胃肠间质瘤.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胃肠间质瘤,永清县人民医院 谷曙光,定义,胃肠间质瘤（,GIST,），是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常表达,CD117(,酪氨酸激酶受体,),，显示卡哈尔细胞,(Cajal cell),分化，大多数病例具有,c-kit,（酪氨酸激酶受体蛋白）或,PDGFRA,（血小板源性生长因子受体,多肽）活化突变。,命名规范性,间质瘤、胃肠道间质瘤、胃肠起搏细胞肿瘤,胃肠间质瘤,不同部位的胃肠间质瘤，在前面冠以该部位名字，如胃胃肠间质瘤，小肠胃肠间质瘤，结肠胃肠间质瘤。,发病率,据统计，年发病率,1-2/10,万，占胃肠道恶性肿瘤的,1,3%,占全部肉瘤的,1/5,多发于中老年患者，,40,岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。,常见部位：胃（,60-70%,），小肠（,20-30,），结直肠（,5%,），食管（,2-3%),少数在腹膜，肠系膜，腹膜后，胰腺,.,GIST,病人,20-30%,是恶性的，第一次就诊时约有,11,47%,已有转移，转移主要在肝和腹腔。,病理学诊断,1,、组织形态学：,梭形细胞型（,70%,）,上皮样细胞型（,20%,）,梭形,-,上皮样细胞混合型（,10%,）,病理学诊断,2,、免疫组织化学,CD117(,酪氨激酶受体）阳性率,94-98%,DOG1,（细胞膜表面蛋白）阳性率,94-96%,CD34,（骨髓干细胞抗原）多数梭形细胞型中表达，上皮样细胞型中表达不一致，在小肠,GIST,中常为阴性。,少数非,GIST,肿瘤，如平滑肌瘤，恶性黑色素瘤等也有,CD117,或,DOG1,表达，需联合其他标记或基因检测。,病理学诊断：,3,、基因学检测：,（,1,）,KIT,基因突变：,编码,型酪氨酸激酶受体蛋白（,CD117),外显子（,exon,）突变部位：,exon11,（,2/3),exon9,（,7-10%,），,exon13,，,exon17.,（,2,）,PDGFRA,（血小板源性生长因子受体,a,）,exon18,（,6%,），,exon12,、,14,罕见,病理学诊断：,3,、基因学检测：,（,3,）野生型,GIST:,无,KIT,或,PDGFRA,突变，约占,10-15%,。,也可有,CD117,阳性表达,可能是其他一些基因异质性疾病的 集合,对伊马替尼的反应与突变型,GIST,不同。,诊断思路,治疗,能够切除 手术切除 中高复发危险 术后辅助治疗,低度复发风险 随访,不能切除的局限性,GIST,分子靶向治疗 手术治疗,临界可切除 （,6,个月）二线化疗药物,GIST,有效 继续,不可切除,伊马替尼 增加剂量,进展,舒尼替尼,术前分子靶向治疗,意义：减小肿瘤体积，降低临床分期，,缩小手术范围，减少医源性播散,可能,适应症：,1,术前估计难以,R0,切除,2,体积大（大于,10cm,），易出血，破裂,3,、特殊部位肿瘤（胃食管结合部，十二指肠）,，易损害重要脏器,4.,虽然可切除，但手术风险大,5,、需进行多脏器切除,时间：,6,个月 术前一周停药,手术切除,手术原则：,R0,切除,避免破裂或术中播散,不常规清扫淋巴，除非有转移,手术切除,手术方式,外科手术仍为首先治疗方式,腹腔镜手术：在有经验的医疗中心，注意避免肿瘤破裂播散,内镜下治疗：出血，穿孔，播散,缺乏中长期安全性研究，不作为常规推荐,原发切除,GIST,危险度评估,主要依据：肿瘤大小，原发部位，核分裂象及是否发生破裂等。,表一,表,2,表,3,原发切除,GIST,危险度评估,根据专家委员会建议，根据我国实际情况，以表,1,为主，表,2,和表,3,作为参考。,术后辅助治疗,适应症：中高危复发风险患者,剂量：中危患者：,400mg/d,一年,高危患者,400mg/d,三年,发生肿瘤破裂患者适当延长时间,术后辅助治疗,伊马替尼治疗后出现进展：,1,、增加剂量，国人推荐,600mg/d,2,、舒尼替尼,37.5mg/d,三线药物：,瑞戈非尼：美国,FDA,批准的三线治疗药物,术后随访,GIST,术后最常见复发部位：腹膜 肝脏,随访项目：腹盆腔增强,CT,或,MRI,，必要时行,pet-CT,，每年一次胸部,X,线,低危患者：六个月一次，连续,5,年,中、高危患者：,3,个月一次，连续,3,年,6,个月一次，直至,5,年,5,年后每年一次,关于胃肠间质瘤的几个方面的问题,小胃肠间质瘤 流行病学,2006,年,Kawanowa,等运用连续切片方法,检查,100,例胃癌全胃标本，发现,35,例（,35%,）共,50,个镜下,GIST,结节,2007,年，德国,Agaimy,等又报道，通过,尸检发现胃,GIST,结节，达,22.5%(22/98),多个病理研究证实，直径小于或等于,1cm,的胃,GIST,在中老年中常见，达,3-,35%,小胃肠间质瘤 定义,NCCN,指南在,2010,年首次提出胃小,GIST,的处理建议,把小于,2cm,的胃,GIST,称为“,very small GIST,”。,根据我国,2013,版专家共识，,对于直径小于或等于,1cm,的,GIST,称为微 小,GIST.,而把小于,2cm,的,GIST,成为小,GIST.,小胃肠间质瘤 生物学行为,研究发现，几乎所有来自胃的微小或小,GIST,镜下未见,核异形，形态学均属良性。,Agaimy,等发现,49%,的尸检胃微小,GIST,存在中央萎缩,钙化，部分病例可见单纯萎缩钙化结节，推测大部分,微小,GIST,萎缩缓解可能,.,按中国,2013,指南，胃的小,GIST,核分裂象,50,，良性,。而对于小肠和直肠小,GIST,存在低度或高度复发可,能,小胃肠间质瘤 治疗策略 共识,对于拟诊的小于,2cm,胃小,GIST,，应行超声内镜检,查，如合并内镜超声的不良因素（边缘不规则，,溃疡，强回声和异质性）应考虑手术，否则，可,间隔,6-12,月复查。,对于小肠或结直肠拟诊的小,GIST,，应积极手术切,除。,对于术中偶然发现的小,GIST,无论部位，切除,小胃肠间质瘤 手术方式,局部切除是主要的方式。,关于内镜治疗，仍存在争议，,NCCN,没,有相关表述，我国建议在有经验的内镜,中心进行探索性治疗和研究,DOG1,在伊马替尼耐药研究中，意外地发现一种新的基因,FLJ10261,（,TEME16A,）由该基因编码的蛋白质,DOG1,特异性表达于,GISTs,，与,KIT,和,PDGFRA,比较，发现,DOG1,在,GISTs,中的表达较,KIT,高,10,，具有较高的特异性。,DOG1,多项结果显示，,DOG1,不仅高表达于,KIT,阳性（,CD117),标本，对于那些,PDGFRA,突变，,KIT,阴性的标本，以及,KIT,突变，但免疫组化阴性的标本同样显示出较高的阳性表达。与,KIT,和,PDGFRA,相比，其阳性表达更弥漫、更具有特异性。,DOG1,DOG1,在,GISTs,高表达的机制，目前尚无详细报道。有学者认为,DOG1,可能是一组未分类的离子运载体之一。但由于其生物学行为未明了，故其在,GISTs,高表达的原因迄今仍未明确,.,野生型,GIST,定义,GIST,中,C-kit,和,PDGFRA,基因的原发突,变位点并非随机，而是存在热点区域，,c-kit,的突变位点,exon11.9.13.17,，,PDGFRA,的位点,exon18,、,12,、,14.,约,10-15%,的,GIST,不存在上述,kit,基因及,PDGFRA,基因已知热点突变，即野生型,GIST,野生型,GIST,临床表现,Carney,三联征：胃,GIST,，功能性副神经节瘤及肺软,骨瘤,Carney-Stratakis,综合征：罕见常染色体显性遗传 病,多发性胃,GIST,和多中心副神经节瘤,神经纤维溜病,1,型（,NF1,）：常染色体显性遗传 多发,性皮肤结节、多发性皮肤色素斑、多发性虹膜棕黄色,圆形小结，部分病例合并,GIST,散发性野生型,GIST:,单独发病 表现与突变型相似,野生型,GIST,发病机制,尚不明确，因并非单一种类，其不同亚,群发病机制也不尽相同,近来发现琥珀酸脱氢酶复合物,(SDH,）编码基因,的突变或功能缺失与野生型,GIST,相关。,所有,Carney,三联征的野生型,GIST,都存在,SDHB,免疫,组化失表达,Carney-Stratakis,综合征中的,GIST,也表现为,SDH,免,疫组化检测阴性,因此，这类野生型,GIST,也称为,SDH,缺乏性,GIST,免,疫組化检测,SDHB,也成为鉴别上述类型的一个手段,野生型,GIST,诊断,1,、根据相应的典型综合征，与突变型,GIST,不同,（女性，小于,40,岁，多发病灶，淋巴结转移，合并其他肿瘤）,2,、散发性野生型,GIST,，组织形态和免疫組化检测,CD117,，,Dog1,，基因检测原发位点突变排除。,野生型,GIST,分子治疗,野生型,GIST,对伊马替尼的敏感性显著低,于,11,外显子突变,GIST,。,二线药物舒尼替尼治疗野生型,GIST,的获,益率要显著高于,11,外显子突变。,虽然目前伊马替尼不是野生型,GIST,术后,治疗的标准选项，但仍是备选一线治疗,方案，必要时二线治疗,胃肠间质瘤 分子分型及实践价值,1,、,kit,基因突变,最常见,exon11,，约占所有,GIST2/3,，,Exon9 7-10%,，,exon13,17,相对罕见,2,、,PDGFRA,基因突变,Exon18,上点突变位点,D842v,是最常见的突变形式，占所有,GIST6%,。,Exon12,、,14,相对罕见,3,、野生型,多种基因异质性组合,NF1,、,SDH,、,BRAFD,等,胃肠间质瘤 分子分型及实践价值,Exon11,突变患者，对于伊马替尼可获得更高的无事件生存率及总生存率,Exon9,突变患者，可以从高剂量的伊马替尼治疗中获益,PDGFRA,中,D842v,突变患者，对伊马替尼原发耐药。,胃肠间质瘤 分子分型及实践价值,胃肠间质瘤 活检原则,如果能够手术切除，可以直接切除,如果需要进行新辅助治疗，可以活检。,注意避免肿瘤破溃、出血及播散风险。,胃肠间质瘤 活检原则,谢 谢,