泌尿系统肿瘤用药临床应用指导原则(2019年版).docx

泌尿系统肿瘤用药临床应用指导原则
一、依维莫司everolimus
制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg
适应证：既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期 肾细胞癌（RCC），目前的研究主要基于透明细胞肾癌。
合理用药要点：
1. 肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，按如下方式进 行给药调整：（1）轻度肝功能损伤（Child-Pugh A级）：推 荐剂量为每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至 每天5mg。（2）中度肝功能损伤（Child-Pugh B级）：推荐 剂量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天 2.5mg。（3）重度肝功能损伤（Child-Pugh C级）：如果预期 的获益高于风险，可以采用每天2.5mg，但不得超过这一剂 量。
2. 用药期间必须注意常见的腔炎等；应特别注意非感 染性肺炎的发生。
3. 避免合并使用强效CYP3A4诱导剂。
4. 在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活 疫苗的人密切接触。
二、索拉非尼sorafenib
制剂与规格：片剂：2mg
适应证：转移性肾癌。
合理用药要点：
1. 空腹给药，用药前无需进行基因检测。
2. 存在可疑的药物不良反应时，可能需要暂停和/或减 少索拉非尼剂量。
3. 最常见的不良反应有腹泻，乏力，脱发，感染，手足 皮肤反应，皮疹。避免应用CYP3A4强效抑制剂和强效诱导 剂。
4. 对索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状 的患者禁用。
三、舒尼替尼 sunitinib
制剂与规格：胶囊：12.5mg
适应证：转移性肾癌。
合理用药要点：
1. 推荐剂量为50mg，每日一次，服，服药4周，停药 2周（4/2给药方案）。
2. 根据患者个体的安全性和耐受性，以12.5mg为梯度 单位逐步调整剂量。每日最高剂量不超过75mg，最低剂量为 25mg。根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。
3. 避免与强效CYP3A4/5抑制剂或强效CYP3A4/5诱导剂 合用。
4. 舒尼替尼服用4周，停药2周（4/2给药方案）可能 会发现白细胞及血小板下降等严重骨髓抑制，因此用药期间 需要密切监测血常规。必要时可采用2/1给药方案，即舒尼 替尼服用2周，停药1周。
四、阿昔替尼axitinib
制剂与规格：片剂：1mg、5mg
适应证：
1. 用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子 治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。
2. 联合帕博利珠单抗适用于晚期肾透明细胞癌的一线 治疗。
合理用药要点：
1. 阿昔替尼推荐的起始服剂量为5mg，每日两次，可 与食物同服或空腹给药，每日两次给药的时间间隔约为12 小时。只要观察到临床获益，就应继续治疗直至发生不能接 受的毒性。如果患者呕吐或漏服一次剂量，不应另外服用一 次剂量，应按常规服用下一次剂量。
2. 建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降 低剂量：（1）在治疗过程中，满足下述标准的患者可增加剂 量：能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不 良反应、血压正常、未接受降压药物治疗。当推荐从5mg， 每日两次开始增加剂量时，可将阿昔替尼剂量增加至7mg， 每日两次，然后采用相同标准，进一步将剂量增加至10mg, 每日两次。（2）在治疗过程中，可能需要暂停或永久终止给 药，或降低阿昔替尼剂量。如果需要从5mg，每日两次开始 减量，则推荐剂量为3mg，每日两次。如果需要再次减量， 则推荐剂量为2mg，每日两次。
3. 避免与强效CYP3A4/5抑制剂或强效CYP3A4/5诱导剂 合用。
4. 联合帕博利珠单抗治疗晚期肾透明细胞癌时，推荐阿 昔替尼的剂量为5mg bid，如能耐受，可考虑剂量滴定。联 合治疗期间帕博丽珠单抗的用药要点请参见“六、帕博丽珠 单抗”部分。
五、培唑帕尼pazopanib
制剂与规格：片剂：2mg
适应证：本品适用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线 治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期RCC患者的治疗。
合理用药要点：
1. 培唑帕尼的推荐剂量为8mg，每日一次，空腹服药。
如果漏服剂量，且距下次剂量的服用时间不足12小时，则 不应补服。
2. 剂量调整应根据个体耐受情况，按2mg的幅度逐步 递增或递减，以控制不良反应。培唑帕尼的剂量不应超过
8mg。
3. 在培唑帕尼使用期间，轻度或中度肝功能损伤患者应 慎用培唑帕尼，并且应密切监测，对于基线总胆红素的数值 <1.5倍ULN，且AST及ALT的数值<2倍ULN的患者，其剂 量调整参见针对药物性肝毒性的剂量调整指南。
4. 用药期间必须注意常见的肝功能损伤和高血压。
5. 避免同时使用CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp ）或乳腺癌耐 药蛋白（BCRP ）的强抑制剂治疗。
六、帕博利珠单抗pembrolizumab
制剂与规格：注射液1mg
适应证：帕博利珠单抗联合阿昔替尼适用于晚期肾透明 细胞癌的一线治疗。
合理用药要点：
1. 未经全身系统性治疗的晚期肾透明细胞癌患者或者 既往靶向治疗失败后的晚期肾细胞癌患者。
2. 帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾透明细胞癌 的一线治疗适应症是基于全球III期KEYNOTE-426临床研究的 结果。帕博丽珠单抗通过静脉注射给药2mg固定剂量，每 3周一次，每次持续至少30分钟，阿昔替尼5mg bid 服
（部分患者进行了剂量滴定）。该联合方案已获得美国FDA 批准，但目前尚未得到中国NMPA的获批，已经获得2019版 CSCO肾癌诊疗指南的推荐，可在与患者充分沟通的情况下考 虑使用。
3. 对于既往靶向治疗失败的晚期肾透明细胞癌，可以考 虑帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于二三线治疗。
4. 在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或免 疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗 效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他 免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。
5. 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药 或停药，不建议增加或减少剂量。
6. 根据副反应判断其与药物的相关性。如发生4级或复 发性3级，考虑与帕博丽珠单抗相关的不良反应，虽然进行 治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应永久性停用 帕博利珠单抗。有关阿昔替尼的具体用法详见阿昔替尼部分 的介绍。
7. 老年人群的数据尚不明确，轻或中度肾功能不全患者 无需调整剂量，重度肾功能不全患者的数据有限。
8. 轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中度或重 度肝功能不全患者中进行本品的相关研究。
9. 帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良 反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停 止后的任何时间发生，应持续进行患者监测。
10. 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估 以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，暂 停帕博利珠单抗治疗并给予糖皮质激素或非糖皮质激素性 免疫抑制剂治疗。必要时与相关领域学科进行多学科诊疗。
七、纳武利尤单抗nivolumab
制剂与规格：注射液：40mg（4ml）/瓶、1mg（10ml）/ 瓶
适应证：本品联合伊匹单抗适用于IMDC评分为中高危 的晚期肾细胞癌患者的一线治疗。
合理用药要点：
1. 纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于IMDC评分为中高危 的晚期肾细胞癌的一线治疗基于CheckMate 214研究。该治 疗方法已获得美国FDA和欧洲药品管理局获批，推荐临床剂 量是纳武利尤单抗3mg/kg每次持续至少60分钟+伊匹单抗 1mg/mg每次持续至少30分钟，每3周1次，连续4次后, 改为纳武利尤单抗3mg/kg每2周1次，每次持续至少60分 钟。但该适应症尚未获得中国NMPA批准，已经获得2019版 CSCO肾癌诊疗指南的推荐，可在与患者充分沟通的情况下考 虑使用。
2. 国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）评分内容包 括：贫血（低于正常值下限）、中性粒细胞升高（高于正常 值上限）、血小板升高（高于正常值上限）、KPS评分＜80、一 线治疗距诊断时间＜1年、高钙血症。每项为1分。总分0 分为低危人群，1-2分为中危人群，＞3分为高危人群。
3. 因部分患者使用免疫治疗可能会出现假性进展（治疗 最初数月内肿瘤出现短暂性增大或出现新的小病灶，随后肿 瘤缩小甚至消失），故只要观察到临床获益，应继续使用纳 武利尤单抗联合伊匹单抗或纳武利尤单抗单药治疗至明确 疾病进展或发生不可接受的毒性。如果患者临床症状稳定， 即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断， 可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
4. 根据个体患者的安全性和耐受性，可暂停给药或停药。 不建议增加或减少剂量。
5. 根据副反应判断其与药物纳武利尤单抗及伊匹单抗 的相关性。如发生4级或复发性3级，虽然进行治疗调整但 仍持续存在2级或3级不良反应，应充分分析引发该副反应 的可能的药物，可能需要永久性停用双抗或纳武利尤单抗或 伊匹单抗。
6. 老年患者数据有限，轻或中度肾功能损伤患者无需调 整剂量。重度肾功能损伤患者的数据有限。
7. 轻肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对中度、重度 肝功能损伤患者进行本品的相关研究。
8. 纳武利尤单抗土伊匹单抗可引起免疫相关性不良反 应。因为不良反应可能在免疫治疗期间或免疫治疗停止后的 任何时间发生，应持续进行患者监测。
9. 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以 确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，暂停 帕博利珠单抗治疗并给予糖皮质激素或非糖皮质激素性免 疫抑制剂治疗。必要时与相关领域学科进行多学科诊疗。