8018新版有机磷农药中毒诊治若干进展安徽省五河县人民医院.pptx

<p>,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,1,有机磷农药中毒诊治 若干进展,安徽省五河县人民医院 余长河,2,目前国内外救治有机磷农药中毒的传统疗法一般以应用阿托品为主（简称传统疗法,),医务人员普遍认为,阿托品的用法与用量不易正确掌握,（中华内科杂志,1990,，,29,：,120-121,），,由于阿托品用法与用量不适当导致死亡者可高达,67.8%,（中华内科杂志,1990,，,29,：,76-78,）。中国药学杂志（,1995,，,30,：,297-299,）报道,传统疗法治疗效果差、副作用大、病程长、护理繁琐、费用大；治愈率低（,20,70%,）,病死率高（,20%,80%,）。,3,一、有机磷农药中毒机理、诊断和救治的新进展,二、盐酸戊乙奎醚的药理、抗毒作用和临床应用,(,一,),盐酸戊乙奎醚作用的主要部位或靶标,(,二,),盐酸戊乙奎醚的药理作用,(,三,),盐酸戊乙奎醚的抗毒作用,(,四,),盐酸戊乙奎醚的毒副作用,(,五,),在中毒病人的应用和疗效与特点,(,六,),盐酸戊乙奎醚的临床应用,三、有机磷农药中毒的综合对症治疗,4,一、有机磷农药中毒机理、诊断和救治的新进展,5,有机磷化合物,的特性,有机磷化合物包括,有机磷农药,和,有机磷毒剂,(,神经性毒剂,),均为,剧毒化合物。,有机磷化合物,可经生物体呼吸道、消化道、皮肤或粘膜吸收,迅速引起中毒导致死亡。,有机磷农药,是我国目前使用最广的农药，按其用途一般分为有机磷杀虫剂、除草剂和杀菌剂三种，但大部分有机磷农药主要用作,杀虫剂,。,有机磷杀虫剂,具有毒力大、用药量小和杀虫谱广的特点；其杀虫剂方式有触杀、胃毒、熏杀和内吸等作用。因此，,对人畜较易引起中毒,。,6,有机磷农药中毒的机理与胆碱能神经,有机磷农药中毒的机理主要是农药,抑制了神经系统的胆碱酯酶,(AChE),活性,，使胆碱能神经的传递介质,(,递质,),乙酰胆碱,(ACh),大量蓄积，作用于,胆碱能受体,(ChR),导致,胆碱能神经系统功能严重紊乱,，以至危及呼吸循环功能而使中毒者死亡。,乙酰胆碱,(ACh),：胆碱能神经的传递介质,(,递质,),。,胆碱能受体,(ChR),:,乙酰胆碱作用的受体,分为毒蕈碱,(,M,),受体和烟碱,(,N,),受体。,胆碱酯酶,(ChE),：,催化水解,ACh,的酶,分为,真性,ChE(,乙酰,胆碱酯酶,AChE,）和,假性,ChE(,丁酰,胆碱酯酶,BChE),。,7,胆碱能神经,乙酰胆碱（,ACh),全身内脏器官大多数受到功能上相互拮抗的交感与副交感神经的支配,8,交感与副交感神经系统,全身内脏器官大多数受到功能上相互拮抗,(,兴奋与抑制,),的交感与副交感神经纤维的支配。,交感神经,兴奋时伴有机体能量消耗的增加,，在应激时交感神经兴奋。,副交感神经,减少消耗、保存能量,，使交感神经活动加强后的器官功能引向正常功能水平。,交感神经,副交感神经,9,M,2,M,2,通过负反馈调控神经末梢,ACh,释放,M,1,M,4,AChE,AChE,真性,ChE(,乙酰,胆碱酯酶,AChE,）,10,中毒酶,有机磷农药与,乙酰,胆碱酯酶,(AChE),结合示意图,有机磷农药与,乙酰,胆碱酯酶,(AChE),结合示意图,中毒酶,乙酰,胆碱酯酶,有机磷,农药,11,磷酰化酶,(,中毒酶,),人工归转的重要性,人工归转：,给复能剂使中毒酶重活化,在,急救治疗中，必须给予足量的,胆碱酯酶重活化,剂,(,复能剂,),使,中毒酶重活化,避免中毒酶,“,老化,”,;,否则,将,在,急救治疗中带来,很大的困难。,12,怎样判断中毒酶是否“老化”,1.,一般认为中毒,48,小时后，大,多数中毒酶已经“老化”。,2.,肌注氯解磷定,1000mg,半时,后，测,ChE,活性是否上升。,13,有机磷毒物,(,农药,),中毒的毒理作用,新进展,1.,有机磷毒物中毒对中枢,神经,的作用,2.,有机磷毒物中毒后死亡的主要因素,3.,有机磷毒物对中枢呼吸的抑制作用,4.,有机磷毒物对外周呼吸的抑制作用,5.,呼吸衰竭的主要因素及其防治药物,14,1.,有机磷毒物中毒死亡的主要因素,呼吸抑制或呼吸衰竭为死亡的首要因素,15,2.,有机磷毒物对中枢呼吸的抑制作用,膈神经,肋间外神经,外周呼吸,主要吸气中枢,ChE,活力,ACh,M,、,N,受体,神经,节律性传出冲动紊乱和停止,膈肌和,肋间外肌,停止,节律性收缩,吸气停止,膈 肌,肋间外肌,神经,冲动,呼吸中枢,（延桥脑）,背侧呼吸细胞群,M,受体,N,受体,腹侧呼吸细胞群,M,受体,N,受体,辅助吸气中枢,16,3.,呼吸衰竭的主要因素及其防治药物,中枢,M,、,N,受体阻断：,长托宁,N,受体阻断,剂：,长托宁,M,受体阻断剂：,长托宁,阿托品,17,(,三,),有机磷农药中毒的临床表现,有机磷农药中毒的一系列临床表现,主要是胆碱神经的传递介质,乙酰胆碱,(ACh),大量蓄积,，作用于突触及其支配的效应器细胞上的胆碱能受体,(ChR),所致。胆碱能受体分为毒蕈碱受体,(M,受体,),和烟碱受体,(N,受体,),依,ACh,作用于不同受体,而相应分为,毒蕈碱样,(M,样,),症状,和,烟碱样,(N,样,),症状，,作用于中枢神经系统产生的症状统为,中枢症状,。,18,有机磷农药不同途径中毒的临床表现特点,中毒途径,症状出现时间,主要临床表现,呼吸道吸入,中毒,立即,胸闷、气短、口鼻分泌物增多、,瞳孔缩小,、呼吸困难等。,消化道吸收,中毒,数分钟至数十,分钟,恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛,(,病情较重才,出现,瞳孔缩小,和,肌颤,),等。,皮肤吸收,中毒,6-12,小时,一般应用浓度早期无明显症状，高浓度,DDVP,可致皮肤出现红斑和水疱等。,19,急性有机磷农药中毒程度的分度,20,诊断的主要依据,1.,有机磷农药接触史,在发病前,12,小时内,的有机磷农药接触史对诊断有较大意义,而发病前一天以上的接触史对,急性中毒,诊断一般无意义。因此,绝对不能把发病前几天的接触史也列为急性中毒诊断的主要依据。同时,对接触史必须,结合中毒症状和体征分辨,。,(,四,),机磷农药中毒的诊断与鉴别诊断,21,2.,典型中毒症状和体征,有机磷农药中毒的典型症状和体征主要有,:,流涎、大汗、瞳孔缩小和肌颤,(,肉跳,),。一般当出现上述症状或体征和有农药接触史时,可诊断为有机磷农药中毒,;,如四个症状或体征中仅出现三个,也应考虑为有机磷农药中毒。,22,3.,化验检查,胆碱酯酶活性测定,一般测定,全血,胆碱酯酶活性,也可测定红血球,AChE,活性。,ChE,活性测定不仅是诊断有机磷农药中毒的一项可靠检查,而且是判断中毒程度、指导用药、观察疗效和判断予后的重要参考指标,。急性有机磷农药中毒程度和临床表现与,ChE,活性有相对平行关系。一般全血,ChE,活性下降到正常值的,70%,以下时,可出现中毒症状,;,下降到,30,40%,时,可出现明显中毒症状,.,23,为什么一般测定全血胆碱酯酶活性,不同部位或组织,胆碱酯酶的,性质和生成部位*,部位或组织 性 质 生成部位,神经、横纹肌等,真性,ChE,神经、肌细胞,红血球,真性,ChE,骨 髓,血浆或血清 假性,ChE,肝 脏,全 血,真性,ChE,骨 髓,6080%,假性,ChE,肝 脏,2040%,*,真性,ChE(,乙酰,胆碱酯酶,AChE),水解,ACh,假性,ChE(,丁,酰,胆碱酯酶,BChE),，生成部位在,肝脏，,其,活性受,肝功能的影响很大,神经、横纹肌等突触,AChE,AChE,ACh,24,25,胆碱酯酶活性测定盒,胆碱酯酶,(ChE),活性测定盒,应用指示剂溴麝香酚蓝,(BTB),纸片法，测定全血,ChE,活性；,盒内备有按压式塑料片用于直接固定纸片,同时在统一的条件和光源下进行比色。因此,操作更加快速简便易于掌握,测定误差缩小,携带方便,尤其适于基层医务人员,(,非化验人员,),使用。,26,测定盒的用途,(1),测定全血,ChE,活力,:,可根据测定的,ChE,力高低,用于有机磷农药中毒的诊断、划分中毒程度、指导用药、判断疗效 和观察预后。,ChE,活力,80,100%,为正常,70%,为中毒可疑,70%,以下为中毒。,(2),判断酸中毒,:,当患者的血液滴在测酶试纸上时,立即变红,(,正常由蓝黑色逐渐变红,),说明病人已酸中毒,(,只能定性,),。当有酸中毒时,应先纠正酸中毒后,再用此法测定,ChE,活力。,27,(,五,),有机磷农药中毒的急救原则与,主要措施,1.,有机磷农药中毒的急救原则,(1),尽快切断毒源,彻底清除农药,;,(2),立即抗毒治疗,复能对症结合,;,(3),维持呼,吸,功能,促进药物奏效。,根据上述急救原则,在急救中必须视当,时具体情况或病人的病情,采取先后顺序不,同的相应急救措施,(,下图,),。,28,中毒机理和主要环节,有机磷毒物进入体内,急救措施,1.,切断毒源,防,止继续中毒,救治药物,毒物和,ChE,结合致,酶活性下降 或消失,2.,使酶活,性,重,活化或升高,胆碱酯酶,重活化剂,ACh,大量蓄积作,用于胆碱能受体,3.,阻断,ACh,对,受体的作用,抗胆碱药,4.,正压人工呼吸,维持呼吸功能,呼吸循环衰竭,5.,维持呼吸,循环功能,呼吸衰竭,死 亡,有机磷农药中毒的机理与主要环节和急救措施,根据病情采取先后不同措施,长托宁,氯解磷定,29,2,.,主要急救措施,(1),立即给予足量的抗毒药物，标本兼治。,(2),切断毒源或清除农药，,防止继续中毒,。,(3),维持呼吸循环功能，使药物尽快奏效。,(4),采用必要的辅助措施，加速病人治愈。,30,(,六,),有机磷农药中毒的抗毒,治疗,(1),应用抗胆碱药长,托宁等减轻或消,除中毒症状。,(2),应用胆碱酯酶重,化活剂,(,复能剂,),恢复酶活性。,1.,抗毒治疗的主要措施,抗毒治疗的作用部位,M,2,受体,调,控,ACh,释放,(1),(2),AChE,AChE,31,2.,抗,(,解,),毒药物及其应用原则,32,抗胆碱作用,33,有机磷毒物中毒后,ChE,活力下降导致过多的,ACh,作用于胆碱能受体,(ChR),而出现毒蕈碱,(M),样症状、烟碱,(N),样症状和中枢神经系统症状。,抗胆碱药能和,ACh,争夺,ChR,阻断,ACh,作用,因而能对抗上述三类症状,。,但目前除,盐酸戊乙奎醚,外，还没有一抗胆碱药能同时较好地对抗上述三类症状。,34,阿托品的作用特点或缺点,1.,对中枢和外周,M,受体有较强作用，,但对,N,受 体无明显作用,。,2.,持续作用较短（,T,1/2,2h,），,有时必须频繁重复给药,。,3.,对,M,受体亚型无选择性作用，,毒副作用较大,。,35,胆碱酯酶重活化剂,(,复能剂,),有机磷农药和,ChE,结合形成的磷酰化酶,(,中毒酶,),在“老化”之前,，,ChE,重活化剂能使,中毒酶重活化,；这类药物是肟类化合物故又称肟类重活化剂，也称复活剂或复能剂。,乙酰,胆碱酯酶,有机磷,农药,复能剂,乙酰,胆碱酯酶,中毒酶重活化,中毒酶,中毒酶,磷酰,肟,36,目前常用的,ChE,重活化剂有,碘解磷定,（解磷定）、,氯解磷定,（氯磷定）、,双复磷,和,双解磷,等，这些药物都是肟类化合物，故又称肟类重活化剂。,它们都含有季铵基和肟基（,=NOH,）两个不同的功能基团,。,肟类重活化剂作用除主要能使磷酰化,ChE,（中毒酶）的活性重活化外，还有一定抗烟碱样作用和抗毒蕈碱作用。,37,胆碱酯酶重活化剂疗效的主要影响因素,38,1.,致中毒的有机磷农药品种,39,2.,首次应用重活化剂的剂量,氯解磷定和双复磷的有效血药浓度及有效剂量,*,血药浓度及剂量 氯解磷定 双复磷,有效血药浓度,(g/ml),4 2,最佳有效血药浓度,7-15 3-7,(g/ml),有效剂量,(mg/,人）,500-1000 250-500,最佳剂量,(mg/,人）,2000-3000 750-1000,*,碘解磷定,1.53g,相当氯解磷定,1g,。,40,3,、常用肟类重活化剂首次应用剂量,(g)*,药物名称,轻度中毒 中度中毒 重度中毒,氯解磷定,0.5,1.0 1.0,2.0 2.0,3.0,双 复 磷,0.25,0.5 0.5,0.75 0.75,1.0,*,碘解磷定的剂量按氯解磷定剂量折算,1g,氯解磷定相,当,1.5g,碘解磷定,41,肟类重活化剂,(,复能剂,),可抑制呼吸中枢,1.,肟类重活化剂为,季铵盐,脂溶性差,不,易透 过血脑屏障进入中枢神经系统；,只有给予大剂量的复能剂，,部分复能剂才能进入中枢神经系统,。,2.,过大剂量的复能剂可抑制神经肌肉接,头的传递 和,ChE,活力。,42,3.,有效血药浓度持续的时间,根据中毒病人的,病情,和药物在体内的,半衰期,重复用药,维持,有效血药浓度。,半衰期（,min,）,:,碘,解磷定,54.0,氯解磷定,61.8,4.,应用重活化剂的给药途径,43,一般肌注或静注,首次给药禁静滴,44,抗,(,解,),毒药物的应用原则,1.,确诊后尽早给予抗毒剂；,2.,抗胆碱药和复能,剂伍用；,3.,首次二种药物足量应用；,4.,药物的给药途径要合理；,5.,依照病情重复应用药物；,6.,根据胆碱酯酶活性停药。,45,1.,确诊后尽早给予抗毒剂,有机磷农药中毒病势凶猛,发展快,常常迅速导致死亡,;,同时磷酰化酶,(,中毒酶,),易,“,老化,”,当中毒酶,“,老化,”,后,常常为救治带来很大的困难。因此,给药愈早,病程愈短,疗效愈好,抢救成功率愈高。,46,重活化剂,(,复能,剂,),氯解磷定,2.,抗胆碱药和复能,剂伍用,抗胆碱药,抗胆碱药,标本兼治,47,有机磷农药中毒救治有关药物,氯磷定（氯解磷定）,应与抗胆碱药伍用,解磷定（碘解磷定）,重活化剂（复能剂）,单药,：,氯解磷定,400mg,贝那替秦,3mg,用于中毒急救,阿托品,3mg,解磷注射液（,2ml,）,复方,：,48,3.,首次二种药物足量应用,各种药物只有血液中达到有效浓度时才有较好疗效,特别是有机农药中毒常常短时内导致死亡,;,因此,更必须,首次足量给药,使短时内尽快达到有效血药浓度,。,49,(1),重活化剂足量指标,在急性中毒早期应用重活化剂后，,烟碱样症状肌颤等消失和全血,ChE,活力恢复至,50,60%,以上时,显示重活化剂用药剂量足,可暂停给药。如未出现上述指标,应尽快补充用药,再给首次半量。当中毒晚期,ChE,已,“,老化,”,时,一般不再用重活化剂,而主要用抗胆碱药和采取对症治疗。,50,(2),抗胆碱药足量指标,抗胆碱药用药后,毒蕈碱样中毒症状消失或出现“阿托品化”反应,:,口干,(,口腔分泌物减少,),、皮肤干燥和 心率不低于正常值,显示抗胆碱药用量足,可暂停给药 或给予维持量。如未出现上述指标,应尽快补充用药至出现上述指标为止。当中毒晚期,ChE,已“老化”或其活力低于正常值,50%,时,应给予适量抗胆碱药维持“阿托品化”,直至全血,ChE,活力恢复至,50,60%,以上为止。,51,瞳孔扩大是,“,阿托品化,”,的害人指标,当中毒病人由呼吸道吸入中毒或,眼局部染毒时,可出现瞳孔明显缩小,但全身给予超大剂量的阿托品或出现严重阿托品中毒,其,瞳孔也不出现明显扩大,。此外，大约有,30%,的中毒病人,由于多种原因,应用阿托品后不出现瞳孔扩大,。,52,中毒病人经给予一定剂量阿托品后,一般可出现颜面潮红和四肢发热,;,但如再继续不断地给予,大剂量阿托品时,病人的颜面潮红可转苍白和四肢出现发冷,而常常,误认为,阿托品用量不足,。因此,目前一般认为“阿托品化”可靠的指标是,:,口干,(,口腔分泌物减少,),、皮肤干燥 和心率不低于正常值。,颜面潮红是“阿托品化”的指标,53,4.,药物的给药途径要合理,给药途径的选择主要以,病情轻重,为依据,但也应考虑,药物的特性,。,54,5.,依照病情重复应用药物,不应机械定时、定量地重复用药和 应防止药物过量或中毒,因药物与毒物无本质,本差异。,55,6.,根据胆碱酯酶活性停药,中毒病人经急救治疗后,主要的中毒症状基本消失,全血,ChE,活力恢复至,50%,60%,以上时,可停药观察,;,如停药,12,24,小时,其,ChE,活力仍保持在,60%,以上时,可出院,。,56,二、盐酸戊乙奎醚的药理、抗毒作用 和临床应用,57,盐酸戊乙奎醚取代阿托品,救治有机磷农药中毒技术,卫生部“十年百项计划”项目,58,59,60,本项目主要的技术要点及指标在于改进有机磷农药中毒救治方法，,提高有机磷农药中毒救治水平，减少中毒病人死亡。,其主要的具体措施为,采用新型的抗胆碱药物盐酸戊乙奎醚（长托宁）取代阿托品,，用于救治有机磷农药中毒。,61,盐酸戊乙奎醚,(,长托宁,),是中国军事医学科学院设计合成的新型化合物，于,1999,年获得了国家药品监督局颁发的,第一类新药证书,，,2002,年获,国家技术发明二等奖,。故盐酸戊乙奎醚是,世界首创新药,。,62,63,64,盐酸戊乙奎醚,(,长托宁,),是,新型抗胆碱能药,，其抗胆碱作用不但较强，而且作用全面、持续时间长和具有选择性；因此，用于救治有机磷农药中毒时，,中毒症状消失快，治愈率高，毒副作用或不良反应少或轻，使用简便,。,65,盐酸戊乙奎醚（长托宁）,对胆碱能受体,M,受体亚型具有选择性，和目前国内外常用的抗胆碱药阿托品（对,M,受体亚型无选择性,),相比，,在多方面具有优越性，,表现在比阿托品毒副作用少或轻，有效剂量小，抗胆碱作用强而全面和持续作用时间长。同时，具有多方面的药理作用，临床应用广泛。,66,（一）盐酸戊乙奎醚作用的部位或靶标,众所周知，抗胆碱药盐酸戊乙奎醚的主要作用部位或靶标是胆碱能系统；但是近几年来，非神经性乙酰胆碱系统,(NNAs),，广泛存在于各种非神经支配的组织或器官中，得到许多学者的认可。同时，认定,胆碱能系统应该包括胆碱能神经系统和非神经性乙酰胆碱系统（,NNAs,）,。,67,胆碱能系统,胆碱能神经系统,非神经性乙酰胆碱系统,植物,(,自主,),神经系统,运动神经系统,交感神经系统,副交感神经系统,后交感神经系统,68,乙酰胆碱及其生物学作用,乙酰胆碱（,ACh,）,是一种相当古老的分子，广泛存在于细菌、藻、原生动物和原始植物中，暗示其有,30,亿年过程；故,乙酰胆碱是维持最基本生命活动的重要分子,。,乙酰胆碱的生物学作用,：在神经性乙酰胆碱系统，作为调节神经元与效应细胞间快速信息传递的,神经递质,；在非神经性乙酰胆碱系统，作为参与调控细胞基本功能的局部,细胞信号分子,。,69,1.,抗胆碱作用具有选择性,抗胆碱药能和乙酰胆碱,(ACh),争夺胆碱能受体,(ChR),，对抗,ACh,的作用。毒蕈碱型,(M),胆碱能受体从药理学上又分为,M,1,、,M,2,、,M,3,、,M,4,亚型，,盐酸戊乙奎醚对,M,受体亚型,具有选择性,选择性作用,。,抗胆碱作用,(,二,),盐酸戊乙奎醚的药理作用,M,1,、,M,2,、,M,3,、,M,4,70,胆碱能受体各亚型在体内的分布,受体名称 受体亚型 部 位,毒蕈碱,(M,）型,M,1,CNS,、腺体，胃、神经节,受体,M,2,心脏、神经元,突触前膜,、平滑肌,M,3,腺体、平滑肌、,CNS,、血管,M,4,眼,烟碱（,N,）型,N,1,神经节、,CNS,、肾上腺髓质,受体,N,2,神经肌肉接头突触后膜,71,目前临床上广泛应用的抗胆碱药,阿托品和东莨菪碱,，对某些疾病虽有较好疗效，但不良反应较大也较多；,其主要原因就是由于对,M,胆碱能受体亚型无选择性,，而导致疗效和许多不良反应同时出现。,72,阿托品对不同效应器或部位的作用,心脏（,M,2,）：,心悸或心跳过快等。,胃肠道（,M,3,、,M,2,）：,胃肠壁松弛致便秘等。,腺体（,M,3,、,M,2,）：,腺体分泌减少致口干等。,膀胱（,M,3,、,M,2,）：,逼尿肌松弛，括约肌收缩致排尿困难等。,眼（,M,4,）：,瞳孔扩大，视物模糊等。,脑（,M,1,、,M,2,）：,头昏、头痛和烦燥不安等。,疗效与副作用同时出现（疗效与副作用平行），要避免出现这种现象，只有采用对,M,受体亚型有选择,性抗胆碱药。,73,M(,毒蕈碱,),受体亚型的分布与性能,阿托品,东莨菪碱,长托宁（弱）,Tropicamide,阿托品,东莨菪碱,长托宁,HHSD,阿托品,东莨菪碱,Gallamine,阿托品,东莨菪碱,长托宁,哌仑西平,(PZ),拮抗剂,ACh,，,CCh,ACh,，,CCh,ACh,，,CCh,ACh,，,CCh,激动剂,瞳孔收缩，调节近视力,兴奋作用,：脾体分泌，平滑肌收缩和血管扩张,(EDRF),抑制作用,：抑制心跳频率和收缩力，突触前抑制,兴奋作用,：中枢兴奋，胃酸分泌，胃肠道运动,功 能,cAMP,IP,3,、,DAG,Ca,2+,通透性,cAMP,K,+,传导性增加,Ca,2+,通迤性,IP,3,、,DAG,K,+,传导性减弱,引起膜去极化,与激动剂结合后效应,眼,外分泌腺,平滑肌,血管内皮,心脏,神经元突触前膜,CNS(,皮层,海马,),外周神经,胃壁细胞,主要部位,眼型,平滑肌一腺体型,神经心脏型,神经胃壁型,类 型,M,4,M,3,M,2,M,1,名 称,74,放射性配体,受体结合实验结果表明，,盐酸戊乙奎醚对,M,受体亚型,M,1,、,M,3,受体选择性强，对,M,2,、,M,4,受体选择性较弱,。动物实验和临床研究结果指出盐酸戊乙奎醚主要选择性作用于,M,胆碱能受体亚型,M,1,、,M,3,，而对,M,2,、,M,4,无明显作用；因此，其主要作用部分是 脑、腺体和平滑肌等，而对心脏或神经元,突触前膜,M,2,受体,无明显作用。,75,盐酸戊乙奎醚对,M,受体,亚型,具有选择性的好处,1.,可充分发挥药物疗效。,2.,药物毒副作用少或小。,M,2,受体,调控,ACh,释放,M,2,受体的效应被阻断时，导致,ACh,释放增多,76,剂 量,效 应,0,盐酸戊乙奎醚和阿托品的量效关系示意图,盐酸戊乙奎醚,阿托品,可充分发挥药物疗效,77,2,.,抗胆碱作用强和全面,(1),外周抗胆碱作用,a.,抗乙酰胆碱,(ACh),对豚鼠离体回肠和心耳的作用,(,抗,M,作用,),b.,抗小鼠和家兔唾液分泌作用,(,抗,M,作用,),c.,对神经肌肉接头的作用,(,抗,N,作用,),78,盐酸戊乙奎醚和阿托品在小鼠的中枢抗胆碱作用比较,ED,50,（,P=0.95,）,(mg/kg),药 物,抗槟榔碱震颤 抗烟碱惊厥 抗梭曼惊厥,盐酸戊乙奎醚,1.38(1.30,1.47),*,8.50(3.76,19.22)0.35(0.28,0.44),*,阿 托 品,1.86(1.74,1.99)60,*,0.89(0.54,1.46),*,所用药物剂量在,60 mg/kg,以下，其抗惊率不超过,20%,*,P0.001,，与阿托品比较,(2),中枢抗胆碱作用,79,盐酸戊乙奎醚与阿托品主要动力学参数比较,*,3.,药物,吸收快,作用时间长,80,4.,具,有,双向调节心率,作用,当心率出现异常时，盐酸戊乙奎醚可通过心血管中枢,M,1,、,M,3,受体由交感神经和副交感神经末梢,突触前膜,2,、,M,2,受体，,经自身调节、相互调节与调质受体调节,，,对递质释放进行负反馈调节,和可通,心脏后交感神经系统,，对心率双向调节，使心率恢复或保持正常。,81,盐酸戊乙奎醚,和阿托品的药理作用比较,药 理 作 用,盐酸戊乙奎醚,阿托品,抗胆碱作用,具有选择性,*,+,外周抗,M,作用,+,抗,N,作用,+,中枢抗,M,作用,+,抗,N,作用,+,消除半衰期（,h,）,10.341.22 24,调节心率,作用,双向单向,*,1,.,可充分发挥药物疗效,;2.,药物毒副作用少或小。,82,长托宁和常用抗胆碱药的药理作用比较,指 标,长托宁 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱,抗 胆 碱 作 用,具有选择性,*,+,外周,抗,M,作用,+,+,抗,N,作用,+,+,中枢,抗,M,作用,+,抗,N,作用,+,半衰期,(xs,h),10.31.2 3.51.5 2.91.2 0.67,对突触前调控,ACh,释放的影响,+,+,+,毒 副 作 用,+,*,1.,可充分发挥药物疗效,;2.,药物毒副作用少或小。,83,盐酸戊乙奎醚,和常用抗胆碱药作用,比较,的,优,点,1.,对外周和中枢,M,、,N,受体均有作用，比,常用抗胆碱药作用,全面，,疗效好,。,2.,对外周和中枢,M,受体的抗胆碱作用比阿托品、,山莨菪碱,强，,有效量小,。,3.,对,M,受体亚型有选择性，毒副作用比,常用抗胆碱药,小，,应用广泛安全,。,4.,抗胆碱作用的持续时间比,常用抗胆碱药物,明显长，,应用简单方便,。,84,上述结果为长托宁取代阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱用于治疗有关相应疾病，不但有较好疗效，而且,具有多方面的有优越性,，提供了有力的药理作用依据。,85,(,三,),盐酸戊乙奎醚的抗毒作用,1.,对有机磷农药,(,毒物,),中毒动,物呼吸、循环系统抑制和中,枢神经抽搐的作用,86,盐酸戊乙奎醚对有机磷农药中毒小鼠、大鼠和兔的疗效,观察了,盐酸戊乙奎醚,对常用的有机磷农药甲胺磷、乐果、,DDVP,和内吸磷中毒的疗效，同时和,阿托品,的疗效进行了比较（表,1,、,2,，略）。,2.,盐酸戊乙奎醚对有机磷农药中毒动物的疗效,87,结果表明，盐酸戊乙奎醚对有机磷农药,(,毒物,),中毒动物呼吸、循环系统抑制和中枢神经抽搐的作用，对多种动物或多种有机磷农药中毒动物的疗效；在其药物剂量比阿托品的小条件下，其作用或疗效均显示比阿托品明显好。这和前述两药抗胆碱作用的结果是一致；因此，,基础药理研究结果为两药作用或疗效的差异提供了有力的依据,。,88,胆碱能神经元突触前膜的受体为,M,2,受体,，称为,自身受体,。它通过负反馈调节 乙酰胆碱（,ACh,）释放，即当释放的,ACh,过多时，可抑制,ACh,的释放。突触前膜的受体（,M,2,）,除通过上述自身调节外，还可通过相互调节和调质受体调节调控,ACh,的释放。,盐酸戊乙奎醚对突触前膜的,M,2,受体无明显作用，故不但可充分发挥疗效，而且还能保持正常神经递质调节，毒副作用小。,(,四,),盐酸戊乙奎醚的,毒副作用,89,阿托品,由于对,M,1,、,M,2,、,M,3,、,M,4,受体均有作用,(,无选择性,),，故常常疗效和许多不良反应同时出现；当用药剂量过大时，,更易出现一系列有害反应,。而,盐酸戊乙奎醚,正由于对,M,2,受体无明显作用，故在临床上应用时，,不易出现心跳过快和阻断突触前膜,M,2,受体调控神经末梢释放,ACh,的功能,。这为临床上所见：盐酸戊乙奎醚的不良反应比阿托品少而轻，提供了有力的药理依据。,90,阿托品过量或中毒的危害,1.,低渗血症,：溶血性血尿、肺水肿、脑水肿和低血,钾或 钠等。,2.,阿托品的毒副作用,：高热、心衰、心源性肺水肿、,脑水肿和中枢性高热惊厥等。,3.,呼吸肌麻痹,：阻塞,N-,受体离子孔道。,4.,精神神经后遗症,：神经衰弱、癔症、和迟发性多,神经病,(OPIDP),等。,5.,造成阿托品中毒与“反跳”难以鉴别,：,18 60%,死,于阿托品中毒,而非中毒“反跳”。,91,有机磷农药中毒救治中反复大剂量给予阿托品的危害性,反复大剂量给阿托品,突触前膜,M,2,受体,失调,突触后膜,M,受体,上调,ACh,释放,MChR,胆碱能危象,死亡,阿托品依赖,（类似有机磷农,药中毒症状）,AChE,活性,(,底物抑制效应,),ACh,累积,有机磷农药 磷酰化,AChE,，中毒酶,M,2,受体,调,控,ACh,释放,M,2,失调,92,综上所述，,盐酸戊乙奎醚,的抗胆碱作用 不但具有一定选择性,(,对,M,2,、,M,4,受体无明显作用,),，而且作用较强而全面,(,对,M,1,、,M,3,、,N,1,、,N,2,受体均有作用,),，持续作用时间长，故能较好和较全面的对抗有机磷农药中毒导致的胆碱能功能亢进的一系列中毒症状，,同时不良反应较少或轻,。而,阿托品,由于对,M,1,、,M,2,、,M,3,、,M,4,受体均有作用（无选择性），对,N,1,、,N,2,受体又无明显作用；故不但疗效较盐酸戊乙奎醚较差，,而且不良反应较大较多，剂量过大时易出现一系列有害作用,。,93,(,五,),盐酸戊乙奎醚在有机磷农药中毒 病人的应用和疗效与特点,1.,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒的步骤,2.,盐酸戊乙奎醚在,中毒,病人,应用的注意事项,3.,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药病人的,疗效 与特点,94,1.,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒的步骤,（,1,）病人确诊后，,立即按轻、中、重度中毒肌注给,药,，除轻度中毒外，盐酸戊乙奎醚首次药均须,与氯磷定伍用，其用量见表。,成人首次用药剂量,(mg/,人,),中毒程度 盐酸戊乙奎醚 氯解磷定,*,轻 度,1,2 0,1000,中 度,2,41000,2000,重 度,4,62000,3000,*,1g,氯解磷定相当,1.5g,碘解磷定,小儿剂量,按体表面积折算剂量法计算剂量,95,（,2,）首次给药,30,分钟后，如中毒症状尚未明显消失和全血胆碱酯酶（,ChE,）活力低于,50%,时，再给予首次用药的半量；,如中毒症状明显消失和全血,ChE,活力恢复至,50%,以上时，可暂停药观察,。,（,3,）首次给药后,1,2,小时，如中毒症状仍未明显消失或又重新出现和全血,ChE,活力低于,50%,时，再给首次用药的半量，,同时应重新洗胃等,。,（,4,）中毒病人病情基本好转后，如仅有部分毒蕈碱（,M,）样症状（恶心、呕吐、出汗、流涎等），,可肌注盐酸戊乙奎醚,1,2 mg,；,如仅有菸碱（,N,）样症状（肌颤等）或全血,ChE,活力低于,50%,，,可肌注氯磷定,0.5,1.5g,。,96,（,5,）中毒,48,小时后如,ChE,已老化或中毒症状基本消失但全血,ChE,活力仍低于,50%,以下时，应酌情肌注盐酸戊乙奎醚,1,2 mg,（每,6,12,小时,1,次），维持“阿托品化”或“,长托宁化,”至,ChE,活力恢复至,50,60%,以上。,“阿托品化”或“,长托宁化,”指标为：口干、皮肤干燥和,心率不低于正常值,。,（,6,）中毒症状基本消失和全血,ChE,活力恢复至,60%,以上（含,60%,）可停药观察，,停药,12,24,小时如,ChE,活力仍保持在,60%,以上可考虑出院。,97,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒的步骤,病人确诊后，立即分别按轻、中、重度中毒给药,中毒症状尚未明显消失,和,ChE,活性低于,50%,时，,再给予首次用药的半量,首次给药,30,分钟后,检查和测,全血,ChE,中毒症状明显消失和,ChE,活性恢复至,50%,以上时，暂停药观察,中毒症状又,重新,出现,和,ChE,活性低于,50%,，,再给首次用药半量，,同时应重新洗胃等,首次给药后,1,2,小时，检查和测全血,ChE,中毒症状,仍未,明显,消失性和,ChE,活,性低于,50%,时，再给首次用药的半量,病情好转后，如仅有部分毒蕈碱样症状,(,恶心、呕吐、出汗、流涎等,),，,给,盐酸戊乙奎醚,1,2mg,；仅有菸碱样症状肌颤等或全血,ChE,活性低于,50%,，,给,氯解磷定,0.5,1.5g,中毒症状明显消失和,ChE,活性恢复至,50%,以上，停药观察,中毒症状明显消,失和,ChE,活,性仍在,50%,以上，继续停药观察,停药,12,24,小时如,ChE,活性仍保持在,60%,以上,可考虑出院,1,2,3,4,98,2.,盐酸戊乙奎醚,(,长托宁,),应用,的,注意事项,(1),应用,长托宁,时既必须,足量又,必须防止,过量,a,.,长托宁足量指标,出现“长托宁化”或“阿托品化”的指标：,(a),口干（口腔分泌物减少）；,(b),皮肤干燥；,(c),心率不低于正常值。,b.,长托宁过量指标,出现明显的精神症状或体征。,99,(2),长托宁,在中毒病人,应用时必须,个体化,长托宁的用量或耐受性差异受下列影响因素,:,a.,有机磷农药中毒的不同,程度,；,b.,有机磷农药不同的侵入,途径,；,c.,有机磷农药不同,种类或品种,；,d.,中毒后救治时机和应用措施,;,e.,救治时是否伍用,足量复能剂,；,f.,中毒后是否发生严重并发症；,g.,个体,对长托宁敏感性的差异。,100,(3),长托宁用于已用阿托品,病人,时必须酌情应用,a.,在已用少量阿托品中毒,病人,在已用少量阿托品或尚有明显,中毒症状的,病人,根据,当时的,中毒症状或体征和全血,ChE,活性划分轻、,中、重度中毒,按不同中毒程度给予,长托宁,(,停用,阿,托品,),;,中毒未超过,48,小时者,均须伍用氯解磷定。,b.,在已用大量阿托品中毒,病人,在已用大量阿托品或出现阿托品中毒的,病人停,用,阿托品，,酌情,每次,给予,长托宁,2 6mg,每,6 8,小,时,1,次，,维持“长托宁化”和呼吸循环功能,；,中毒未,超过,48,小时者,仍须伍用氯解磷定,。,m,101,3.,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒病人的,疗效与特点,102,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒病人的疗效,*,组 别 中毒 例数,毒蕈碱样症状,治愈,治愈率,总治愈率,程度,消失时间,(,h),时间,(d),（,%,）,（,%,）,轻度,420.50.51.00.0100,1,中度,591.01.52.00.0100 99.2,重度,30,2.03.02.01.0,96.7,轻度,63,0.50.31.00.0,100,2,中度,940.50.32.01.0100 100,重度,51,0.50.52.01.0,100,*,未出现反跳和药物中毒病人，,1,组均为口服中毒病人，,2,组,77.5%,为口服中,毒病人,MQR,103,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒病人的不良反应发生率（,%,）,组 别例 数,心动过速尿潴留 视力模糊,1 131 6.1(8),*,2.3(3)0.0(0),2 208 13.0(27)0.0(0)3.8(8),*,(),内的数字为例数,104,注射给药次数和总量少的好处,(1),减少病人的痛苦。,(2),减轻医护人员的劳动强度和精神负担。,(3),避免出现稀释性低钠血症和溶血。,(4),避免出现低渗性脑病或脑水肿。,(5),避免出现药物依赖现象及其不良后果。,105,(1),避免出现稀释性低钠血症和溶血,原发性水过多均导致低钠血症,临床上水和钠代谢失调常常并存。,输入大量的低渗液,、腹泻、呕吐和大汗,稀释性低钠血症,血浆渗透压,(,晶体渗透压,),降低,溶血,血红蛋白尿,(,尿呈淡红色、红色、棕色或油色,),。,106,(2),避免出现低渗性脑病或脑水肿,输入大量的低渗液,、腹泻、呕吐和大汗,稀释性低血钠和缺钠性低血钠,低渗性脑病,(,脑细胞水间隙小,),颅压增高脑疝,。,107,(3),避免出现药物依赖现象及其不良后果,阿托品等抗胆碱药反复大剂量给药,1,天后可引起,M,受体上调（受体增多）和乙酰胆碱,(ACh),释放增多，,当减少或停用阿托品等抗胆碱药时，便可出现一系列,ACh,对,M,受体作用的症状（,阿托,品等依赖现象,）。,出现抗胆碱药物依赖后,，药物减量过快或停药过早可出现严重毒蕈碱样症状（,如肺水肿、脑水肿等,）或,中毒反跳,。,108,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒病人的特点,(1),中毒症状消失快,(,毒蕈碱样症状消失时间,0.5,2.0,小时,),。,(2),ChE,活性恢复快,（治疗后,1,天为,65.0,75.5%,）。,(3),治愈时间短,（治疗后,1,2,天）。,(4),不良反应少或轻,(,心动过速,6.6,13.0%,，尿潴留,2.3%,，视力,模糊,3.8%),。,(5),未出现药物中毒、反跳、中间综合征、猝死和“后遗症”病人。,(6),给药次数</p>