仿制药生物等效性试验设计.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019-10-21,谢谢关注,仿制药生物等效性试验设计,xx,北京大学第一医院,1,谢谢关注,-10-21,生物等效性（,BE,）的概念,生物等效性试验是指用生物运用度研究的措施，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相似或者不一样剂型的制剂，在相似的试验条件下，其活性成分吸取程度和速度有无记录学差异的人体试验。,生物等效性试验在药物研究开发的不一样阶段，其作用也许稍有差异，但究其主线，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的措施，来比较不一样的制剂对药物吸取的影响，也即药物不一样制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不一样制剂之间的可替代性。,2,谢谢关注,-10-21,BE研究合用范围,变化国内已上市销售药物的剂型，但不变化给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。,已经有国家药物原则的制剂（化学药）。,变化口服药物制剂处方或工艺的补充申请,其他,3,谢谢关注,-10-21,BE研究措施,一般意义的BE研究是指通过测量不一样步间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反应药物从制剂中释放吸取到体循环中的动态过程。并通过合适的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过记录学比较判断两制剂与否生物等效。,4,谢谢关注,-10-21,生物样本中药物浓度测定,建立生物样本中药物浓度定量分析措施是进行生物等效性研究的关键之一。,开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现的药物浓度定量分析措施。,5,谢谢关注,-10-21,措施学建立和考察的内容,特异性；,原则曲线和定量范围；,定量下限；,精密度与精确度；,样品稳定性；,提取回收率。,6,谢谢关注,-10-21,一般制剂,随机、交叉、单剂量、两周期试验设计,控、缓释制剂,随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计,生物等效性临床试验的设计,7,谢谢关注,-10-21,生物等效性临床试验的设计,交叉设计是目前应用最多最广的措施。,把受试对象随机分为两组，按一定次序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两次序间应有足够长的间隔时间，为清洗期。,8,谢谢关注,-10-21,生物等效性临床试验的设计,为何采用一般采用交叉设计？,对每位受试者都持续接受两次或多次的处理，相称于自身对照，可以将制剂原因对药物吸取的影响与其他原因辨别开来，减少了不一样试验周期和个体间差异对试验成果的影响。,9,谢谢关注,-10-21,也许出现的其他设计方案,在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。,在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试验设计。,生物等效性临床试验的设计,10,谢谢关注,-10-21,单剂量给药交叉试验设计,给药,20,天,-7,天,1,天,3,天,研究日,筛查,-1,天,入院,出院,入院,14,天,给药,出院,15,天,17,天,随访,第一周期,第二周期,A,组服试验药物,B,组服对照药物,A,组服对照药物,B,组服试验药物,清洗期,11,谢谢关注,-10-21,单剂量给药平行试验设计,给药,8,天,-7,天,1,天,研究日,筛查,-1,天,入院,出院,随访,PK,A,组服试验药物,B,组服对照药物,12,谢谢关注,-10-21,为何要做血药浓度到达稳态时的生物等效性比较？,观测制剂的控释或缓释特性与否一致。,生物等效性临床试验的设计,13,谢谢关注,-10-21,受试者的例数？,SFDA指导原则：1824例,根据记录学的把握度进行计算,对某些变异性大的药物也许需要合适增长,例数,生物等效性临床试验的设计,14,谢谢关注,-10-21,假如试验药物是前药怎么办？,原则上以原药为基础进行等效性研究。,在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以重要活性代谢产物为基础进行等效性研究。,生物等效性临床试验的设计,15,谢谢关注,-10-21,怎样确定参比药物？,原则上选择国内已经同意上市相似剂型药,物中的原创药。,在无法获得原创药时，可考虑选用上市主,导产品作为参比制剂。,生物等效性临床试验的设计,16,谢谢关注,-10-21,生物等效性临床试验的设计,怎样确定给药剂量？,给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。,受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。,需要使用不相等剂量时，应阐明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特性根据，成果可以剂量校正方式计算生物运用度。,17,谢谢关注,-10-21,生物等效性临床试验的设计,怎样确定清洗期？,设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，防止上个周期内的处理影响到随即一周期的处理中。,清洗期一般不应短于7个消除半衰期。,18,谢谢关注,-10-21,生物等效性临床试验的设计,怎样设计取样点？,取样点的设计对试验成果的可靠性及药代动力学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。,一般应兼顾到吸取相、平衡相（峰浓度）和消除相。服药前应先取空白血样。一般在吸取相部分取23 个点，峰浓度附近至少需要3个点，消除相取35 个点。,采样持续应到受试药原形或其活性代谢物35个半衰期时，或至血药浓度为Cmax 的110120，AUC0-t/AUC0-一般应当不小于80%。,19,谢谢关注,-10-21,受试者入选原则：,男性健康受试者，1840 周岁。,体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范围（1924）内。,试验前签订知情同意书。,生物等效性临床试验的设计,20,谢谢关注,-10-21,受试者排除原则（举例）：,通过直接提问和体检，有任何明显的临床疾病者。,临床上有明显的变态反应史、尤其是药物过敏史者。,经研究前全面体检和试验室检查发既有任何明显的临床疾病者。,正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处,方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。,在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。,喝酒每周超过28单位酒精（1单位285ml啤酒或25ml烈酒或1,玻璃杯葡萄酒）者。,每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。,有证据表明其为药物滥用者。,在研究前一种月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一种月内,献血或血液成分者。,研究者认为受试者有任何原因也许不会完毕本研究者。,生物等效性临床试验的设计,21,谢谢关注,-10-21,为何选择男性受试者？,消除性别间的差异。,防止受女性经期及妊娠的影响。,生物等效性临床试验的设计,22,谢谢关注,-10-21,药代动力学参数的计算,在生物等效性研究中，其重要药代参数Cmax 和Tmax 均以实测值表达，AUC0t 以梯形法计算。,一般用非房室数学模型分析措施来估算药代动力学参数，为何？,用房室模型措施估算药代参数时，采用不一样的措施或软件其值也许有较大差异。,23,谢谢关注,-10-21,BE,研究中常用的软件,WinNonLin,DAS,研究者可根据详细状况选择使用，但所用软件必须经确证并应在研究汇报中注明所用软件。,24,谢谢关注,-10-21,等效判断原则,采用重要药代参数经对数转换后以多原因方差分析（ANOVA）进行明显性检查，然后用双向单侧t 检查和计算90置信区间的记录分析措施来评价和判断药物间的生物等效性。,25,谢谢关注,-10-21,等效判断原则,有关方差分析,方差检查是明显性检查，设定的无效假设是两药无差异，检查方式为是与否。,在P0.05时认为两药差异无记录意义，但并不能认为两者相等或相近。,26,谢谢关注,-10-21,等效判断原则,有关等效检查,双向单侧t 检查及（12）%置信区间法是目前生物等效检查的唯一原则。,SFDA规定：一般经对数转换后的受试制剂的AUC0t 在参比制剂的80125范围，受试制剂的Cmax 在参比制剂的70143范围，判断两药生物等效。,如有必要时，应对Tmax 经非参数法检查，如无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。,27,谢谢关注,-10-21,各国等效判断原则比较,国家,/,地区,AUC,标准,90%,可信限,Cmax,标准,90%,可信限,中国,80125%,70143%,加拿大,80125%,None,（点估计）,EMEA,80125%,75133%,日本,80125%,某些药物更宽,WHO,80125%,Cmax,的可接受范围可能比,AUC,宽,美国,80125%,80125%,南非,80125%,75133%,28,谢谢关注,-10-21,等效判断原则,出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不等效，AUC等效时，怎么看？,目前比较肯定AUC 对药物吸取程度的衡量作用，而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡量吸取速率有时是不够精确的，不合用于具有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在评价时，若出现某些不等效特殊状况，需详细问题加以详细分析。,29,谢谢关注,-10-21,BE研究的临床试验汇报,生物等效性研究临床汇报内容至少应包括如下内容,（1）试验目的；,（2）生物样本分析措施考察的数据，提供必要的图谱；,（3）试验设计和操作措施，包括所有受试者的资料、样本例 数、参比制剂、给药剂量、服药措施和采样时间安排；,（4）受试者各时间点的药物浓度、药代参数和药时曲线；,（5）采用的记录分析措施以及详细记录过程和成果；,（6）服药后的临床不良反应观测成果，受试者中途退出和脱落记录及原因；,（7）生物运用度或生物等效性成果分析以及讨论；,（8）参照文献。,30,谢谢关注,-10-21,化学药物制剂人体生物运用度和生物,等效性研究技术指导原则,(二五年三月),重要参照文献,31,谢谢关注,-10-21,举例：,A,片剂,的生物等效性研究,XXX制药有限企业生产与YYY制药有限企业,生产A片剂的开放、随机、交叉研究,32,谢谢关注,-10-21,研究目的,在中国男性健康受试者中评价XXX制药有限企业生产与YYY制药有限企业生产A片剂的生物等效性。,33,谢谢关注,-10-21,试验设计,本研究为开放、单剂量、双周期随机交叉设计；,计划入组24例，均为男性；,受试者于试验当日清晨按试验设计口服试验制剂或参比制剂。于1周后交叉服用另一制剂。试验结束后进行随访；,每周期分别于给药前及给药后第0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24小时采集静脉血测定血浆中A的浓度，计算药代动力学参数，鉴定两种制剂与否生物等效。,34,谢谢关注,-10-21,入选原则,年龄在1840周岁之间健康男性,且同一批入组受试者年龄相差不超过10岁；,体重指数(BMI)在1924之间,体重不应低于50Kg；,自愿参与本试验并签订书面知情同意书。,35,谢谢关注,-10-21,排除原则,受试者在初次服用研究药物前30天内患有严重疾病（研究者认为没有临床明显意义除外）；或有胃肠肝肾疾病患者；或有其他影响吸取、分布、代谢和排泄等原因者；,有药物过敏史者；,受试者在筛选试验前2年内有药物滥用史或酗酒史（定义饮用酒精的量：每日饮用酒精的量约为40g）；,饮用过量茶、咖啡和/或具有咖啡因的饮料者（8杯/天）；,乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)、艾滋病病毒抗体(Anti-HIV)中有一项呈阳性者；,试验室检查异常且研究者认为有临床意义的受试者；,收缩压90mmHg的受试者；卧位5分钟和站立后立即测定的血压值：收缩压之差20mmHg，舒张压之差10 mmHg的受试者；,36,谢谢关注,-10-21,排除原则（续）,受试者在初次服用研究药物前2周曾经吸过烟或服用过具有烟碱的产品（包括但不限定是香烟、烟斗、雪茄烟、咀嚼用烟草、烟碱片、烟碱口香糖），或在初次服用研究药物前1周内曾经饮酒者；,在过去4周内采集全血200 ml或过去12周内采集全血400 ml或过去2周内采集成分血（采集血清成分或血小板成分）者；,3个月内用过已知对脏器有损害的药物者；或在予以试验药物前2周内有用药史者；或目前正在使用药物者；,在试验开始前2个月内参与过其他试验者；,不能和研究者很好沟通者（语言障碍、智力发育不良或脑功能受损者）；,在紧急状况下不能获得联络者；,由研究者判断为不适合参与本试验的受试者。,37,谢谢关注,-10-21,使用方法用量,采用随机的服药次序，受试者在第一研究周期上午空腹单次口服试验制剂或参比制剂，在第二研究周期交叉服用参比制剂或试验制剂，剂量均为5mg，两次服药间隔至少1周。,38,谢谢关注,-10-21,生物等效性评价指标,重要鉴定指标：Cmax 和 AUC0-24h；,参照指标：AUC0-和 Tmax,39,谢谢关注,-10-21,安全性评价指标,不良事件（症状）；,不良事件（检查）；,生命体征（血压、心率）；,严重不良事件。,40,谢谢关注,-10-21,评价措施,药代动力学：使用WinNonLin Version 5.0程序的非房室模型法计算试验制剂和参比制剂的药代动力学参数Cmax，Tmax，AUC0-24h，AUC0-，t1/2。,生物等效性分析：药代动力学参数Cmax，AUC0-24h，AUC0-的生物等效性分析采用WinNonLin程序中的Bioequivalence Wizard模块；Tmax采用SPSS软件 Wilcoxon检查法进行分析。,安全性分析：将试验过程中观测到的不良事件及试验室检查异常的研究前后的数据进行列表描述。对生命体征（血压、心率）、试验室检查值进行描述性记录和列表分析，按给药组检查时期计算出平均值、原则差、最小值、最大值。,41,谢谢关注,-10-21,试验成果,42,谢谢关注,-10-21,受试者人口学资料,受试者,年龄（,y,）,身高（,m,）,体重,(,kg,）,体重指数,(kg/m,2,),meansd,35.02.9,1.680.06,63.56.0,22.41.3,范围,2838,1.601.81,5176,19.924.0,43,谢谢关注,-10-21,重要药代动力学参数,药代动力学参数,试验制剂,参比制剂,C,max,(ng/mL),T,max,*(h),AUC,0-24h,(ng*h/mL),AUC,0-,(ng*h/mL),t,1/2,(h),F,（,%,）,*T,max,以中位数（最小值，最大值）表示,44,谢谢关注,-10-21,单次口服试验制剂和参比制剂后平均血浆浓度,(meansd)-,时间曲线图,45,谢谢关注,-10-21,重要药代动力学参数方差分析,参数,变异来源,AUC,0,24h,AUC,0,C,max,F,值,P,值,F,值,P,值,F,值,P,值,制剂间,1.12,0.2994,0.94,0.3407,0.6,0.4432,周期间,0.43,0.517,0.28,0.6015,0.36,0.5537,个体间,12683.62,0.000,12577.56,0.000,3836.57,0.000,46,谢谢关注,-10-21,生物等效性评价,参数,两制剂比值,90%,置信区间,等效性标准,结论,AUC,0,24h,104.28%,97.48%111.56%,80%125%,合格,AUC,0,103.83%,97.21%110.9%,80%125%,合格,C,max,95.24%,85.62%105.95%,70%143%,合格,47,谢谢关注,-10-21,不良事件发生状况,服药方式,发生阶段,编号,名称,发生日期,结束日期,症状程度,与试验药物关系,措施,结果,退出,SAE,注释,R-T,T,018,尿素升高,轻度,可能无关,否,消失,/,恢复,否,否,前一天蛋白摄入过高,R-T,T,024,尿红细胞增多,轻度,可能有关,否,消失,/,恢复,否,否,48,谢谢关注,-10-21,结论,XXX制药有限企业生产与YYY制药有限企业生产A片剂生物等效，两制剂在健康中国男性受试者中均有很好的安全性。,49,谢谢关注,-10-21,Any Questions?,50,谢谢关注,-10-21,谢谢大家！,51,谢谢关注,-10-21,