制药工艺学复习练习题.doc

《制药工艺学》复习练习题
1、 化学制药工艺路线设计有几种方法，举例说明其特点与应用。
答：（1）类型反应法，类型反应法是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。对于有明显结构特征与官能团的化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线设计。
（2） 分子对称法，药物分子存在对称性时，往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素的合成。
（3） 追溯求源法，从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源的思考方法，研究药物分子化学结构，反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止，起始原料应该是方便易的，价格合理的化学原料或天然化合物，最后是各步的合理排列与完整合成路线的确定。
（4） 模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。

2、 举例说明如何进行化学制药工艺路线的选择。
答:1、选择工艺路线时首先要清楚每条合成路线是由不同的化学反应组成因此要了解化学反应类型；
2、理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少、操作简便、设备要求低、各步收率较高等特点；了解反应步骤数与计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接方法；
3、了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格与供应情况，必须对原辅材料进行全面了解，使原材料成本最低；
4、要及时更换辅助材料与改变步骤合成，将废物排放减少到最低限度，消除污染，保护环境。

3、 化学合成药物的工艺研究的主要内容是什么？分析影响反应的各种条件与工艺之间的关系是什么？哪些条件需要进行极限试验？
答化学合成药物工艺研究的主要内容有：配料比、溶剂、温度与压力、
催化剂、反应时间及其监控、后处理、产品的纯化与检验。
答1,反应物的浓度与配料比一般情况下增加反应物浓度有助于加快反
应速率、提高设备能力与减少溶剂用量同时确定合适的配料比也能使收率更
高。
2,溶剂。溶剂主要作为化学反应的介质反应溶剂性质与用量直接影响反应物的
浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度与反应压力等。
3,反应温度与压力。化学反应伴随有能量的转换在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度与压力的变化选择合适的搅拌器与搅拌速度。
4,催化剂。现代化学工业中80%以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工
艺路线中常见催化反应如：酸碱催化、金属催化、相转移催化、生物酶催化等利用催化剂来加速化学反应缩短生产周期、提高产品的纯度与收率。
催化剂温度配料比与加料速度等都必须进行极限实验。

4、 液-液相转移催化反应中，为什么溶剂不能与水互溶？常用相转移催化剂有哪些？
答在液—液相转移催化系统中即反应底物为液体时原则上许多有机溶
剂都可应用但溶剂不与水互溶这一点非常重要以确保离子不发生水合作用
即溶剂化。
常用相转移催化剂有：鎓盐类、冠醚类、非环多醚类。

5、 为什么要进行原辅材料过渡试验？工艺研究中的特殊试验有哪些？
答目的是排除原辅材料所含杂质的不良影响以保证研究结果的正确性。
过渡实验、极限试验、设备条件及材质实验

6、 手性药物制造技术有哪些？
答：化学法制备手性药物：化学拆分、手性源不对称反应、手性辅助剂的不对称反应、手性试剂的不对称反应、不对称催化反应、双不对称诱导反应
生物酶法制备手性药物：酶拆分法、酶催化的还原反应、酶催化的氧化反应、酶催化的不对称加成反应、酶催化的转氨基化作用。

7、 氯霉素的工业生产方法采用哪条合成路线？合成路线是什么？各步反应注意点有哪些？对硝基-溴代苯乙酮的制备中水含量有何影响？为什么？
答:工业上氯霉素采用具有苯乙基结构的化合物原料的合成路线
原理：

水分存在时与溴化氢反应诱导其延长或基本不起反应因此对硝基苯乙酮溴代反应时水分存在不利于反应必段严格控制溶剂的水份。

8、 紫杉醇半合成路线的策略是什么？
紫杉醇的半合成过程，就是以天然存在的紫杉醇母环结构类似物巴卡亭Ш与10为基本原料，在其13位接上化学合成的侧链，以此制备紫杉醇的方法。该方法避开了复杂的紫杉醇二萜部分的合成，过程简明，便于实现规模化生产。巴卡亭Ш与10在红豆杉植物的含量比紫杉醇丰富得多，分离提取也相对容易，而且树叶的反复提取也不会影响植物资源的再生，因此，从目前来看，半合成是最具有实用价值的制备紫杉醇的方法。

9、 半合成头孢菌素主要的结构改造位置在哪里？化学酰化法与酶法各有什么优缺点？
答可何改造的部位有四个即7酰氨基部分7氢原子环中的硫原子与3位取代基
采用化学酰化法酰化具有专属性强副反应少反应条件温与产品纯度高等优点。
——酶法目前还存在反应料液浓度低、需用侧链配比高、收率低以及分离纯化困难等缺点

10、 以氢化可的松为代表说明甾体药物的合成中，哪些步骤采用化学法？哪些主要采用生物法？
答化学合成1、△5，16 —孕甾二烯—3β—20-酮—3—醋酸酯的制备
216α-17α—环氧黄体酮的制备
(3) 17α—羟基黄体酮的制备
4△4-孕甾烯—17α，21-二醇—3,20-二酮醋酸酯的制备
生物法最后一步即最终产物氢化可的松的制备

11、 以青霉素的生产为例说明微生物发酵制药的基本过程是什么？
答分为三个时期
一菌体生长期
菌体生长期也称为发酵前期是指从接种菌种至菌体达到一定临界浓度的时间
包括延滞期对数生长期可减速期菌体的主要代谢是进行碳源氮源等分解代
谢培养基质不断被消耗浓度降低而菌体不断地生长与繁殖浓度增加溶
氧量不断下降在菌体临界值时溶解氧浓度降到最低。

二产物合成期
产物合成期也称为产物分泌期或发酵中期主要进行代谢产物或目标产物的生物
合成产物量逐渐增加生产速率加快直至达最大高峰随后合成能力衰退。
呼吸强度无明显变化菌体在增重但不增加数目。

三 菌体自溶期
菌体自溶期也称发酵后期菌体衰老细胞开始自溶氨基氮含量增加上
升产物合成能力衰退生产速率减慢。发酵必须结束否则产物被破坏同时
菌体自溶给过滤与提取带来困难。

12、 在间歇釜式反应器中用浓硫酸磺化甲苯生产对甲苯磺酸， 其工艺流程如下图，试对该过程进行物料衡算。
已知每批操作的投料量为：甲苯1000，纯度99.9%(质量百分比，下同)；浓硫酸 1100，纯度 98%；甲苯的转化率为 98%，生成对甲苯磺酸的选择性为 82%，生成邻甲苯磺酸的选择性为 9.2%，生成间甲苯磺酸的选择性为 8.8%；物料中的水约90%经连续脱水器排出。此外，为简化计算，假设原料中除纯品外都是水，且在磺化过程中无物料损失。

13、 从工业化生产对工艺的要求出发，分析比较中试放大的研究方法与所要解决的关键技术问题与经济问题？
1） 逐级经验放大：根据小试成功的方法与实测数据，结合研究开发者的经验，不断适当增加实验的规模，从实验室装置到中型装置，再到大型装置的过渡，修正前一次试验的参数，搜索反应过程与反应器的规律，而进行的放大研究称为逐级经验放大。可靠程度高；缺点是缺乏理论指导
2） 相似模拟放大：运用相似理论与相似无量纲特征数（相似准数），依据放大后体系与原体系之间的相似性进行的放大称为相似模拟放大。不适宜于化学反应过程与生化反应过程。
3） 化学反应器的放大：在大型反应器中，反应过程中返混问题严重，均匀快速混合成为限制因素，对于连续操作的反应器，可采用以混合时间相同的原则，通过量纲分析，对于几何相似的大反应器进行放大
4） 生物反应器的放大：基于生物反应器的特点与生物对反应器的要求，一个数量简单的从小规模到大规模的放大。
5） 数学模拟放大：数学模拟放大时用数学方程式表述实际过程与实验结果，然后计算机模拟研究、设计、放大。

14、 生产工艺规程有哪些主要内容？
生产工艺规程的内容包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间成品、成品的质量标准与技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算，成品容器、包装材料的要求等

15、 分析比较化学制药技术与生物制药技术的生产工艺规程的异同点。

16、 .简叙形成非对映异构体结晶拆分法的拆分原理。
用手性试剂通过化学反应的方法将外消旋体中的两种对映体转变成非对映异构体，然后利用非对映异构体盐的溶解度差异，将它们分离，得到单一的非对映异构体后再转化为原来的手性化合物。

17、 倒推法设计药物工艺路线的具体操作方法是什么？
从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源的思考方法，反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。

18、 什么是疫苗？有哪些类型？通常组成及其各成分的主要作用是什么？
——疫苗是指一切通过注射或黏膜途径接种，可以诱导机体产生针对特定病原的特异性抗体或细胞免疫，从而使机体获得预防或消灭该病原能力的生物制品。
——根据疫苗生产所使用的技术，可分成传统疫苗与新型疫苗两类：（1）传统疫苗：传统疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗与亚单位疫苗
（2）新型疫苗：新型疫苗是指以重组技术为主体制备的疫苗，包括基因工程亚单位疫苗、基因工程活载体疫苗、基因缺失疫苗及核酸疫苗等。

19、 抗体药物的制备工艺路线有哪些？如何选择使用？如何保证抗体活性？
1）、鼠源单克隆抗体的制备：先制备鼠杂交瘤细胞系，然后在体内或体外培养生产抗体。
（1）杂交瘤细胞系的建立：制备亲本细胞；
（2）杂交瘤细胞的培养工艺：体内培养：生产规模小，常用于诊断试剂盒生物学研究者的所需抗体的制备（或体外培养：就是对杂交瘤细胞进行悬浮培养与微囊化培养等，小规模生产采用转瓶，大规模采用生物反应器）
（3）单克隆抗体的分离纯化工艺：收集到腹水或培养液上清，离心去除细胞等杂质，对上清进一步分离与纯化。

20、 影响工程菌发酵工艺的主要参数是什么？
温度：基因工程菌生长的最适温度往往与发酵温度不一致
溶解氧：基因工程菌是好氧微生物，生长过程需要大量分子氧。无氧呼吸会导致大量的能量消耗，同时产生有机酸，对细胞生长极为不利，甚至有毒害。
值：不同生物的最适是不同的，细菌喜欢偏碱性环境。基因工程菌发酵培养过程常常产酸，使环境不断下降，所以生产中药采用有效措施控制的变化。

21、 抗生素发酵工艺的共性技术是什么？有什么特点？
发酵过程普遍流加一种碳源，氮源，如葡萄糖与硫酸铵，值是通过加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流入前体，对提高产量非常有益。
抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气。全过程大功率搅拌。

22、 微生物发酵制药的基本过程是什么？
（1）生产菌种选育与保存阶段：采用选育技术，获得高产、性能稳定、容易培养的优良菌种，并进行有效的妥善保藏，为生产提供源泉
（2）发酵阶段：发酵阶段包括生产菌活化、种子制备、发酵培养，是生物加工工程过程。（3）分离纯化阶段：分离纯化阶段包括发酵液预处理与过滤、分离提取、精制、成品检验、包装、出厂检验，是生物分离工程过程。

23、 维生素C生产中，第一步使用通气搅拌罐，第二步使用气升式罐，说明原因？
第一步发酵采用机械搅拌发酵罐。机械搅拌通风发酵罐是利用机械搅拌器的作用，使空气与醪液充分混合促使样氧在醪液中溶解，以保证供给微生物生长繁殖、代谢所需要的氧气
第二步采用气升式发酵罐。在反应器内没有搅拌器，其中央有一个导流筒，将发酵液分为上升区（导流筒内）与下降区（导流筒外）。在上升区的下部安装了空气喷嘴，或环型空气分布管，空气分布管的下方有许多喷孔。反应溶液分布均匀，基质与溶氧均匀分散，使基质在发酵罐内的浓度均匀与溶解氧恒定

24、 物料衡算的基准是什么？
根据质量守恒定律，以生产过程或生产单元设备为研究对象，对其进出口处进行定量计算，称为物料衡算。
通常采用的物料衡算的基准有：（1）以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多
（2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算
（3）以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额

25、 制药废水分为哪几种类型，有何特点？制药废水处理的基本工艺流程是什么？
（1）化学合成药物生产废水：高，低以硝基苯与其他杂环化合物污染为主
（2）生物制药生产废水：该废水成分复杂，有机物浓度高，溶解性与胶体性固体固体浓度高，值经常变化，温度较高，带有颜色与气味，悬浮物含量较高，易产生泡沫，含有难降解物质与抑菌作用抗生素，并且有毒性
（3）中药制药生产废水：含有各种天然有机污染物，主要成分为糖类，有机酸，苷类，蒽醌，木质素，生物碱，单宁，鞣质，蛋白质，淀粉与他们的水解产物等。中药制药生产废水水质波动很大
（4）制剂生产废水。

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