药明康德-有机反应的后处理.ppt

*,CONFIDENTIAL,Click to edit Master title style,DRAFT,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/,*,Sub Title,Basic Text,Bullet level one,Bullet level two,Bullet level three,CONFIDENTIAL,WXPT-Schering Plough FTE Team Internal Training Notes,Workup of Org.Reaction,有机反应的后处理,March-28-2008,For Internal Use Only,CONFIDENTIAL,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/0,主要内容,后处理的目的和评价标准,后处理的常规方法,常见特殊试剂的淬灭及处理,不同溶剂反应的处理,萃取操作,酸碱化处理,产物是氨基酸类的处理,易燃易爆或剧毒品的后处理,后处理常见问题的解决技巧,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/1,1,后处理的目的和评价标准,目的,分离提纯得到纯的产品,评价标准,产品,是否最大限度的保质保量得到,原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到,回收,利用,后处理,步骤,，无论是工艺还是设备，是否足够简化,三废,量是否达到最小,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/2,2,后处理的常规方法,反应混合物,过滤旋干溶剂,淬灭萃取,蒸馏（常压减压水蒸气）,重结晶,色谱技术（,TLC,Column,）,吸附干燥,Perfect Reaction,一般做完反应后，应该首先采用萃取的,方法，先除去一部分杂质,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/3,3,常见特殊试剂的淬灭及处理,选择合适的淬灭试剂，要充分考虑到产物的,稳定性,以及后处理的难易程度,;,如果淬灭过程会大量放热，须在,冷却,下进行淬灭,;,不要过分依赖文献，而不对反应进行,监控,。只有当,TLC,或其他分析手段显示反应结束，才能对反应进行淬灭,;,可能的话，后处理应在淬灭后,尽快,进行,。,Notes:,在后处理前，推荐取一点反应液留作样品，以供对后处理好的反应液对照比较。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/4,4,常见特殊试剂的淬灭及处理,DIBAL-H,LAH:LiAlH,4,SP007,，在,-78,0,C,用,3 M NaOH,淬灭，升温至室温后,再用,3 M,NaOH,洗涤,SP011,，在,0,0,C,加水淬灭，再加,10%NaOH,，,然后过滤,处理难点：,反应淬灭后，产生大量不溶于,水的粘性铝化合物,常用淬灭剂：,十水硫酸钠、乙酸乙酯乙醇、,水,SP010,，在,0,0,C,加水淬灭，再加,10%NaOH,，,然后过滤,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/5,5,LAH,常见特殊试剂的淬灭及处理,Lithium Aluminum Hydride,(x g):,1.,用适量乙醚稀释后冷却到,0,0,C,；,2.,慢慢加入,x mL,水；,3.,加入,x mL 15%,氢氧化钠水溶液；,4.,再加入,3x mL,水；,5.,升温到室温搅拌,15,分钟；,6.,加入一些无水,MgSO,4,；,7.,搅拌,15,分钟后过滤除盐。,DIBAL-H,Diisobutyl Aluminum Hydride,(x mmol):,1.,用适量乙醚稀释后冷却到,0,0,C,；,2.,慢慢加入,0.04x mL,水；,3.,加入,0.04x mL 15%,氢氧化钠水溶液；,4.,加入,0.1x mL,水；,5.,升温到室温搅拌,15,分钟；,6.,加入一些无水,MgSO,4,；,7.,搅拌,15,分钟后过滤除盐。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/6,6,常见特殊试剂的淬灭及处理,Grignard Reagent,常用,sat.NH,4,Cl,或,NaHCO,3,淬灭,SP49b,sat.,NH,4,Cl,淬灭,Note:,注意淬灭时的加料顺序,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/7,7,PPh,3,P=O,常见特殊试剂的淬灭及处理,SP005,，酸碱化处理,SP015c,，先脱,Boc,，再分离,极性相对较小的产物,，,可以将反应混合物悬,浮于,hexane/ether,的,混合溶剂中，通过非,常短的硅胶柱过滤，,用醚类作为洗脱剂。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/8,8,常见特殊试剂的淬灭及处理,种类,处理方法,Boron Compounds,加入,MeOH,，生成了,(MeO),3,B,，旋蒸除去,PCC/PDC,通过硅藻土、硅酸镁载体等过滤除去,Jones,Reagent,加入异丙醇直至反应体系颜色从橙色或红色变成绿色,Copper Salts,用饱和,NH,4,Cl,水溶液来淬灭反应，再在室温下搅拌一段时间至溶液成深蓝色，分掉水相,R,3,Sn-X Byproducts,可以通过,KF,与硅藻土的混合物过滤，也可以通过硅胶短柱，以反应溶剂（加,2-5%,的,Et,3,N,）为洗脱剂来除去,Metal Salts,许多过渡态金属可以与硫化物生成沉淀除去。通常可以用,Na,2,S,水溶液来洗涤,From Not Voodoo Website,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/9,9,不同溶剂反应的处理,Acetonitrile,THF/Dioxane,di-/trialkylamines/,pyridine,Alcohols,DMF/DMSO,benzene/toluene/,xylene,与水混溶，方便的话在后处理前预先除去,与水及有机溶剂都混溶，在进行水相后处理时应先除去,与水混溶，安全的做法是,在进行水相后处理时先除去,大极性的高沸点溶剂，与水混溶，很难除去,不溶于水,可直接萃取或先除去,用稀盐酸洗涤,，或用,10%CuSO,4,水溶液洗涤,From Not Voodoo Website,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/10,10,萃取操作,萃取原理,萃取溶剂的选择,利用物质在两种不互溶（或微溶）溶剂中,溶解度或分配比的不同,来达到分离提纯目的,萃取溶剂的选择，应根据被萃取化合物的,溶解度,而定，同时要易于和,溶质分开，最好用低沸点溶剂。,一般难溶于水的物质用石油醚等萃取；,较易溶者，用乙醚等萃取；易溶于水的物质用乙酸乙酯等萃取。,每次使用萃取溶剂的体积一般是被萃取液体的,1/5,1/3,，两者的总体 积不应超过分液漏斗总体积的,2/3,有时可用两种不互溶的有机溶剂作为萃取剂，例如反应在氯仿中进行，可用石油醚或正己烷作为萃取剂来除去一部分极性小的杂质，反过来可用氯仿萃取来除去极性大的杂质。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/11,11,在萃取时常常出现不分层和乳化的现象,萃取操作,How can,we do?,长时间,静置,；,加入适当的物质，使其,密度差,增大，对于水相，通常加入无机盐,；,因表面活性剂存在而形成的乳化，改变溶液的,pH,往往能使其分层；,因碱性而产生乳化，可加入少量,酸,破坏；,因少量悬浮固体引起的乳化，可将乳浊液缓慢,过滤,，过滤时在漏斗,里铺上一层吸附剂,(,硅酸镁、氧化铝、硅胶,),，则效果更好,;,因两种溶剂（水与有机溶剂）能部分互溶而发生乳化，可加入少量,电解质如氯化钠等，利用,盐析作用,加以破坏,;,对于顽固的乳化，还可用离心分离，也可加热，或向有机溶剂中加,入,极性溶剂,（如醇类或丙酮）以改变两相的表面张力。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/12,12,萃取操作,用少量溶剂多次萃取,通常萃取的次数是三次,在得到实验结果前，有机相、水相、不明固体一律不允许丢弃。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/13,13,几种特殊的有机萃取溶剂,正丁醇,不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特点。常用从水中萃取极性物质。,-,丁醇,适宜从缓冲液中提取水溶性物质。,乙酸丁酯,性质介于小分子和大分子酯之间，在水中的溶解度极小，可从水中萃取有机化合物，尤其是氨基酸类化合物。,丁酮,性质介于小分子酮和大分子酮之间。不像丙酮能够溶于水，丁酮不溶于水，可用来从水中萃取产物。,异丙醚,/,特丁基叔丁基醚,性质介于小分子和大分子醚之间，极性相对较小，在水中的溶解度较小，很适宜从磷酸盐缓冲溶液中提取羧酸。,萃取操作,常用于萃取大极性物质的有机溶剂,n,-BuOH(,沸点,117,0,C,油泵旋蒸方可除去,);,DCM:MeOH(10:1);,EtOAc:THF(10:1);,CHCl,3,:,i,-PrOH,(3:1).,EtOAc deosnt work;,DCM/MeOH=10:1 works well,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/14,14,酸碱化处理,有机酸碱性化合物的分离提纯,具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离子化合物与母体化合物具有不同的物理化学性质。,在一般情况下，离子化合物在水中具有相当大的溶解性，而在有机溶剂中溶解度很小，同时活性碳只能够吸附非离子型的杂质和色素。,酸碱化,原理：,酸性基团包括：酰氨基、羧基、酚羟基、磺酰氨基、硫酚基、,1,，,3,二羰基化合物等等。,值得注意的是，氨基化合物一般为碱性基团，但是在连有强吸电子基团时就变为酸性化合物，例如酰氨基和磺酰氨基化合物，这类化合物在氢氧化钠、氢氧化钾等碱作用下就容易失去质子而形成钠盐。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/15,15,Questions:how to purify the product A,B and C,：,酸碱化处理,具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离,子化合物与母体化合物具有不同的物理化学性质。,酸碱化,原理：,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/16,16,酸碱化处理,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/17,17,结晶与重结晶,基本原理是利用相似相容原理。即极性强的化合物用极性溶剂重结晶，极性弱的化合物用非极性溶剂重结晶。,对于较难结晶的化合物，例如油状物、胶状物等有时采用混合溶剂的方法，但是混合溶剂的搭配很有学问，有时只能根据经验。,一般采用极性溶剂与非极性溶剂搭配，搭配的原则一般根据产物与杂质的极性大小来选择极性溶剂与非极性溶剂的比例。若产物极性较大，杂质极性较小则溶剂中极性溶剂的比例大于非极性溶剂的比例；若产物极性较小，杂质极性较大，则溶剂中非极性溶剂的比例大于极性溶剂的比例。,较常用的搭配有：醇石油醚，丙酮石油醚，醇正己烷，丙酮正己烷等。,但是如果产物很不纯或者杂质与产物的性质及其相近，得到纯化合物的代价就是多次的重结晶，有时经多次也提不纯。这时一般较难除去的杂质肯定与产物的性质与极性及其相近。除去杂质只能从反应上去考虑了。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/18,18,水蒸气蒸馏、减压蒸馏与精馏的方法,提纯低熔点化合物常用方法。减压蒸馏比水蒸气蒸馏收率（接近定量）低。,对于有焦油的物系来说，水蒸气蒸馏尤其适用。因为焦油对产品回收有两个负面影响：一是受平衡关系影响，焦油能够溶解一部分产品使其不能蒸出来；二是由于焦油的高沸点使蒸馏时斧温过高从而使产品继续分解。,虽然水蒸气蒸馏能提高易挥发组分的回收率，但是，水蒸气蒸馏难于解决产物提纯问题，因为挥发性的杂质随同产品一同被蒸出来，此时配以精馏的方法，则不但保障了产品的回收率，也保证了产品质量。应该注意，水蒸气蒸馏只是共沸蒸馏的一个特例，当采用其它溶剂时也可。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/19,19,脱色,一般采用活性炭、硅胶、氧化铝等。活性炭吸附非极性的化合物与小分子的化合物，硅胶与氧化铝吸附极性强的与大分子的化合物，例如焦油等。,对于极性杂质与非极性杂质同时存在的物系，应将两者同时结合起来。,比较难脱色的物系，一般用硅胶和氧化铝就能脱去。,对于酸碱性化合物的脱色，有时比较难，当将酸性化合物用碱中和形成离子化合物而溶于水中进行脱色时，除了在弱碱性条件下脱色一次除去碱性杂质外，还应将物系逐渐中和至弱酸性，再脱色一次除去酸性杂质，这样就将色素能够完全脱去。同样当将碱性化合物用酸中和至弱碱性溶于水进行脱色时，除了在弱酸性条件下脱色一次除去酸性杂质外，还应将物系逐渐中和至弱碱性，再脱色一次除去碱性杂质。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/20,20,其他后处理技巧,两种互溶的溶剂有时加入另外一种物质可变的互不相容。例如，在水作溶剂的情况下，反应完毕后，可往体系中加入无机盐氯化钠，氯化钾使水饱和，此时加入丙酮，乙醇，乙腈等溶剂可将产物从水中提取出来。,稀酸的水溶液洗去一部分碱性杂质。例如，反应物为碱性，而产物为中性，可用稀酸洗去碱性反应物。例如胺基化合物的酰化反应。,稀碱的水溶液洗去一部分酸性杂质。反应物为酸性，而产物为中性，可用稀碱洗去酸性反应物。例如羧基化合物的酯化反应。,用水洗去一部分水溶性杂质。例如，低级醇的酯化反应，可用水洗去水溶性的反应物醇。,如果产物要从水中结晶出来，且在水溶液中的溶解度又较大，可尝试加入氯化钠、氯化铵等无机盐，降低产物在水溶液中的溶解度盐析的方法。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/21,21,等电点,-,两性离子所带电荷因溶液的,pH,值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的,pH,值即为等电点。,产物是氨基酸类的处理,游离的氨基酸，可以调节,pH,到等电点，然后萃取或结晶。,一端受保护的氨基酸，可以用酸碱倒的方法萃取纯化。,SP006,via 20%citric acid solution,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/22,22,产物是氨基酸类的处理,氨基酸又一提纯方法可以通过上,Boc,降低极性和水溶性后,再进行分离。,*SP004,CDI,副产物咪唑导致了分离的困难,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/23,23,常见危险废物的销毁方法,种类,处理方法,酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜,在搅拌下，加到大量冰水中，再用碱中和,硫酸二甲酯,在搅拌下，滴加到稀,aOH,或氨水中，中和,有机锂化物,溶于,THF,中，慢慢加入过量一倍,mol,的,EtOH,，再加水稀释，最后加稀,HCl,至溶液变清,氰化物,调,pH 9,，加入饱和,NaClO,溶液,(1 mol,约需,0.4 L),过夜，用亚硝酸盐试纸证实,NaClO,已过量,叠氮物,调,pH 9,，按,1,：,50,以上的浓度配成稀的水溶液，搅拌下慢慢加入,NaClO,淬灭,过氧化物,在酸性水溶液中，用,Fe,2+,、亚硫酸盐或二硫化物还原至淀粉,KI,试纸呈阴性，中和,碱金属氢化物、钠屑,悬浮在干燥四氢呋喃中，搅拌下慢慢加乙醇或异丙醇至不再放出氢气、澄清为止,易燃易爆或剧毒品的后处理,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/24,24,易燃易爆或剧毒品的后处理,Example:1,Example:2,SP005,，倒入大量冰水中，,EtOAc,萃取,Example:3,SP009,，倒入大量水中，产品析出,Example:4,SP052a,，,sat.Na,2,CO,3,淬灭,Et,2,O,萃取,在,30,0,C,用,sat.,NaClO,处理水相,DP,，倒入,sat.Na,2,SO,3,Et,2,OAc,萃取,sat.NaHCO,3,洗涤,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/25,25,易燃易爆或剧毒品的后处理,催化氢化常用的催化剂（,Raney Ni,Pd/C,Pd(OH),2,等）,从高压釜抽取反应液时必须有,两人,在场,;,在快抽干时,提前解除真空,或立即加入相应的溶剂冲洗内壁,把遗留,催化剂全部抽走,;,抽滤时也不能完全抽干，快抽干时,接着加反应液或空白溶剂,;,事先准备一块湿布或一杯水,起火星时用湿布捂或用水灭,;,用过的催化剂或沾有这些催化剂的滤纸、塞内塑料垫等绝不能丢入垃,圾桶中，应密封在容器中，用水或有机溶剂盖住。,危险性：,干燥时易燃，和空气或有机物的气体磨擦也容易燃烧,Raney Ni Pd/C Pd(OH),2,后处理要点,:,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/26,26,固体产物呈油状物一般有以下几种情况,:,a,）产物很不纯,有很多,杂质,；,b,）产物中含有,溶剂,特别是包含了高沸点的溶剂；,c,）产物,熔点,较低,又含有一些溶剂,熔程变大而不易结晶。,关于有机反应中油状物的处理,问题的解决方法一般有：,a,）用低沸点的溶剂尽量把溶剂带干；,b,）高真空油泵抽气除去高沸点溶剂，含水的话，也可以考虑冻干,；,c,）加入良性溶剂（沸点较低）溶解后，再加入不良溶剂（要筛选），,然后不加热缓慢旋走部分良性溶剂，若还不析出，可冷却或用超声波,超一下；,d,）用溶剂重结晶,。,后处理常见问题的解决技巧,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/27,27,后处理常见问题的解决技巧,抽滤时滤饼很黏稠，过滤速度很慢，怎么办,？,1.,打碳层，或者硅藻土层；,2.,加助滤剂,(,硅胶、氧化铝、无水硫酸钠等,);,3.,沉降法，放置一段时间，先滤上层清液,；,4.,勤换滤纸；,5.,换用滤布,;,6.,离心法。,如何除去过量的,(Boc),2,？,1.,若产物极性较大，可用,Hexane,或乙醚萃取除去；,2.,加入少量,N,N,-,二甲基丙二胺,(,或,N,N,-,二甲基乙二胺,),，待,TLC,检测过量的,Boc,2,O(,一般,10:1,R,f,0.6,左右，以碘显色,),消失后，以,1 M,稀盐酸洗涤,(,如果担心,Boc,的安全就用,10,的柠檬酸洗,),。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/28,28,Quiz,1.,简单计算,，,淬灭剂水的用量是,LAH,摩尔数的多少倍，可使生成颗粒状沉淀的偏铝酸锂,LiAlO,2,而便于过滤,：,a.)1;b.)2;C.)3;d.)4,3.,下列有机溶剂中，哪种可用来除去绝大部分的,Boron Compounds,：,a.)EtOAc;b.)MeOH;C.)EtOH;d.)CH,3,COCH,3,2.,萃取的次数，通常是几次：,a.)1;b.)2;C.)3;d.)4,4.,下列催化氢化催化剂中，燃烧危险性最高的是,：,a.)Raney Ni;b.)Pd(OH),2,;C.)Pd/C,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/29,29,The End,Thanks,Answer,1.)b;2.)c;3.)b;4.)a,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt/30,30,