脂质体阿霉素简介知识讲解.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,里葆多,LIBOD,(,聚乙二醇脂质体多柔比星,),全新的脂质体靶向化疗药物,目录,阿霉素简介,脂质体药物简介,里葆多,简介,里葆多,的优势和适应症,里葆多,在临床应用中的地位,里葆多,在各适应症应用中的优势,里葆多,的推荐临床剂量,阿霉素简介,性状：,橘红色针状结晶或粉末，易溶于水,结构特点：,分子中有一个蒽环,作用机制：,能嵌入,DNA,的相邻碱基对之间，使,DNA,链断裂，阻碍,DNA,及,RNA,的合成,药物分类,:,抗肿瘤抗生素、插入,DNA,中干扰模板作用的药物、细胞周期非特异性药物,适应症：,急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、骨及软组织肉瘤、肺癌等等，抗瘤谱极广,优势：,抗瘤谱广，对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效，为临床最常用的抗肿瘤药物之一,缺点：,有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应，病人难以耐受,脂质体简介,定义：,脂质体（,Liposome,）是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，内外表面均为亲水性，组成膜的双分子膜之间为亲脂性，膜厚度约,4nm.,脂质体的分类：,小单室脂质体（,SUV,）：粒径小于,200nm,的单室脂质体,大单室脂质体（,LUV,）：粒径小于,200nm 1000nm,的单室脂质体,多室脂质体（,MUV,）：粒径在,1m5m,脂质体的结构,药物,磷脂双分子层,Lipid Membrane,脂质体药物传输系统的优势,由磷脂在水中自发形成，制备工艺相对简单,在人体内具有无毒、无免疫原性，可降解、缓释等特点,能够增强所载药物在人体内的稳定性和药理作用，使药物稳定抵达靶组织后释放，减少所需药量，降低毒副作用,小单室脂质体在治疗肿瘤时具有被动靶向特性，还可制成免疫脂质体实现主动靶向性,由于脂质体的亲水和亲脂两重特性，能够携带脂溶性药物通过血液循环到达靶组织，弥补一些重要脂溶性药物不溶于水的缺陷,里葆多,简介,里葆多,（,LIBOD,）即盐酸多柔比星脂质体注射液，又称为聚乙二醇脂质体多柔比星（,PLD,，,Pegylated Liposomal Doxorubicin,）是一种采用先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性的多柔比星新剂型，用于传统蒽环类药物（多柔比星、表柔比星、吡柔比星）的更新换代，在肿瘤治疗学上具有疗效提高，心脏毒性和骨髓抑制以及脱发等副作用显著降低等巨大优势,.,里葆多,的结构,多柔比星,Doxorubicin,磷脂双分子层,Lipid Membrane,聚乙二醇（,PEG,）,85-100 nm,长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集,PEG,修饰后可逃避免疫系统,延长循环时间,药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态,药物不断向肿瘤组织富集,PEG,包裹,Serum Proteins,里葆多,能向肿瘤组织靶向性富集,正常血管内皮,肿瘤组织血管内皮,From:Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000),里葆多,能向肿瘤组织靶向性富集,静脉注射,90,分钟后，里葆多开始明显在肿瘤组织血管周边富集。,Hot-spot fluorescence characterizes heterogeneous permeability of tumor microvasculature,里葆多,的结构和药代动力学优势,极少被正常组织摄取,不能通过正常血管内皮间隙（,40nm,）到达正常组织,血浆中,93%-98%,的多柔比星以脂质体形式存在，在抵达肿瘤组织后才释放。,靶向性地通过肿瘤新生血管内皮间隙（,500nm,）到达肿瘤组织,药物能够持续向肿瘤组织聚集,阻止脂质体与血浆调理素结合，逃避,RES,系统的识别清除，带来超长循环时间（半衰期为,74,小时）,肿瘤组织药物浓度：正常组织药物浓度,20,倍,显著降低心脏毒性和脱发、骨髓抑制等不良反应,最大累积剂量,950mg/m2,极大增强抗肿瘤活性,逆转以,P-gp,膜蛋白泵为主导的多药耐药,高相变温度磷脂双分子膜,多柔比星,聚乙二醇（,PEG,）亲水保护层,85-100nm,均匀超微粒径,里葆多,在人体中的作用途径,A.,静脉注射进入血液循环保持稳定,B.,避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长,C.,穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集,D.,多柔比星在肿瘤组织中释放作用,里葆多,的治疗优势,应用广泛,:,聚乙二醇脂质体阿霉素是目前使用最广泛、最有效的脂质体抗癌药物，适应症极为广泛,.,毒性小,:,它克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺陷，其他如脱发和呕吐等毒性反应明显减少,.,疗效更好,:,由于能够持续向肿瘤组织聚集，肿瘤局部药物浓度更高，抗肿瘤活性更强，并能部分逆转以,P-gp,膜蛋白泵为主导的多药耐药,.,乳腺癌,卵巢癌,恶性淋巴瘤（,NHL,）,多发性骨髓瘤（,MM,）,其他：非小细胞肺癌、肝癌、神经胶质瘤、上消化道癌、头颈部肿瘤,里葆多,的主要适应症,里葆多,在临床应用中的地位,乳腺癌,：,含蒽环类的联合方案是乳腺癌的辅助、新辅助化疗一线方案，拥有更优异临床表现的里葆多,LIBOD,可以替代这些联合方案中的传统蒽环类药物,.,卵巢癌：,其中里葆多,LIBOD,是复发性卵巢癌治疗的首选用药（包括单药治疗和联合方案治疗）,.,淋巴瘤和多发性骨髓瘤：,蒽环类药物是这两类疾病的一线化疗方案基础组成药物，里葆多,LIBOD,可以替代这些传统蒽环类药物获得更好的疗效,.,里葆多,在各适应症应用中的优势,里葆多,在乳腺癌中应用优势,里葆多,在卵巢癌中应用优势,里葆多,在血液肿瘤中应用优势,里葆多,在乳腺癌治疗中的优势,里葆多,在乳腺癌中应用优势,PLD,与,DOX,单药治疗对比,用药方法：,PLD,组：,50mg/m,2,，,28,天为,1,周期,DOX,组：,60mg/m,2,，,21,天为,1,周期,观察目标：,PFS,，,OS,毒副作用：心脏毒性、骨髓抑制、脱发等,观察病例人数：,PLD,组：,254,人,DOX,组：,255,人,PLD 50mg/m,2,四周方案与传统多柔比星,60mg/m,2,三周方案等效,无进展生存时间,(PFS),比较,HR=1.00(95%CI for HR 0.821.22),Annals of Oncology 15(2004):440449,总生存时间比较（,OS,）,HR=0.94(95%CI for HR 0.741.19),Annals of Oncology 15(2004):440449,PLD 50mg/m,2,四周方案与传统多柔比星,60mg/m,2,三周方案等效,PLD,较传统多柔比星心脏毒性低,PLD,单药治疗转移性乳腺癌心脏毒性极低,HR=3.16;95%confidence interval(CI)1.586.31;,P,0.001;,Annals of Oncology 15(2004):440449,PLD,心脏毒性极低,在应用,LD,累积剂量超过,500mg/m,2,患者中，无论以前是否曾应用过传统多柔比星，都显示了极低的心脏毒性。,Annals of Oncology 11,（,2000,）,:10291033,PLD,化疗相关毒副作用较传统多柔比星显著降低,Annals of Oncology 15(2004):440449,PLD,化疗相关毒副作用较传统多柔比星显著降低,Annals of Oncology 15(2004):440449,PLD,与,DOX,比较大大降低患者脱发比例,PLD,组（,N=254,）,DOX,组（,N=255,）,总发生率,20%,66%,G3-G4,级脱发,7%,54%,方案设计,:,PLD 35 mg/m,2,IV d1,PTX 175mg/m,2,IV d1,每,21,天为,1,周期,连用,6,个周期。,Annals of Oncology 13(2002):17371742,“,聚乙二醇脂质体多柔比星联合紫杉醇进行局部晚期乳腺癌新辅助化疗：希腊肿瘤协作组的,II,期试验,”,PLD,联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著,参考疗效,PLD,联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著,Annals of Oncology 13(2002):17371742,PLD,与曲妥珠单抗联用心脏毒性低,方案设计,PLD 50mg/m,2,，,IV,，,d1,曲妥珠单抗,IV 4mg/kg,，第一周负荷量，然后每周,2mg,/kg,，,d2,每,21,天为一周期，最多使用,6,个周期,结果,总反应率为,52%,，,38%,疾病稳定,优势,避免传统多柔比星与曲妥珠单抗联用治疗,HER-2,过表达患者时心脏毒性的增加,J Clin Oncol 24(2006):2773-2778,心脏毒性仅限于,LVEF,的下降,PLD,可用于转移性乳腺癌的维持治疗,方案设计,治疗组,66,例患者,A T,续贯治疗后，采用,PLD 40 mg/m,2,维持治疗，每,28,天为一疗程，连用,6,个疗程,对照组,70,例患者采用单纯,A T,续贯治疗,不良反应,未出现,LVEF,降低和充血性心力衰竭,恶心、呕吐和脱发的发生率可忽略不计,Abstract presentation from the 2007 ASCO Annual Meeting,PLD,维持治疗可显著延长,TTP,维持化疗后患者中位,TTP,可增加,66%,里葆多,乳腺癌应用的优势总结,应用里葆多,心脏毒性、脱发、骨髓抑制的毒副作用显著低于传统阿霉素,应用里葆多,联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著,应用里葆多,治疗,HER-2,过表达患者可避免传统阿霉素与曲妥珠单抗联用时心脏毒性的增加,里葆多,用于转移性乳腺癌的维持治疗可显著延长患者,TTP,里葆多,是乳腺癌治疗中含蒽环类药物方案的一个更为优秀的选择，是,“不伤心、不脱发”,的阿霉素,里葆多,在卵巢癌治疗中的优势,里葆多,在卵巢癌治疗中的应用,PLD,联合卡铂治疗铂类敏感复发性卵巢,PLD,与拓扑替康单药治疗复发性卵巢癌比较,PLD,联合卡铂一线治疗晚期卵巢癌,PLD,联合卡铂（,C-D,方案）治疗铂类敏感复发卵巢癌,疗效优于,紫杉醇联合卡铂（,C-P,方案）,2009 American Society of Clinical Oncology.Abstract,LBA5509,研究设计,以铂类为基础方案治疗后,6,个月以上复发的患者（,n=976,）,PLD,+,卡铂（,C-D,方案）,PLD,30mg/m,2,IV d1 q4w,卡铂,AUC 5 IV d1 q4w,紫杉醇,+,卡铂（,C-P,方案）,紫杉醇,175mg/m,2,IV d1 q3w,卡铂,AUC 5 IV d1 q3w,两方案组均连用,6,个周期以上,研究结果,疗效,研究结果,不良反应,PLD,单药治疗复发性卵巢癌,疗效优于,拓扑替康，患者更,易于耐受,Journal of Clinical Oncology,14,（,2001,）,:3312-3322,研究结果,PFS,两组,PFS,相当，但更趋向于,PLD,单药组（,p=0.095,）,研究结果,PFS,在,铂类耐药,病人中，两组,PFS,相当（,p=0.733,）,在,铂类敏感,病人中，,PLD,组的,PFS,优于拓扑替康组（,p=0.037,）,研究结果,生存时间,两组相当，但更趋向于,PLD,单药组（,p=0.341,）,在,铂类耐药,病人中，两组生存时间相当（,p=0.455,）,研究结果,生存时间,在,铂类敏感,病人中，,PLD,组的生存时间优于拓扑替康组（,p=0.008,）,研究结果,不良反应,PLD,组的不良反应,发生程度,显著低于拓扑替康组,研究结果,不良反应,PLD,组发生的不良反应中以轻、中度的手足综合征及口腔炎为主,总 结,PLD,单药治疗复发性卵巢癌与单药拓扑替康相比，疗效更好,PLD,组不良反应发生率较低，患者更易耐受,PLD,联合卡铂（,CLD,方案）可用于晚期卵巢癌的一线治疗（对比紫杉醇联合卡铂）,2009 American Society of Clinical Oncology.Abstract,LBA5508,研究设计,PLD+,卡铂（,CLD,方案）,PLD 30mg/m,2,d1 q21d,卡铂,AUC 5 d1 q21d,紫杉醇,+,卡铂（,CP,方案）,紫杉醇,175mg/m,2,d1 q21d,卡铂,AUC 5 d1 q21d,两方案组疗程均为,6,个周期,研究结果,生存率,具有靶病变组织患者中（,n=290,），两组生存率相当,研究结果,完全反应率,无靶病变组织患者中（,n=182,），两组完全反应率相当,研究结果,CA-125,在仅检测,CA-125,的患者中（,n=168,），两组,CA-125,检测正常比例相当,研究结果,不良反应,里葆多,临床应用,总结,里葆多,联合卡铂治疗铂类敏感复发卵巢癌疗效显著,里葆多,单药治疗复发性卵巢癌，疗效显著，患者更易耐受,里葆多,联合卡铂经临床证实可用于晚期卵巢癌的一线治疗,里葆多,是目前最优秀的,卵巢癌靶向化疗药物,里葆多,在血液肿瘤治疗中的优势,PLD,不良反应发生率极低,上图所示共,194,位各型恶性血液肿瘤患者共接受,1242,个周期的,PLD,治疗,PLD,替代传统蒽环类药物治疗,NHL,疗效更显著,Anticancer Res.2002;22(3):1845-1848,Cancer.2003;98(5):993-1001,Med Oncol.2002;19(1):55-58,PLD,替代传统蒽环类药物治疗,MM,疗效更显著,Blood 2001;98(suppl):165a.,Cancer 95(2002):2160-2168,PLD,替代传统蒽环类药物治疗,MM,疗效更显著,PFS=23.1,个月,3,年生存率为,67%,Cancer.2002;95(10):2160-2168,里葆多,恶性血液肿瘤应用优势总结,里葆多,能够替代传统蒽环类药物在淋巴瘤和多发性骨髓瘤化疗中发挥更好的疗效,里葆多,替代,CHOP,方案中的阿霉素治疗恶性淋巴瘤治疗效果更佳,里葆多,替代,VAD,方案组成的,DVD,方案是,NCCN,推荐的多发性骨髓瘤的首选方案,里葆多,是,“不伤心、不脱发、疗效更好”,的阿霉素，是恶性血液肿瘤化疗的新基础,里葆多,特异性的不良反应和预防,里葆多,特异性的不良反应,里葆多所致的一些特异性的不良反应主要是由于药物被脂质体包封后改变了部分药物在体内的分布所致。,手足综合征、口腔黏膜溃疡,一级表现：手足感觉异常，发红，伴有疼痛。大多数病人只出现一级症状,二级表现：手足皮肤肿胀、红斑、伴有疼痛，部分患者出现,三级表现：手足皮肤脱屑、水泡、溃疡，伴有严重疼痛，极少数患者出现,色素沉着,里葆多,特异性不良反应的预防,1,手足综合征：,药物预防：用药前后口服,VitB6,可显著改善,.,生活习惯调整：避免手脚强烈的摩擦，如剧烈运动、用力捆绑的动作和穿太紧的鞋子。在手足的局部涂抹含绵羊油的乳膏可减轻皮肤的脱屑、溃疡和疼痛,.,停药：表现达到二到三级，就必须马上停药，待症状恢复到一级或正常才能继续使用,.,具体处理方法见,临床用药方案汇编,里葆多,特异性不良反应的预防,2,色素沉着：,避开紫外线比较强的户外阳光直射,.,使用防晒霜,.,口服和外用抑制色素代谢药物，包括,VitC,、二巯基丙醇、硫脲嘧啶、半胱氨酸等,.,里葆多,的使用注意事项,应采用,250ml5%,葡萄糖注射液稀释,静脉滴注时间应超过,30,分钟,在开始滴注的,510,分钟内，应保持滴速在,0.3mg/min,内,里葆多,推荐临床剂量,单药使用,推荐剂量为,50mg/m,2,一个治疗周期为,28,天，连用,4-6,周期为一个疗程,联合使用,见各适应症,临床用药方案汇编,（乳腺癌、复发性卵巢癌、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤）,谢谢！,