预防治疗的重要性(MKT).ppt

Our Vision for Success,Goals of the workshop,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,.,*,Our Vision for Success,Goals of the workshop,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,.,*,Our Vision for Success,Goals of the workshop,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,.,Our Vision for Success,Goals of the workshop,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,.,*,Our Vision for Success,Goals of the workshop,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,.,1,血友病预防治疗优势,5/12/2025,1,.,为什么要预防治疗？,预防治疗的定义、优势和治疗目标,百因止标准预防治疗，追求,0,出血，保护关节,降低年出血率，追求,0,出血,减少关节损害，保护关节,改善生活质量,安全,0,感染，抑制物发生率低,预防治疗需要关注的一些问题,5/12/2025,2,.,按需治疗的不足之处,：,重度血友病患者,90%,以上的出血发生于关节部位，,80%,的关节积血发生部位位于：,脚踝、膝盖、肘部,由于出血已经发生，即使能够尽快止血，也可能造成关节肌肉的伤害；,同一关节反复出血可能导致：,肥厚性滑膜炎,进行性软骨退化,血友病性关节病,关节功能永久性（不可逆）损害控制关节活动的肌肉渐渐萎缩，活动功能完全丧失,；,5/12/2025,3,.,中国血友病儿童面临的,10,大问题,最平常疾苦：出血疼痛,最大威胁,:,颅内出血,最大担忧,:,残疾,最大心障,:,孤独无助,最大风险,:,抑制物,最大麻烦,:,注射,最大烦恼,:,没钱没药,最大障碍,:,知识与观念缺乏,(,社会,/,家庭,/,医疗,),最大缺陷,:,综合关怀,最无奈事实,:,无法根治,5/12/2025,4,.,Fischer et al.,Haemophilia.,2002;8(6):753-760.,每年,0-1,次关节出血,每年,2-5,次关节出血,每年,5,次关节出血,100%,患者关节无损,50%,患者关节损伤,90%,患者关节损伤,关节出血次数与关节健康状况的关系,5/12/2025,5,.,重型,血友病治疗的目标,持续、长期地阻止累积性并发症的发生：,关节肌肉功能丧失,血源性病毒感染,抗体（抑制物）产生,才能让血友病患者获得与正常人相近的生活和学习工作机会,对于终生性疾病而言，如何时刻地、长期地,阻止并发症的进展，较单纯止血治疗更为重,要！,5/12/2025,6,.,按需治疗的不足之处：,MUSFIH,研究,（,Dr.Srivastava ALOK,）,10,血友病中心（,9,个发展中国家）,234,例儿童按需治疗直至,20,岁时的关节评分总结发现：,按需治疗可以控制出血，减少疼痛，提高生存率；,但没有阻止关节病变的发展,（与没有正常按需治疗比较）,5/12/2025,7,.,Stobart K et al.Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemophilia A or B(Review)(2005),The Cochrane Library,issue 3,询证医学证据：,2005,年,Cochrane,还没有足够的源于随机对照研究的证据以评价预防性使用凝血因子浓缩物是否能有效减少关节出血的频率。,需要设计优良的随机对照研究以评价预防治疗的有效性。,比较预防治疗与按需治疗的两项研究正在进行。,*,Cochrane,是一个国际非盈利组织，提供医疗保健防治措施的系统评价。,Cochrane,评价是人类医疗保健初始研究的系统评价，并且是国际公认的循证医疗保健的最高标准。,治疗模式的转变,2025/5/12 周一,8,.,Manco-Johnson et al,N.Engl.J.Med.,2007;357:535,Gringeri A.et al.,J Thromb Haemost 9(4):700-710.2011,两项随机对照研究证实了预防治疗的益处,研究,结果,预防治疗,按需治疗,以关节为终点的研究,1,(JOS),(Manco-Johnson 2007),总出血,/,年,(,中位数,),关节出血,/,年,(,平均数,),患者 无关节损伤,(MRI),1.2,0.63,93%,17.0,4.89,55%,ESPRIT,研究,2,(Gringeri 2011),总出血,/,年,(,中位数,),关节出血,/,年,(,平均数,),患者 无关节损伤,(MRI),4.0,1.0,71%,12.0,5.5,26%,治疗模式的转变,2025/5/12 周一,9,.,2011,年,Cochrane,*报告证实了预防治疗在儿童中的益处,多项随机对照研究与观察研究提供了强有力的证据，表明与按需治疗相比，预防治疗可保护血友病患儿的关节功能。,Iorio A.et al.Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemophilia A or B.the Cochrane library 2011,issue 9.,*,Cochrane,是一个国际非盈利组织，提供医疗保健防治措施的系统评价。,Cochrane,评价是人类医疗保健初始研究的系统评价，并且是国际公认的循证医疗保健的最高标准。,治疗模式的转变,2025/5/12 周一,10,.,预防治疗的发展,血友病预防治疗,在欧美国家已被广泛接受,2003,年,1994,年起,随后,上世纪,60,年代,WHF,和,WHO,等权威机构就开始推荐对重型血友病,A,患者进行预防治疗,欧美国家也开展了类似研究，证实了预防治疗的有效性,瑞士率先对重型血友病进行预防治疗，取得很好的疗效,第三代基因重组的凝血八因子产品,百因止，,0,出血,0,感染,成为血友病,A,患者预防治疗的理想选择！,5/12/2025,11,.,中国血友病儿童实施预防治疗的主要障碍,观念问题,部分医护人员对儿童血友病的长远关怀意识不足；,患儿与家长普遍对血友病知识了解肤浅；,患儿与家长对医疗与生活质量的要求缺乏长远的规划；,经费问题,多数家庭无法独立承担；,地方医保的保障程度还存在较大差距；,血友病的专项慈善救助有限,5/12/2025,12,.,观念,成本,家庭治疗,自我注射,个体化,坚持恒心,出血突破,治疗,抑制物,监测,评估方法,政府社会医院厂家联合,家庭扶助、咨询宣教,理疗锻炼、心理疏导,学习工作生活,中国血友病儿童实施预防治疗的主要障碍,5/12/2025,13,.,什么是预防治疗？,通过定期预防性输注凝血因子，使患者体内凝血因子水平长期维持在,1%,以上，以防止或减少出血的发生，以求重型患者尽可能的保持相对健康状态,。,预防治疗的定义,出血发作更少,关节病变更少,肌肉出血发作更少,减少中枢系统出血发作的风险,住院的时间更少,需要看护的时间更少,正常工作的时间更多,关节病变外科手术更少,更佳的生活质量,Blood Transfus 2012;10:165-8 DOI 10.2450/2012.0147-11,5/12/2025,14,.,预防治疗的类型,持续输注 每年至少,45,周（,85%,周数）按计划输注,一级预防 体检和影像学无关节软骨受损,大关节第二次出血前，,3,岁之前,二级预防 两次或以上大关节出血后,但尚无体检和影像学关节受损,三级预防 体检和关节,X,片受累关节已受损之后,间断（短期）预防 为改善靶关节或短期预防出血，每年输注,45,周,2025/5/12 周一,15,.,患者群,目标,儿童,初始预防,成人,童年起初始预防,成人,童年未预防,防止危及生命的出血,预防慢性关节疾病,防止残疾,(,正常上学和工作,),预防矫形手术,改善个人,/,家庭,生活质量,(,疼痛,),预防治疗对不同患者群的长期目标,2025/5/12 周一,16,.,血友病,A,预防治疗用药方案,2012 WFH,指南推荐方案：,Malm,方案：每剂,25-40 IU/kg,，每周,3,次,Utrecht,方案：每剂,15-30 IU/kg,，每周,3,次,个性化方案：,应根据年龄、静脉通路、出血表型、活动以及凝血因子浓缩剂的供应情况来尽可能制定个性化方案,2008,年中国,HTCCNC,预防组,/,儿童组推荐,：,10 IU/kg,23,次,/,周,百因止批准预防治疗剂量：,2040 IU/kg,，每周,23,次,2012WFH,血友病管理指南,5/12/2025,17,.,为什么要预防治疗？,预防治疗的定义、优势和治疗目标,百因止标准预防治疗，追求,0,出血，保护关节,降低年出血率，追求,0,出血,减少关节损害，保护关节,改善生活质量,安全,0,感染，抑制物发生率低,预防治疗一些需要关注的问题,5/12/2025,18,.,百因止预防治疗,-,疗效确切,百因止预防治疗有效控制经治患者出血发作,一项对,111,例平均年龄为,18,岁的甲型血友病经治患者进行的随机，双盲，交叉对照研究，平均药物暴露为,75,天，治疗方案为预防治疗。评价百因止的药代动力学，有效性及安全性。,Tarantino MD,Colllins PW,HAY CRM,et al.Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/albumin free method:pharmacokinetic,efficacy,and safety in previously treated patients with haemophilia A.Haemophilia 2004;10(5):428-37,5/12/2025,19,.,接受预防治疗后，年出血次数从按需治疗的,44,次降至,1,次,百因止标准预防治疗，追求,0,出血,此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗,PTP,患者的年出血率和安全性。,73,例,PTP,患者，平均年龄,26,岁。基线八因子水平,2%,。,所有患者经,6,个月按需治疗后，随机入选为期,12,个月的标准预防方案,(n=32,2040IU/kg,，每,486,小时注射一次,),或基于药代动力学,(PK),的预防方案,(n=34,，,2040IU/kg,，每,726,小时注射一次,),Valentino LA,Mamonov V,Hellmann A et al.J Thromb Haemost.2012;10:359-367.,2025/5/12 周一,20,.,百因止标准预防治疗，追求,0,出血,在,12,个月的百因止次级预防治疗期间，,42%,的受试者未发生出血,此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗,PTP,患者的年出血率和安全性。,73,例,PTP,患者，平均年龄,26,岁。基线八因子水平,2%,。,所有患者经,6,个月按需治疗后，随机入选为期,12,个月的标准预防方案,(n=32,2040IU/kg,，每,486,小时注射一次,),或基于药代动力学,(PK),的预防方案,(n=34,，,2040IU/kg,，每,726,小时注射一次,),Valentino LA,Mamonov V,Hellmann A et al.J Thromb Haemost.2012;10:359-367.,2025/5/12 周一,21,.,Tarantino MD,Colllins PW,HAY CRM,et al.Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/albumin free method:pharmacokinetic,efficacy,and safety in previously treated patients with haemophilia A.Haemophilia 2004;10(5):428-37,百因止预防治疗依从性良好者年出血率更低,一项对,111,例甲型血友病患者进行的随机，双盲，交叉对照研究，平均药物暴露为,75,天。评价百因止的药代动力学，有效性及安全性。,P0.03,百因止标准预防治疗，追求,0,出血,5/12/2025,22,.,百因止标准预防治疗，追求,0,出血,100%,此项前瞻性、开放性、多中心研究，旨在评估百因止治疗重度血友病患儿的药代动力学、疗效及安全性。,53,例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿,(,基础八因子水平,2%),，入组前年龄均,6,岁。,患儿先前有,50,天的八因子暴露日。,与按需治疗相比，接受预防治疗的患者年出血次数从,14.2,次降至,0,次,Blanchette VS,Shapiro AD,Liesner RJ,et al.J Thromb Haemost.2008;6:1319-1326,.,2025/5/12 周一,23,.,显著减少患儿关节损害,与按需治疗相比，预防治疗显著减少了患儿的关节损害,一项对,45,例,(1-7,岁,),甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组,(n=21),和按需治疗组,(n=19),，平均随访期,82.5,个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度。,Gringeri,A,Lundin B,Vonmackensen S,et al.A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A(the ESPRIT Study).J Thromb Haemost 9(4):700-710.2011,2025/5/12 周一,24,.,显著改善儿童的生活质量,预防治疗显著提高患儿生活质量，减少父母看护时间,一项对,45,例,(1-7,岁,),甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组,(n=)21,和按需治疗组,(n=19),，平均随访期,82.5,个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度。,一项对,45,例,(1-7,岁,),甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组,(n=)21,和按需治疗组,(n=19),，平均随访期,82.5,个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度。,Gringeri,A,Lundin B,Vonmackensen S,et al.A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A(the ESPRIT Study).J Thromb Haemost 9(4):700-710.2011,百分比,5/12/2025,25,.,显著改善生活质量,与按需治疗相比，百因止预防治疗,12,个月后减轻关节疼痛，,显著改善躯体健康相关生活质量,此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗,PTP,患者的年出血率和安全性。,73,例,PTP,患者，平均年龄,26,岁。基线八因子水平,2%,。,所有患者经,6,个月按需治疗后，随机入选为期,12,个月的标准预防方案,(n=32,2040IU/kg,，每,486,小时注射一次,),或基于药代动力学,(PK),的预防方案,(n=34,，,2040IU/kg,，每,726,小时注射一次,),每次治疗阶段完成后患者,(14,岁,),均被要求完成,SF-36,健康调查，并比较评分。平均改变,3,点即被认为有临床意义。,躯体健康评分：包括躯体功能，躯体作用，躯体疼痛及一般健康范畴。,Valentino LA,Mamonov V,Hellmann A et al.J Thromb Haemost.2012;10:359-367.,2025/5/12 周一,26,.,百因止，唯一不含任何血浆成份的全长链第三代重组八因子，,使感染风险降至“,0,”,第三代重组因子，安全,0,感染,血源性,含大量血浆成分,感染风险高,重组第二代,仅在培养过程中加入血浆成分,大大降低感染风险含大量,重组第三代,生产过程完全避免血浆成分,使感染风险降低至“,0,”,美国国家血友病基金会,“,重组八因子导致的人类病毒感染风险毫无疑问远远低于血浆来源的八因子,（因而）甲型血友病患者治疗推荐使用重组八因子产品。”,英国血友病中心医生组织,“,重组八因子是甲型血友病患者的治疗选择”,“,重组产品在生产和制备过程中几乎不添加人类或动物。这与病毒灭火过程一起将大大减少接触感染源的风险。,“,Grillberger L,Kreil TR,Nasr S et al.Biotechnol J 2009;4:186-201.,National Hemophilia Foundation.MASAC recommendations concerning products licensed for the treatment of hemophilia and other bleeding disorders.MASAC Document#210.May 2012.,United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation(UKHCDO).Haemophilia 2008;14:671-684.,2025/5/12 周一,27,.,百因止，全长链第三代重组八因子，抑制物发生率低,抑制物发生率低,*,PTP,是先前接受过,FVIII,治疗的患者，,PTP,是研究产品免疫原性的最合适人群。,a,患者的,FVIII,暴露日,150,天,b,部分患者参加的研究数超过,1,个,c,患者,FVIII,暴露日,50,天,d,一例未经确认的低滴度抑制物，不伴随抑制物临床症状，且在稍后的测定中消失,Tarantino MD,Collins PW,Hay CRM et al.Haemophilia 2004;10:428-437.,Valentino LA,Mamonov V,Hellmann A et al.J Thromb Haemost.2012;10:359-367.,.Shapiro A,Gruppo R,Pabinger I,et al.Expert Opin Biol Ther 2009;9:273-283.,.Oldenburg J,Goudemand J,Valentino L,et al.Haemophilia 2010;16:866-877.,2025/5/12 周一,28,.,为什么要预防治疗？,预防治疗的定义、优势和治疗目标,百因止标准预防治疗，追求,0,出血，保护关节,降低年出血率，追求,0,出血,减少关节损害，保护关节,改善生活质量,安全,0,感染，抑制物发生率低,预防治疗需要关注的一些问题,5/12/2025,29,.,预防治疗需要关注的一些问题,预防治疗，剂量如何选择？,(,标准预防,Vs,小剂量）,抑制物发生？（预防,Vs,按需）,治疗费用,?,（预防,Vs,按需）,5/12/2025,30,.,标准预防治疗，疗效更佳,从三组患者,1,的对比中可看到，标准预防治疗剂量实现的疗效更加显著，因此我们建议采用 百因止标准预防治疗方案。,1.,Delivery of Treatment for Haemophilia.Report of a Joint WHO/WFH/ISTH Meeting,London,UK,11-13 February 2002.whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO_WFH_ISTH_WG_02.6.pdf,治疗,平均关节出血次数,/,年,平均凝血因子用量,/,年,按需治疗,11.5,1260 IU/kg bw,小剂量预防治疗,4.8,1550-IU/kg bw,标准剂量预防治疗,0.5,4301 IU/kg bw,百因止标准预防治疗，年出血率更低,5/12/2025,31,.,争论问题,发展中国家可接受的最小年出血率是多少？,答,：,没有先前的数据或指南,在中国，可以接受年出血率为,5,作为临床研究的终点吗？,建议：构建合理的终点,已报道研究的年出血率,ABR,：,Malmo study:late start group 6 years 5,Joint outcome study:control group(for 6 yrs)5,Escalating dose(Canada),escalating criteria 3-4 bleeds/3 M,Intermediate dose regimens,Netherlands 2.5,N8 prophylaxis study,20133.7,From KH Luke,5/12/2025,32,.,传统体重给药方案所面临的挑战,Recent,P-K,研究表明，在组内和组间，病人的因子输注效应存在很大的差异（,210,倍）。年龄变异是重要因素。,因子输注的止血效果并不总是由单一因子水平或,t,谷底水平反映或与其相关。,Challenge:,一个历经多年的基于体重的固定给药方案将因低于止血水平所致的突破性出血和亚临床出血的关注而开始改变。,From KH Luke,5/12/2025,33,.,VIII,因子,PK,曲线与成本：,延长保护时间,1,天需要提高一次,4,倍剂量的成本,5/12/2025,34,.,VIII,因子,PK,曲线与突破的解决方法,隔日一次,小剂量补一次,小剂量多频次,每周一三五各一次,越高剂量越高频率的预防治疗效果越好。,但有经济和时间成本,5/12/2025,35,.,抑制物的发生风险：预防治疗更低？,Crude RR:,0.4,(95%CI 0.2-0.8),Adjusted RR:0.5(,95%CI,0.2-0.9),50-60%higher risk with on demand treatment,On demand,Prophylaxis,%Inhibitors,Gouw SC,et al.Blood 2007,109:4648-4654,。,一项对,316,例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为,50EDs,。,百因止预防治疗相比按需治疗，抑制物发生风险更低,5/12/2025,36,.,预防治疗减少抑制物产生的机理,预防性（抢先性）抑制物免疫耐受：,开始时机（“黄金时间窗”）：免疫成熟之前,=,初级预防治疗,持续,6,月低剂量,10-25 U/kg qod =,中低剂量预防治疗,避免高剂量,/,低频率（,1/w,）因子的免疫信号的刺激；,避免严重出血等免疫激活事件；,目前观点认为：,由于抑制物的产生更重要地决定于基因背景；,预防治疗只是对于中低危患者减少抑制物产生有意义！,5/12/2025,37,.,预防治疗与抑制物产生的关系,血友病,A,患者,F,抑制物,的特点：,抗体生成的中位暴露时间 约为,10-20 ED,，很少生成于,150 ED,后。,50%,抑制物,产生于,20 ED,内，,95%,于,50 ED,内；,预防治疗的积极方式可能导致提前出现抑制物,家属的直观感觉是预防治疗带来更大麻烦,！,必须提前告知患者与家长！,预防治疗与抑制物产生并不是因果关系，只是时间顺序关系,.,5/12/2025,38,.,治疗费用分析,从短期来看：预防治疗所需的成本比按需治疗高得多,但从长期来看：预防治疗所需的成本可能与按需治疗相同，甚至更低,接受预防治疗的患者在儿童时期消耗的凝血因子量非常大，但成年后会降低,如采用按需治疗，因子消耗量会随年龄而增加,按需治疗可能需要患者,反复入院,接受治疗,采用按需治疗时，由于患者的,关节损伤,长期累积，可能需要进行关节置换等手术,5/12/2025,39,.,慢性血友病性关节病等并发症手术费用,每关节次滑膜切除术费用,2000+1500,（因子）,=3500,元,膝关节置换费用,国产关节,+,手术费,58,万,因子,810,万元 （合计）,=15,万元以上,矫型手术,手术费,+,因子,810,万元（合计）,=10,万元以上,截肢手术,手术费,+,因子,46,万元 （合计）,=6,万元以上,假肿瘤、腹腔血肿、颅内出血等严重出血并发症手术,5/12/2025,40,.,Haemophilia(2011),17,4554,台湾的一项研究，共入组,50,例重度甲型血友病患者，分为预防治疗组,25-40IU/kg,每周,3,次与按需治疗组,评价两组的疗效与治疗费用。,预防治疗相比按需治疗，综合费用无统计学差异,综合治疗费用：无统计学差异,5/12/2025,41,.,总结,标准预防治疗显著降低患者年出血率，保护关节,标准预防治疗,Vs,小剂量,预防治疗抑制物发生率更低,预防治疗,Vs,按需,综合治疗费用，按需与预防治疗无统计差异,预防治疗,Vs,按需,5/12/2025,42,.,第三代重组因子，安全,0,感染,卓越的止血疗效，追求,0,出血,专利无针配药器，减少注射困扰,为血友病患者开启自由之门,百因止，血友病预防治疗的首选,5/12/2025,43,.,中国血友病儿童面临的,10,大问题,最平常疾苦：出血疼痛,最大威胁,:,颅内出血,最大担忧,:,残疾,最大心障,:,孤独无助,最大风险,:,抑制物,最大麻烦,:,注射,最大烦恼,:,没钱没药,最大障碍,:,知识与观念缺乏,(,社会,/,家庭,/,医疗,),最大缺陷,:,综合关怀,最无奈事实,:,无法根治,预防治疗,5/12/2025,44,.,谢谢聆听，,恭请提问,5/12/2025,45,.,