生物化学及分子生物学(人卫第九版)-07-06节脂质代谢---血浆脂蛋白及其代谢知识分享.pptx

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/12/24,#,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,血浆脂蛋白代谢,Metabolism of Lipoprotein,第六节,一、血脂是血浆所有脂质的统称,血浆所含脂质统称,血脂,，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂肪酸。,外源性,从食物中摄取,内源性,肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,定义：,来源：,血脂含量受,膳食、年龄、性别、职业,及,代谢,等的影响，波动范围很大。,组成,血浆含量,空腹时主要来源,mg/mL,mmol/L,总脂,400,700(500),甘油三酯,10,150(100),0.11,1.69(1.13),肝,总胆固醇,100,250(200),2.59,6.47(5.17),肝,胆固醇酯,70,250(200),1.81,5.17(3.75),游离胆固醇,40,70(55),1.03,1.81(1.42),总磷脂,150,250(200),48.44,80.73(64.58),肝,磷脂酰胆碱,50,200(100),16.1,64.6(32.3),肝,神经磷脂,50,130(70),16.1,42.0(22.6),肝,脑磷脂,15,35(20),4.8,13.0(6.4),肝,游离脂酸,5,20(15),脂肪组织,正常成人空腹血脂的组成及含量,电泳法,血脂与血浆中的蛋白质结合，以,脂蛋白,(lipoprotein),形式而运输。,CM,前 ,二、血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式,（一）血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类,超速离心法：,CM,、,VLDL,、,LDL,、,HDL,乳糜微粒,chylomicron(CM),极低密度脂蛋白,very low density lipoprotein(VLDL),低密度脂蛋白,low density lipoprotein(LDL),高密度脂蛋白,high density lipoprotein(HDL),人血浆还有,中密度脂蛋白,（,intermediate desity lipoprotein,IDL,）和,脂蛋白,a,lipoprotein,(a),Lp(a),。,IDL,是,VLDL,在血浆中向,LDL,转化的中间产物，组成及密度介于,VLDL,及,LDL,之间。,Lp(a),的脂质成分与,LDL,类似，蛋白质成分中，除含一分子载脂蛋白,B100,外，还含一分子载脂蛋白,a,，是一类,独立脂蛋白,，由肝产生，不转化成其他脂蛋白。,因蛋白质及脂质含量不同，,HDL,还可分成亚类，主要有,HDL2,及,HDL3,。,CM,VLDL,LDL,HDL,密度,0.95,0.951.006,1.0061.063,1.0631.210,组,成,脂类,含,TG,最多,，,8090%,含,TG,5070%,含,胆固醇及其酯最多,，,4050%,含脂类,50%,蛋白质,最少,1%,510%,2025%,最多，约,50%,载脂蛋白组成,apoB48,、,E,A,、,A A,、,C C,、,C,apoB100,、,C,、,C C,、,E,apoB100,apo A,、,A,合成部位,小肠黏膜细胞,肝细胞,血浆,肝、肠、血浆,功能,转运外源性甘油三酯及胆固醇,转运内源性甘油三酯及胆固醇,转运内源性胆固醇,逆向转运胆固醇,血浆脂蛋白的分类、性质、组成及功能,载脂蛋白,(apolipoprotein,apo),指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,apo A:A,、,A,、,A,、,AV,apo B:B100,、,B48,apo C:C,、,C,、,C,、,C,apo D,apo E,（二）血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体,1.,血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白,种类（,20,多种）,载脂蛋白,分子量,氨基酸数,分 布,功 能,血浆含量*,(,mg/dl,),AI,28300,243,HDL,激活,LCAT,，识别,HDL,受体,123.84.7,AII,17500,772,HDL,稳定,HDL,结构，激活,HL,335,AIV,46000,371,HDL,CM,辅助激活,LPL,172,B100,512723,4536,VLDL,LDL,识别,LDL,受体,87.314.3,B48,264000,2152,CM,促进,CM,合成,？,CI,6500,57,CM,VLDL,HDL,激活,LCAT,？,7.82.4,CII,8800,79,CM,VLDL,HDL,激活,LPL,5.01.8,CIII,8900,79,CM,VLDL,HDL,抑制,LPL,，抑制肝,apoE,受体,11.83.6,D,22000,169,HDL,转运胆固醇酯,104,E,34000,299,CM,VLDL,HDL,识别,LDL,受体,3.51.2,J,70000,427,HDL,结合转运脂质，补体激活,10,(a),500000,4529,LP(a),抑制纤溶酶活性,0,120,CETP,64000,493,HDL,d,1.21,转运胆固醇酯,0.190.05,PTP,69000,？,HDL,d,1.21,转运磷脂,？,人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A,激活,LCAT(,卵磷酯胆固醇脂转移酶,),C,激活,LPL(,脂蛋白脂肪酶,),A,辅助激活,LPL,C,抑制,LPL,A,激活,HL(,肝脂肪酶,),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,A,识别,HDL,受体,B100,，,E,识别,LDL,受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功能：,关键酶,脂蛋白脂酶,(LPL),肝脂酶,(HL),胆固醇脂酰转移酶,(LCAT),底物,CM-TG,、,VLDL-TG,VLDL,、,LDL,及,HDL-TG,HDL-,磷脂酰胆碱、胆固醇,最适,pH,7.5,9.0,7.5,9.0,7.4,分布,肝外组织：脂肪、心肌、肺、乳腺等,肝实质细胞合成，,转运到肝窦内皮细胞,肝实质细胞合成,分泌入血,激活剂,apoC,不需,apoC,激活,apoA,作用部位,毛细血管内皮细胞表面,肝窦内皮细胞表面,血浆,性质,被,FFA,、鱼精蛋白、,1mol/L NaCl,apoC,抑制,不被,1mol/L NaCl,、鱼精蛋白及,apoC,抑制,结构,由,448,个氨基酸构成，,分子量,61kD,由,476,个氨基酸构成，,分子量,51kD,由,416,个氨基酸构成，分子量,61kD,基因,长,30kb,，含,10,个外显子，,11,个内含子,6,个外显子，,5,个内含子,mRNA,长,1550b,染色体定位,8,号染色体,15,号染色体,16q,22,功能,催化,CM,、,VLDL,内核,TG,水解，生成的,FFA,供肝外组织利用,催化,HDL,内核,TG,水解，使,HDL,2,转变为,HDL,3,;,催化,IDL,内核,TG,水解，使,IDL,转变为,LDL,促进新生,HDL,成熟,转变为,HDL,2,，,HDL,2,促进胆固醇逆向转运,脂蛋白代谢关键酶的性质、分布及功能,疏水性较强的,TG,及,胆固醇酯,位于,内核,。,具极性及非极性基团的,载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇,，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,2.,不同脂蛋白具有相似基本结构,来源：,小肠合成的,TG,和合成及吸收的磷脂、胆固醇,+,apo B48,、,A,、,A,、,A,三、不同来源血浆脂蛋白具有不同功能和,不同代谢途径,（一）乳糜微粒要转运外源性甘油三酯及胆固醇,代谢：,新生,CM,成熟,CM,CM,残粒,LPL,肝细胞摄取,（,LDL,受体相关蛋白,）,FFA,外周组织,血液,运输外源性,TG,及胆固醇酯。,存在于组织毛细血管内皮细胞表面,使,CM,中的,TG,、磷脂,逐步水解，产生甘油、,FA,及溶血磷脂等。,LPL,（脂蛋白脂肪酶）,CM,的生理功能：,来源：,+apo B100,、,E,代谢：,VLDL,VLDL,残粒,LDL,LPL,LPL,、,HL,LPL,脂蛋白脂肪酶,HL,肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的,TG,磷脂、胆固醇及其酯,以肝脏为主，小肠可合成少量。,（二）极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯,VLDL,的生理功能：,运输内源性,TG,。,内,源,性,VLDL,的,代,谢,来源：由,VLDL,转变而来。,代谢：,LDL,受体代谢途径,LDL,受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含,apo E,或,apo B100,的脂蛋白，故又称,apo B,E,受体。,（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇,LDL,受体代谢途径：,ACAT,脂酰,CoA,胆固醇脂酰转移酶,LDL,的非受体代谢途径,血浆中的,LDL,还可被修饰，修饰的,LDL,如氧化修饰,LDL(ox-LDL),可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的,巨噬细胞,及,血管内皮细胞,清除。这两类细胞膜表面具有,清道夫受体,(scavenger receptor,SR),，摄取清除血浆中的修饰,LDL,。,LDL,的 代 谢,转运肝合成的内源性胆固醇。,正常人每天降解,45%,的,LDL,，其中,2/3,经,LDL,受体途径,降解，,1/3,由清除细胞,清除。,LDL,的生理功能：,主要在肝合成；小肠亦可合成。,CM,、,VLDL,代谢时，其表面,apo A,、,A,、,A,、,apo C,及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生,HDL,。,HDL,1,HDL,2,HDL,3,来源：,（四）高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇,分类（按密度）：,HDL,的 代 谢,使,HDL,表面磷脂酰胆碱,2,位脂酰基,转移到胆固醇,3,位羟基,生成溶血磷脂酰胆碱及胆固醇酯,使胆固醇酯进入,HDL,内核逐渐增多,使新生,HDL,成熟,LCAT,的作用（由,apo A,激活）：,成熟,HDL,可与肝细胞膜,SR-B1,受体结合而被摄取。,胆固醇酯,部分由,HDL,转移到,VLDL,少量由,HDL,转移到肝,胆固醇,在肝内转变成,胆汁酸,或,直接通过胆汁排出体外,。,主要是参与,胆固醇的逆向转运,(reverse cholesterol transport,RCT),，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。,HDL,是,apo,的储存库。,HDL,的生理功能：,第一步是,胆固醇,从肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的,移出,，,HDL,是,不可缺少的接受体,(acceptor),。,ABCA1,可介导细胞内胆固醇及,磷脂 转运,至胞外，在,RCT,中发挥重要作用。,RCT,第二步是,HDL,载运,胆固醇的酯化,以及,CE,的转运,。,最终步骤在肝进行,合成,胆汁酸,或,直接,通过胆汁排出体外。,ABCA1,可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外,ABCA1,，即,ATP,结合盒转运蛋白,AI(ATP-binding cassetle transporter A1),，又称为,胆固醇流出调节蛋白,(cholesterol-efflux regulatory protein,CERP),，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜。,2261,个氨基酸残基,含有由,12,个疏水的基元,(motif),构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外,能为胆固醇的跨膜转运提供能量,ABCA1,的结构：,跨膜域,ATP,结合部位,血浆脂蛋白代谢总图,血脂高于参考值上限。,诊断标准：,四、血浆脂蛋白代谢紊乱导致脂蛋白异常血症,（一）不同脂蛋白的异常改变引起不同类型高脂血症,成人（空腹,1416h,）,TG 2.26mmol/l,或,200mg/dl,；,胆固醇,6.21mmol/l,或,240mg/dl,儿童,胆固醇,4.14mmol/l,或,160mg/dl,按,脂蛋白异常血症,分六型,按,病因,分：,分类：,原发性,(,病因不明,),继发性,(,继发于其他疾病,),（二）血浆脂蛋白代谢相关基因遗传性缺陷引起脂蛋白异常血症,已发现,脂蛋白代谢关键酶如,LPL,及,LCAT,，载脂蛋白如,A,、,B,、,C,、,C,和,E,，脂蛋白受体如,LDL,受体,等的遗传缺陷，都能导致血浆脂蛋白代谢异常，引起脂蛋白异常血症。,知识框架,脂质代谢,脂质的构成、功能及分析,脂质的消化与吸收,甘油三酯的代谢,磷脂的代谢,胆固醇代谢,血浆脂蛋白代谢,脂质的分类,功能,脂质的分析,脂肪,类脂,脂质的消化,脂质的吸收,胆盐作用,脂质消化酶,甘油三酯的分解代谢,甘油三酯的合成代谢,脂肪酸的合成代谢,脂肪的动员,脂肪,酸,的,-,氧化,脂肪,酸,的其它氧化方式,酮体的生成及利用,甘油一酯途径,甘油二,酯途径,软脂酸的合成,软脂酸的延长,不饱和脂肪酸,的合成,甘油磷脂的代谢,鞘磷脂的代谢,胆固醇的合成,胆固醇的转化,胆汁酸,类固醇激素,维生素,D,3,的前体,CM,的代谢,VLDL,的代谢,LDL,的代谢,HDL,的代谢,