显著高于无症状者（,8%,）,*用类固醇治疗有效，可以减轻症状,63,64,I,型过敏反应机理,过敏性体质的人初次接触抗原产生,IgE,IgE,吸附于肥大细胞、嗜碱性,WBC,与原抗原结合，细胞脱颗粒,释放活性物质（乙酰胆碱、缓激肽、组胺、,SDS,A,与血清毒素）,作用效应器官,(,皮肤、呼吸道、消化道、泌尿道）,发生过敏反应,64,65,不伴过敏性休克的过敏反应（类过敏反应）,免疫接种后,2,小时内发生的加剧的急性变态反应，具有下列一个以上特点：,由支气管痉挛引起的喘鸣和呼吸短促,喉头痉挛,/,水肿,一种以上皮肤表现，如荨麻疹、面部水肿或全身性水肿。,抗组胺药可能有效。急性超敏反应可由各种疫苗引起。,65,66,过敏性休克,导致循环衰竭（伴或不伴支气管痉挛和,/,或喉头痉挛,/,喉头水肿）的严重速发型（,1,小时以内）变态反应。注射肾上腺素治疗。各种疫苗可引起。,66,67,不伴过敏性休克的过敏反应和过敏性休克比较,内容 不伴过敏性休克的过敏反应 过敏性休克,发生时间接种后,2,小时接种后,1,小时,发生症状呼吸短促、喘鸣、喉头 循环衰竭（怕冷、苍白,痉挛,/,水肿；荨麻疹或面部、,/,发绀、脉细、心律慢、,全身水肿 血压下降等）；伴有或,不伴有支气管痉挛,/,喉头,痉挛,/,水肿；荨麻疹、,水肿症状。,严重程度较严重，或仅有皮疹 严重或较严重,轻度水肿,处理 不严重无需报告，注射肾上腺素，对症治疗，,抗组胺药物 严重者需抢救,67,68,血管性水肿,习惯性称为血管神经性水肿，实际上没有证据表明有神经系统参与的一种反应,其特点是出现急、消退快，消退后不留痕迹,注射可溶性抗原（类毒素、抗毒素）和使用未经提纯的鸡胚细胞疫苗等时易发生。,常伴随荨麻疹的同时发生,属第,I,型变态反应,.,目前一般认为,是由于患者黏膜通透性异常,黏膜表面缺乏分泌性,IgA,因而伴有,lgE,抗体的过分增长所致,68,69,II,型过敏反应机理,抗体（,IgG,、,IgM,、,IgA,）与细胞（主要是血细胞）本身的抗原结合,抗体与吸附在细胞表面的抗原或半抗原（化学药品）结合，复合物吸附于细胞表面,补体参与引起细胞溶解或损伤,补体不参与溶解，吸附细胞被巨噬细胞吞噬，发生反应（出血性多见）,69,70,血小板减少性紫癜,*,导致青肿或（和）出血，血小板计数,抗原时，在注射局部发生,Arthus,反应,72,73,局部过敏性坏死反应,(Arthus),反应,属第,型变态反应，即以前注射的抗原已产生,循环抗体，当抗体大量出现后，所注射的抗原,还未从局部消失，因而在原注射部位产生免疫,复合物，并沉积于血管基底膜和组织间隙，激,活补体，吸引中性白细胞，吞噬复合物，使白,细胞和复合物均被破坏，释放组胺和溶酶体酶，,引起炎症破坏组织，发生坏死反应,73,74,血清病发生的机理,指初次大量注射动物血清（或含有动物血清的疫苗及其他异种蛋白抗原），或同种异体血清（人血浆）后,812,天产生特异性抗体，达到一定滴度即与残存在血循环中的血清结合成可溶性复合物（因抗原量多于抗体），促使血管活性物质的释放，增加血管通透性，在补体参与下，吸引中性粒细胞至复合物积沉处，对肾脏、心脏、关节、皮肤等产生过敏性综合征，属第,III,型变态反应。参与此型的主要是,IgG,和,IgM,抗体,74,75,血清病的临床表现,*注射后,1,3,周出现，最快,3,天,*广泛性淋巴结肿胀，偶见脾肿大,*,90%,病例有皮疹，少数紫癜,*局限性水肿,*部分病例起病,3,4,日后发热,38,左右,*头痛、腹痛、恶心、呕吐,*半数病人周身关节疼痛,*严重者发生昏迷和偏瘫，脑水肿，喉头水肿,*中性粒细胞增多，血沉加快，一过性蛋白尿,75,76,关 节 痛,*,通常包括周围小关节的关节痛。持续,10,天以,上,;,一过性（持续,10,天以内）。该症有自限,性。止痛药有效。本反应由风疹，,MMR,引起,*机理不清楚，可能与免疫缺陷，产生免疫复合物，沉积在关节内引起炎症,接种疫苗后,512,日发生,*美国,CDC1997,年,(VIT),修改增加和风疹疫苗有关,76,77,型过敏反应,抗原使,T,细胞致敏,致敏,T,细胞再次接触抗原,直接杀灭靶细胞,或释放淋巴因子,吸引单核细胞浸润（表现为局部炎症或坏死）,单核细胞浸润,/,溶酶体酶（引起组织坏死,/,全身反应）,77,78,变态反应性脑脊髓炎,*,极为罕见的异常反应，注射含脑组织疫苗（碱性蛋白）发生的一种属于第,IV,型变态反应,*常见的临床类型：脑脊髓型、脊髓炎型、脑膜脑炎型和周围神经炎型,*接种疫苗后,6,15,日发生，最长,30,天,78,79,剥脱性皮炎,*,是疫苗接种中极为罕见的一种皮肤反应，与,接触性皮炎有关。若在发生变态反应后，释放,的皮肤因子量大而溶酶体少，则表现为接触性,皮炎；若两者量都很大则表现为剥脱性皮炎,*我国在接种流脑疫苗、,DPT,、,MMR,、腮腺炎疫苗等有报告,*潜伏期一般,1-2,周,79,80,预防接种与神经系统疾患,热性惊厥,癫痫,脑病,/,脑炎,急性弛缓性麻痹,臂丛神经炎,无法抚慰的持续尖叫,休克,-,虚脱反应（,HHE,）,80,81,无法抚慰的持续尖叫,持续,3,小时以上无法抚慰的连续哭闹伴高声尖叫。,1,天左右可安静下来；止痛药可能有用。可引起反应的疫苗有,DTP,，百日咳疫苗,81,82,脑 病,具有下列三种情况中任何两种的严重疾病的,急性发病：,癫痫发作,持续,1,天以上的意识严重改变,持续,1,天以上的行为明显改变,DTP,接种后,48,小时内或麻疹或,MMR,疫苗,接种后,7-12,天发生，与免疫接种有关。无特,效治疗，支持疗法,82,83,癫痫发作,不伴病灶性神经系统体征或症状的全身性惊厥,热性癫痫发作：体温,38,（肛温）；,无热性癫痫发作或复发,体温正常。此反应有自限性,支持疗法。,如有发热，可用醋酸酚和降温措施；抗惊厥药极少用。各种疫苗均可引起应，尤其是百日咳、麻疹制剂。,83,84,低张力低应答反应（,HHE,休克,-,虚脱）,10,岁以下儿童接种疫苗后,48,小时（通常在,12,小时）内突然发生并持续,1,分钟至数小时的反应,必须有下列所有情况,无力（低张力性）,应答减弱（低应答性）,面色苍白或发绀、丧失注意力或记忆力,发作属一过性和自限性，无需特殊治疗。不属,进一步免疫接种的禁忌证。可引起反应的疫苗主要,是,DTP,，其他疫苗极少见,84,85,臂神经炎,临床表现,（,1,）一般在接种后,2-28,天内发生,（,2,）本病多见于成年人。急性或亚急性起病，病前及发病早期多伴有发热及全身症状,（,3,）病初以肩和上肢的疼痛为主，继而出现肌无力和肌萎缩,（,4,）臂丛神经炎临床需与臂丛损伤鉴别。后者可呈疼痛持续性或有阵发性加剧，夜间或肢体活动时疼痛更甚，病因多为臂丛邻近组织的病变压迫，如颈椎病、颈椎间盘脱出、颈椎结核和肿瘤等,(5)1997,美国,CDC,增加和含有破伤风疫苗有关,85,86,百日咳杆菌的抗原成分的生物学活性及免疫功能,抗原分成,生物学活性,抗体作用,PT,为,百日咳毒素，,分泌性毒素，使组织致敏淋巴细胞增多，激活胰岛素细胞，增强免疫反应。,可保护小鼠耐受呼吸道和脑腔的攻击。在人体临床,保护,中起重要,作用,FHA,为,丝状血凝素,，,与百日咳杆菌粘附于有纤毛的呼吸道上皮有关。,可,保护,小鼠耐受呼吸道的攻击，但对脑腔攻击无保护作用,AGG,为,凝集原,，,属,表面抗原，与起粘附作用的纤毛有关，,AGG,1,、,AGG,2,。,可与百日咳菌产生凝集，在英国的早年研究与临床,保护,有关,69KD OMP,为,外膜蛋白,，,非纤毛凝集原，与,AC,有关。,可诱导小鼠耐受呼吸道攻击，,保护作用,90,AC,为腺苷酸环化酶，,胞质外蛋白，可抑制吞噬功能,尚不清楚,LPS,为脂多糖内毒素，,与动物的发热反应及局部反应有关，能致小鼠脑病,能产生抗体，无保护作用,TCT,为气管细胞毒素，,引起纤毛功能停滞和气管粘膜的细胞病变,尚不清楚,HLT,在动物中引起皮肤坏死,尚不清楚,百日咳杆菌具有的保护性抗原：,主要是,PT,、,FHA,、,OMP,，以及少量的,AGG,。,86,DPT,接种与严重神经系统疾患（,1,）,上世纪,70,年代因,DPT,安全性问题，英、日、瑞典停止接种，病例明显增加,英、美、澳、加、日等研究，结论认为不支持,DPwT,和神经系统反应有因果关系,英国对,1976,1979,年,1182,例分析认为这种反应充其量是极其罕见的，不表示事件的因果关系,WHO 1999,年文件指出，脑病虽列为罕见反应，但不能肯定这一结论，其危险性等于,0,87,DPT,接种与严重神经系统疾患（,2,）,IOM,(Institute of Medicine,医学研究所,),调查结果脑病的危险性为,0,10.5/10,万，无因果关系，与自然感染发生率相比，危险性极低（,1:89-4300,）,国外报道,59,例热性惊厥、休克、尖叫、脑病、精神错乱与,IAP,引起的低血糖有关,动物注射后产生,4,小时低血糖现象，分析与百日咳内毒素复合物（包括,IAP,）可能有关,DPaT,效果好，反应轻，,WHO,建议扩大使用，逐渐替代,DPwT,88,89,DPT,反应时间和因果关联,时间关联起决定性作用,1,岁儿童接种,DPT,发生神经症状,有癫痫倾向者造成首次惊厥,具有发生异常反应潜质者，造成智力发育迟缓（,40,的发育问题无明确原因）,病因,胎儿大脑畸形,代谢和基因疾病,89,90,大年龄儿童、青少年和成人接种,DPT,、,DT,、,Td,不良反应发生的表现和机理,临床表现：局部红肿增大，无菌性脓肿，血管性水肿；体温升高，嗜睡，哭闹，烦躁；荨麻疹，休克，惊厥，抽搐，严重神经反应（脑病）,发生机理：不耐热类毒素蛋白引起局部红肿、坏死，吸附剂引起无菌脓肿；类脂多糖内毒素引起发热、痉挛；致敏因子引起过敏反应,90,91,接种,DPT7,日内的神经性疾病,年 份,1970,1974,1975,1980,1981,1987,疫 苗,全细胞,DPT,吸附,DPT,年龄（月龄）,3,5,24,24,疫苗使用量（百万）,25.1,19.8,35.5,脑 炎,41,3,2,癫痫状、经常惊厥,15,1,1,热性发作、惊厥、激惹,27,15,3,急性婴儿偏瘫,2,1,1,急性小脑失调,1,1,格,-,巴氏综合征（,GBS,）,1,1,颜面神经麻痹,1,1,1,合 计,86,23,10,91,92,患百日咳与接种疫苗并发症比较（,1/10,万）,并发症,自然感染,免疫接种,免疫接种,/,自然感染,休 克,1.5,惊 厥,4000,4.5,1:89,脑病（炎）,2000,1.5,1:1300,脑损伤（永久性）,1300,0.3,1:4300,死 亡,2000,0.2,1:10000,92,93,接种,DTP,可能发生的偶合症,类中毒反应（胸腺淋巴体质），高热、呕吐、腹泻、抽搐、,DIC,、心率快、呼吸急促、四肢厥冷、脑水肿、病情凶险、死亡率高,婴儿猝死综合征，各种原因引起突然死亡,偶合各种疾病。急性传染病多见、各种疾病、维生素,K,缺乏症等,93,94,婴儿猝死发病特点及原因分析,发 病 特 点,病 因 分 析,1.,性别年龄,2.,发病季节,3.,症状体征,4.,尸体解剖,女,早春、秋末、初冬多见,高热、面白,/,青紫、缺氧、气促、脱水严重、,抽搐、死亡,内脏出血、肾上腺萎缩,1.,与气候有关,(,较冷,),2.,孕妇吸烟和婴儿被动吸烟,3.,呼吸道病变，肺泡萎缩。,换气不足,4.,心血管系统病变，心律失,常，,Q-T,波延长,5.,胃肠道返流，窒息死亡,6.,免疫缺陷,7.,脑细胞受损和脑缺损,8.,其他,(,遗传因素,),94,95,口服,OPV,常见的不良反应,过敏反应,VAPP,（服苗病例、接触病例）,不伴病灶性的全身性惊厥（,612,天，,1/3000,）,癫痫,95,不伴病灶性的全身惊厥,热性癫痫发作：,38,（肛温）,无热性癫痫发作：体温正常,无神经系统体征或症状,自限性,退热药，少用抗惊厥药,96,97,WHO,关于,VAPP,的定义,口服,OPV,后,430,天或与疫苗接种者接触后,475,天出现的弛缓性麻痹急性发病和发病后持续,60,天的神经系统疾病或死亡。无特效治疗，支持疗法,97,98,我国关于服苗病例的定义,服苗后（多见首剂）,435,天发热，,640,天出现急性弛缓性麻痹（无感觉丧失），临床诊断符合脊灰。粪便分离到疫苗株病毒；,IgM,阳性，,IgG,抗体,4,倍上升。,60,天随访留有后遗症,98,99,我国关于接触病例的定义,与服苗者在,35,天内有密切接触，,660,天出现急性弛缓性麻痹，能分离到疫苗株，,IgM,阳性，,IgG,抗体,4,倍升高。,60,天随访留有后遗症,99,VAPP,流行病学特征,服苗病例多在初次服苗后发生,服苗病例以婴幼儿为主，接触病例年龄不限，家庭成员多见,服苗病例男,女,(3.6:1.0),，接触病例相近,(1.1:1.0),III,型最多，,II,型次之，,I,型最少，混合型,II+III,型多见；接触病例,II,型最多，,III,型次之,免疫缺陷发生率极高,国内报道肛门脓肿发生率高,100,101,卡介苗反应、发生时间间隔和发生率,疫 苗,反 应,发生时,间间隔,反应,/,剂数,反应数,/100,万,卡介苗,化脓性淋巴结炎,2-6,月,1/1000-1,万,100-1000,卡介苗骨炎,1-12,月,1/3000-1/1,亿,0.01-300,播散性卡介苗感染,1-12,月,1-100,万,0.19-1.56,注：以上三种不良反应,WHO,要求进行监测和报告,101,102,卡介苗接种后不良反应发生率,延引性溃疡,1000/10,万,广泛性溃疡,1000/10,万,狼疮样反应,100/10,万,淋巴结肿大,5000/10,万,化脓性淋巴结炎,100/10,万（,WHO 0.2,4.3%,）,狼 疮,0.5/10,万,骨髓炎,0.1/10,万（,WHO 0.1,100/10,万）,全身扩散,0.1/10,万,102,103,BCG,全身播散感染,多见于免疫损害者,接种后,1,12,个月发生多见,初始见于淋巴结并逐渐累及全身淋巴系统（脓肿、肉芽肿）,逐步累及到内脏各器官,广泛性骨痛,病理变化为肉芽肿、干酪样坏死,分离到,BCG,菌株（并发细菌、真菌感染）,103,104,骨炎或骨髓炎,*,分离到,BCG,株的骨组织炎症。,*应按抗结核病方案（包括异烟肼和利福平）治疗,*接种疫苗后,1-12,个月发生,104,105,麻疹,/MMR/MR,可能发生的反应,疫 苗,反 应,时间间隔,反应,/,剂数,反应数,/100,万剂,麻疹,/MMR,/MR,热性癫痫发作,6-12,天,1/3000,330,血小板减少,15-35,天,1/30000,30,类过敏（严重变态）反应,0-2,小时,1/10,万,10,过敏反应,0-1,小时,1/100,万,1,脑 病,6-12,天,1/100,万,4,5,倍）,114,水痘疫苗禁忌证,*,淋巴细胞数,1.2,10,9,/L/1200/mm,3,禁用,*细胞免疫功能极差个体慎用,*抗生素过敏者（如新霉素）,*妊娠妇女禁用,*注射疫苗,3,个月避免怀孕,*急性严重性发热性疾病,*应用血液制剂,3,11,月不能接种,*服用阿斯匹林,1,个月不接种（偶合,Rey,综合征可能）,115,116,案 例 分 析（发生带状疱疹）,4,岁，男孩，白血病患者，化疗,18,个月接种水痘疫苗，,6,个月后接触水痘病人，无不适，,22,个月后于右臂、肩胛、背部发生带状疱疹。疱液分离到带状疱疹病毒（疫苗型），,7,日后消退，无并发症,116,117,案 例 分 析（偶合水痘）,2,岁，女孩，接种疫苗后,56,小时发热，全身出疹，渐变水疱疹，分批出现，高烧不退，,2,周后热退，医院诊断为水痘。体检：精神尚可，水疱变暗为红斑或破溃，全身性，头面、耳后、腹背、四肢、臀部，约,200,个左右 经分析认为与接种水痘疫苗无关,*发生时间短（,50-60,小时），潜伏期不符,*水痘疫苗接种后热程仅,1-3,天，此病例热程长,*与疫苗接种后皮疹不符（数量、出现时间等）,117,118,流感疫苗的种类,种 类,全病毒疫苗（,1958,）,裂解疫苗（,1968,）,亚单位疫苗（,1976,）,成 分,表面抗原,内部抗原,表面抗原,内部抗原,表面抗原,反应原性,类脂质,类脂质,无类脂质,免疫原性,+,+,+,耐受性,+,+,118,119,流感疫苗常见不良反应临床表现,局部反应：发红、肿胀、疼痛、硬结、瘀斑,全身反应：发热、不适、怕冷、乏力、头痛、出汗、肌痛、关节痛,119,120,流感疫苗常见不良反应与安慰剂比较（,%,）,症 状,疫 苗,安慰剂,发 热,5.7,4.2,咳 嗽,6.6,5.1,鼻 炎,13.2,10.2,疲 倦,8.0,7.7,不 适,7.2,6.3,臂 痛,20.1,4.9,肌 痛,4.8,4.2,头 痛,6.9,7.6,恶 心,4.5,2.4,无 力,3.1,3.7,其 他,27.7,22.9,120,121,流感疫苗少见和罕见的不良反应,少见：神经痛、异常感觉（麻木、刺痛）、惊厥、一过性血小板减少、过敏反应（皮疹、休克）,罕见：血管炎，伴短暂性肾损害、神经炎、格,-,巴氏综合征,121,122,流感