帕+金+森+病.ppt

帕 金 森 病,(Parkinsons disease),神经病学教研室,帕金森病的概念,帕金森病,(Parkinsons disease,PD),又名震颤麻痹,(paralysis agitans),。,本病由,Parkinson(1817),首先描述。,AN,ESSAY,ON THE,SHAKING PALSY,CHAPTER I,DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES,SHAKING PALSY.(,Paralysis Agitans,.),Monograph by James Parkinson,1817,帕金森病的临床特点,主要表现：,静止性震颤,运动迟缓,肌强直,姿势步态异常,流行病学,PD,在,60,岁以上人群中患病率为,1000/10,万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大,是一种常见的中老年人神经系统变性疾病,病因及发病机制,本病病因迄今未明,-,原发性,PD(idiopathic Parkinsons disease),。,发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：,病因及发病机制,1,年龄老化,黑质,DA,能神经元、酪氨酸羟化酶,(TH),和多巴脱羧酶,(DDC),活力、纹状体,DA,递质随年龄增长逐年减少。,但老年人发病者仅是少数，因此，只是,PD,发病的促发因素。,病因及发病机制,2,环境因素,80,年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，,1-,甲基,4-,苯基,1,2,3,6-,四氢吡啶,(MPTP),给猴注射后出现酷似人类原发性,PD,的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。,MPTP,在脑内通过一系列的生化反应，导致,DA,能神经元变性。环境中与,MPTP,分子结构类似的工农业毒素可能是,PD,病因之一,病因及发病机制,3,遗传因素,PD,在一些家族中呈聚集现象,约,10%,的,PD,患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传,细胞色素,P450,2,D,6,基因可能是,PD,易感基因之一,少数家族性,PD,与,a,-,突触,核蛋白,(,a,-synuclein),基因、,Parkin,基因突变密切相关,病理,主要病理改变是含色素的黑质致密部,DA,能神经元变性、缺失,出现症状时,DA,能神经元常丢失,50%,以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少,病理改变,病理,胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体,-Lewy,小体，,a,-,突触,核蛋白基因是,Lewy,小体中重要成分,类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻,病理特点,总之，典型病理特点是：,进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失,(50%70%),路易,(Lewy),小体有,a,-,突触核蛋白沉积,病理改变,a.,黑质萎缩,b.,与正常对照比较,Parkinson,病,a.,黑质致密部,Lewy,体，,H&E b.,改良,Bielschowsky,银染技术,病理生理基础,黑质,-,纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少,(80%99%),该生化异常与临床症状严重程度成正比,生化病理,脑内存在多条,DA,递质通路，最重要为黑质,-,纹状体通路,左旋酪氨酸,TH,L-DOPA,DDC,DA,该通路,DA,神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶,(TH),转化为左旋多巴,(L-DOPA),再经过多巴脱羧酶,(DDC),转化为,DA,DA,通过黑质,-,纹状体束作用于壳核和尾状核细胞,生化病理,黑质中,DA,最后被,MAO(,神经元内,),COMT(,儿茶酚,-,氧位,-,甲基转移酶，胶质细胞内,),分解成高香草酸,(HVA),帕金森病,生化病理,多巴胺的合成和代谢,DA,DA,DA,DOPAC,+H,2,O,2,.OH,MAO,post-synaptic,receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA,+H,2,O,2,MAO,quinone+,H,2,O,2,+.OH,hydroquinone,DDC-,多巴脱羧酶,TH-,酪氨酸羟化酶,NQO1,reuptake,pre-synaptic,receptor,Tyrosine,左旋多巴,VMT,司吉宁,SOD,Reserpine,Tasmar,Pargyline,Deprenyl,Amphetamine,Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,生化病理,-,基底节的神经生化解剖简图,DA,神经元对,纹状体,GABA,源性递质释放,起抑制作用,ACh,神经元对,纹状体,GABA,源性递质释放,起兴奋作用,生化病理,-,帕金森病基底节神经生化病理学,DA,神经元变性,(,黑圈及虚线,),破坏纹状体,GABA,神经元的多巴胺抑制与,ACh,兴奋的平衡,净效应是增加纹状体,GABA,释放,生化病理,瑞典的,Arvid Carlsson,因发现,DA,的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为,2000,年诺贝尔医学奖的三个得主之一,他的研究使人们认识到大脑特定部位,DA,缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制,临床表现,-,一般特点,多在,60,岁后发病，偶有,20,多岁发病者,起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧,临床表现,-,一般特点,症状常自一侧上肢开始,-,波及同侧下肢,-,对侧上肢及下肢，呈“,N”,字型进展,(65%70%),25%30%,病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见,主要临床表现,主要症状,静止性震颤,肌强直,运动迟缓,姿势步态异常,初发症状：震颤最多,(60%70%),，步行障碍,(12%),、肌强直,(10%),、运动迟缓,(10%),临床表现,-1,静止性震颤,(static tremor),拇指与食指“搓丸样”,(pill-rolling),动作，节律,46Hz,，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失,常为首发症状,(60%70%),，一侧上肢远端,(,手指,),开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累,静止性震颤,临床表现,-1,静止性震颤,(static tremor),少数患者尤其,70,岁以上发病者，可不出现震颤,部分患者可合并姿势性震颤,临床表现,-2,肌强直,(rigidity),肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管,(,铅管样强直,),若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮,(,齿轮样强直,),，是肌强直与静止性震颤叠加所致,临床表现,-2,肌强直,(rigidity),肌强直须与锥体束受损肌张力增高,(spasticity),区别,被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱,(,折刀样强直,),，常伴腱反射亢进和病理征,后者视部位不同只累及部分肌群,(,屈肌或伸肌,),临床表现,-3,运动迟缓,(bradykinesia),因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓,临床表现,-3,运动迟缓,(bradykinesia),表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸,(masked face),，,流涎,临床表现,-3,运动迟缓,(bradykinesia),手指精细动作,(,扣纽、系鞋带等,),困难，,僵住,做序列性动作困难，不能同时做多个动作,随意动作减少，始动困难,临床表现,-3,运动迟缓,(bradykinesia),小写症,(micrographia),临床表现,-4,姿势步态异常,站,-,屈曲体姿,行,-,步态异常,转弯,-,平衡障碍,早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失,临床表现,-4,姿势步态异常,屈曲体姿,临床表现,-4,姿势步态异常,转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动,晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲,(,慌张步态,festination),辅助检查,血、,CSF,常规无异常，,CT,、,MRI,无特征所见,高效液相色谱,(HPLC),检测,CSF,、尿,HVA,降低,DNA,印迹技术,(southern blot),、,PCR,、,DNA,序列分析在家族性,PD,可发现基因突变,PET,或,SPECT,可发现,PD,脑内,DAT,功能显著降低,PET,显示,PD,脑内,DAT,功能显著降低,帕金森病临床诊断标准,存在下列至少,2,个主征：,静止性震颤,运动迟缓,齿轮样肌强直,姿势反射障碍,但至少包括前,2,项其中之一,帕金森病临床诊断标准,无引起继发性帕金森病,(Pakinsonism),的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等,无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩,症状不对称，左旋多巴治疗有效,鉴别诊断,-1.,特发性震颤,特征是姿势性或运动性震颤,发病年龄早,饮酒或服心得安后震颤显著减轻,无肌强直和运动迟缓,1/3,患者有家族史,鉴别诊断,-,2.,其他神经变性病伴帕金森征,(1),弥散性路易体病,(diffuse Lewy body disease),的临床特征：,出现早且迅速进展的痴呆、幻觉,帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍,可有肌阵挛,对左旋多巴反应不佳,鉴别诊断,-,2.,其他神经变性病伴帕金森征,(2),肝豆状核变性,发病年龄小，常有其他类型不自主运动,有肝脏损害,角膜,K-F,环,血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加,Wilson,病的,病理改变,壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度改变,鉴别诊断,-,2.,其他神经变性病伴帕金森征,(3),亨廷顿舞蹈病,主要症状为舞蹈,-,手足徐动样不自主运动,家族史,(,常显遗传,),、痴呆及精神症状可帮助鉴别,遗传学检查可以确诊,鉴别诊断,-,2.,其他神经变性病伴帕金森征,(4),多系统萎缩,(MSA),主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统,表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状,根据主要症状分为：,纹状体黑质变性,(SND),Shy-Drager,综合征,(SDS),橄榄脑桥小脑萎缩,(OPCA),鉴别诊断,-,2.,其他神经变性病伴帕金森征,(4),多系统萎缩,(MSA),纹状体黑质变性,(SND),累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见,兼有锥体系、小脑、自主神经症状,运动迟缓、肌强直及震颤不明显,左旋多巴疗效差,鉴别诊断,-,2.,其他神经变性病伴帕金森征,(4),多系统萎缩,(MSA),Shy-Drager,综合征,(SDS),自主神经症状最突出,直立性低血压,性功能障碍和排尿障碍,鉴别诊断,-,2.,其他神经变性病伴帕金森征,(4),多系统萎缩,(MSA),橄榄脑桥小脑萎缩,(OPCA),小脑及锥体系症状最突出,MRI,显示小脑和橄榄体萎缩,治疗目的,缓解症状和生活残疾,避免、推迟或减轻药物治疗并发症,/,不良反应,神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程,药物治疗,PD,仍以药物治疗为主,疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动,若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗,药物治疗,原理：恢复纹状体,DA,与,ACh,递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善,DA,递质功能药物,药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用,帕金森病对症治疗：,抗胆碱能药物,震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：,安坦,(artane),：,12mg,，,3,次,/d,口服,副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想,青光眼及前列腺肥大患者禁用,药物治疗,-,多巴胺的合成和代谢,DA,DA,DA,DOPAC,+H,2,O,2,.OH,MAO,post-synaptic,receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA,+H,2,O,2,MAO,quinone+,H,2,O,2,+.OH,hydroquinone,AADC,TH,NQO1,reuptake,pre-synaptic,receptor,Tyrosine,左旋多巴,VMT,司吉宁,SOD,Reserpine,Tasmar,Pargyline,Deprenyl,Amphetamine,Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,帕金森病对症治疗：,左旋多巴制剂,机制：补充外源性多巴胺前体,左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物,-,“,金标准,”,帕金森病对症治疗：,左旋多巴制剂,作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效,药物：,左旋多巴,+,苄丝肼,=,美多芭、,HBS,控释剂、美多芭快,左旋多巴,+,卡比多巴,=,帕金宁、息宁,帕金森病对症治疗：,左旋多巴制剂,治疗原则,从小剂量开始，缓慢递增,剂量。,剂量应个体化，,根据患者年龄、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药物,饭前或后,1,小时服用,帕金森病对症治疗：,左旋多巴制剂,剂型：,普通剂型：美多芭,控释剂：,HBS,、息宁,(Sinemet),弥散型制剂或水剂：美多芭快,左旋多巴和存活率,流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长,PD,患者的寿命期望值,自左旋多巴应用后，,PD,患者寿命期望值增加了一倍,(,从,10,年到平均,20,年,),帕金森病对症治疗：,左旋多巴制剂,副作用：,消化道症状,体位性低血压、心律失常,幻觉、焦虑、错乱,剂未现象、开,-,关现象和异动症等并发症,您将如何选择？,早还是晚使用左旋多巴？,并发症的出现,生活质量,延迟使用左旋多巴可能的不利,较差的生活质量,活动能力下降,(,因跌倒和受伤,),较早失去工作能力,可能增加死亡率,药物反应及疗效减低,左旋多巴与药物引起的并发症,药效,并发症,病程,5-10,年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA,储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,药物治疗并发症分类,运动症状波动,(Motor Fluctuations),剂末效应,(Wearing-off),：疗效减退,“开,-,关”现象,(On-off),：症状在突然缓解与加重中波动,僵住,(Freezing),运动症状波动发生机制,时间,疾病晚期,时间,纹状体多巴胺浓度,疾病早期,纹状体多巴胺浓度,时间,增加服药次数,药物治疗并发症分类,异动症,(Dyskinesia),关期肌张力不全,(Early-morning dystonia),峰期不自主舞蹈样运动,(Peak-dose dyskinesia),剂初和剂未期异动症,(Onset and end-of-dose dyskinesia),异动症的分类,开,关,左旋多巴,关期肌张力不全,剂初异动症,剂未异动症,峰期异动症,Off-period dystonia,Onset-of-dose,dyskinesia,End-of-dose,dyskinesia,Peak-dose,dyskinesia,异动症的特征,Priming(,诱导,),大剂量短期使用左旋多巴,大剂量短效受体激动剂,一旦发生可持续很长时间,常从下肢开始，发展至上肢、颈部和躯干,常可因紧张、压力、活动及运动诱发,左旋多巴治疗并发症发生机制,疾病早期,疾病晚期,进行性大量多巴胺神经元变性死亡,病人用药举例,35,岁男性，出现左手静止性震颤伴动作慢,1,年；叔叔年轻时有类似病史。,(,先用激动剂，再用,美多芭，对其应非常敏感,),55,岁男性，作家，出现左侧肢体震颤、动作慢,2,年，近,1,年右上肢亦出现明显震颤。,(,应用,美多芭,),67,岁女性，患,PD 3,年半，一直使用受体激动剂治疗，有一定的疗效，但近半年出现走路不稳。,(,可使用,美多芭,),病人用药举例,66,岁男性，患,PD 5,年半，一直使用左旋多巴治疗有较好疗效，每日服,3,次，每次,250mg,美多芭；但近半年药物有效时间由每次可控制,4.5,小时减少到,3-3.5,小时。,(,应用,美多芭缓释剂,),69,岁男性，患,PD 9,年半，曾使用过激动剂，左旋多巴等制剂，治疗有效，现每日服,4,次息宁，每次,250mg,；但近,2,月服药后,23,小时左右出现异动症。,(,应将,缓释剂改为普通制剂,),