化疗的基本知识及常用的化疗新药.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,化疗的基本知识及常用的化疗新药,化疗的基本知识,化疗的目标及分类,化疗适应症,(,适用、慎用,/,禁用）,化疗药物分类（来源,/,化学结构、增殖动力学）,化疗药物的药理作用机制,多周期给药、联合化疗,化疗不良反应,化疗失败及耐药,第一部分,化疗的目标,治愈肿瘤,延缓癌肿转移,减轻肿瘤症状,尽量减少毒性反应,化疗的分类,根治性化疗,辅助化疗,根治性手术后,新辅助化疗,手术或放疗前,姑息性化疗,研究性化疗,慎用或禁用化疗,（停药指征）,骨髓造血功能差，白细胞总数,4.0,10,9,/L,，或血小板计数,80,10,9,/L,心、肝、肾功能异常者，肾上腺皮质功能不全者,有严重感染、发热和其他并发症,Karnofsky,评分,70,岁而肿瘤属化疗效果不肯定者,精神病人或完全不能合作治疗者,贫血、营养不良及血浆蛋白低下，一般状况衰竭者,食管、胃肠道有穿孔倾向者,妊娠、哺乳妇女不宜使用,过敏体质患者慎用,化疗适应症,(,适用、慎用,/,禁用）,1940,1970,1990,肿瘤药物的发展,氮 介,1942,年,近代恶性肿瘤化疗学形成的起点,顺铂、阿霉素,1970,年代,肿瘤内科治疗一个新的里程碑,紫杉醇类,近年来,作用机制新颖,，最重要的是抑制微管蛋白聚合的的抗癌药物,培美曲塞,化疗药物的分类,按抗癌药物的来源、化学结构分类按细胞增殖动力学分类,烷化剂,氮介、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、白消安,抗代谢药物,甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、环胞苷、吉西他滨、,培美曲塞,抗癌抗生素,阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、放线菌素,D,、表阿霉素、米托蒽醌,抗癌植物类,长春瑞宾、长春新碱、,VP-16,、伊立替康、紫杉醇、,多西他赛,激素及内分泌药物,泼尼松、已烯雌酚、他莫昔芬、来曲唑,杂类,卡铂、顺铂（铂类）、去甲斑螯素,生物反应调节剂,干扰素、,IL-2,、香菇多糖、胸腺肽,按抗癌药物的来源、化学结构分类,细胞周期非特异性药物（,CCNSA,）,杀死各时相的肿瘤细胞（包括,G,0,期细胞）,烷化剂、抗癌抗生素、激素类,呈剂量依赖性（正相关）,大剂量间歇给药,细胞周期特异性药物（,CCSA,）,杀伤增殖期（,S,期、,M,期）的细胞，,G,0,期细胞不敏感,抗代谢药、抗癌植物药,给药时间依赖性,持续性输注、小剂量给药,周期时相特异药物,药物选择性作用于某一个时相,按细胞增殖动力学分类,抗代谢药（,培美曲塞,）,S,(2-6h),DNA,合成,G,2,(2-32h),DNA,合成后期,M,(0.5-2h),有丝分裂期,烷化剂,抗癌抗生素,G,1,(2-,h),DNA,合成前期,G,0,期（静止期）,长春碱类药物,有丝分裂抑制剂,紫杉类（,多西他赛,）,化疗药物作用各细胞周期,各类抗肿瘤药杀灭骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线,100,0.1,0.01,1,10,剂量,剂量,剂量,A,B,C,细胞数,%,氮介,丝裂霉素,烷化剂,抗癌抗生素,周期非特异性药物,周期特异性药物,干扰,DNA,合成药物,阻止有丝分裂药物,骨髓干细胞,淋巴瘤细胞,化疗药物的药理作用机制,（一）影响核酸（,DNA,，,RNA,）生物合成的药物,阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如,5-,氟尿嘧啶等。,阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如,6-,巯嘌呤等。,抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。,抑制,DNA,多聚酶的药，如阿糖胞苷。,抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。,（二）直接破坏,DNA,并阻止其复制的药物,烷化剂、丝裂霉素,C,、博来霉素等。,（三）干扰转录过程阻止,RNA,合成的药物,抗癌抗生素，如放线菌素,D,及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。,化疗药物的药理作用机制,（四）影响蛋白质合成的药物,影响纺锤丝的形成、微管蛋白聚合。,长春碱类和鬼臼毒素类、紫杉类属本类药物。,干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱。,干扰氨基酸供应的药物 如,L-,门冬酰胺酶。,（五）调节体内激素平衡发挥抗癌作用的药物,肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。,化疗药物的药理作用机制,培美曲塞,多西他赛,为什么化疗要,多周期,、,联合给药,？,化疗药物,多周期,治疗？,-,化疗药物杀灭肿瘤细胞的一级动力学规律,不论总的瘤细胞负荷的数量如何,一定量的抗癌药只能杀灭一定比率、而非固定数量的瘤细胞。所以必须,反复多次化疗,才有可能得到完全缓解。,100,1,0.1,0.01,0.001,0.0001,10,药物剂量,/,单位时间,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,残存细胞百分比,细胞总数,为何采用,联合化疗？,不同药物作用于细胞周期的不同时相,肿瘤细胞的时相差异,单一药物难以完全杀灭,优化的多药组合可能发挥协同作用,避免毒性相加的优化组合,有利于减轻化疗毒性,Goldie Coldman,假说提示多种有效药物联合有利于提高疗效,化疗药物的不良反应,抗癌药物不良反应发生时间,即刻反应,早期反应,中期反应,后期反应,用药当日,当日,3,日,7,14,日,14,28,日,2,6,个月,5,6,年,过敏性休克,恶心、呕吐,骨髓抑制,皮肤色素沉着,肺纤维化,继发性肿瘤,心律失常,发热,口炎,重要脏器损伤,充血性心功不全,注射部位疼痛,过敏反应,腹泻,神经损害,流感样症状,脱发,生殖系统毒性,周围神经炎,肾毒性,免疫抑制,内分泌异常,WHO,对化疗不良反应的分类,急性和亚急性毒性,用药后,3,个月以内发生的毒性,慢性和后期毒性,发生在用药后,3,个月至数年,普遍性毒性：,抗癌药物一般共有的,食欲不振、恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发,特殊性毒性：,与特定药物有关,长春新碱：神经毒性,环磷酰胺、异环磷酰胺：尿路刺激症状、出血性膀胱炎,蒽环类药物：心肌毒性,博来霉素：肺毒性,L-,门冬酰胺酶、博来霉素、紫杉醇：过敏反应,顺铂：肾毒性、高频听力障碍,影响不良反应发生的因素,化疗药物种类、剂量、应用方式,用药方案（药物组成、用药顺序）,是否合并放疗,以往治疗情况（用药总量、治疗方案数量、是否接受过放疗）,与末次治疗的间隔时间,全身状况,是否合并其他疾病,治疗性因素,患者本身因素,药物,疗效增强,疗效降低,毒性增强,毒性降低,苯巴比妥,CTX,CTX,氯霉素,CTX,CTX,类固醇,CTX,，,MTX,CTX,二性霉素,B,BCUN,，,5-FU,BCUN,维生素,A,BCUN,，,5-FU,水杨酸,MTX,MTX,头孢噻吩,MTX,青霉素,MTX,卡那霉素,MTX,别嘌呤醇,6-MP,6-MP,消炎痛,MTX,，,5-FU,洋地黄甙,ADM,酒精,PCZ,利尿酸,DDP,呋喃苯胺酸,DDP,磷霉素,DDP,氨基甙,DDP,，,ADM,化疗药物与其他药物间的相互关系,CTX,：环磷酰胺；,MTX,：甲氨碟呤；,BCUN,：卡氮介；,5-FU,：氟尿嘧啶；,6-MP,：巯嘌呤；,ADM,：阿霉素；,PCZ,：甲基肼；,DDP,：顺铂,不良反应分级标准,Karnofsky,毒性分级,分级,内容,+,轻度反应、不需要治疗,+,中度反应、需要治疗,+,重度反应，威胁生命，但可恢复,+,严重反应，直接致死或促进死亡,WHO,分级标准,：,0,、,I,、,II,、,III,、,IV,化疗毒副作用及处理,毒副作用,处理,局部毒性,停药、生理盐水稀释、,2%,利多卡因封闭,恶心、呕吐,5-HT,3,受体拮抗剂昂旦司琼、托烷司琼、格拉司琼,骨髓抑制,rhG-CSF,、,rhIL-11,肝损害,停药、谷胱甘肽、葡醛内酯（肝泰乐）,肺损害,皮质类固醇激素、吸氧、维生素,心脏损害,控制剂量,脱发及皮肤损害,戴冰帽,肾和膀胱损害,美司钠预防、避免与头孢类及氨基苷类药物同用,过敏性反应,用药前应用地塞米松、皮质类固醇类激素,神经毒性,对症治疗、减量、停药,抗肿瘤药物非血液毒性时剂量调整,出现,III-IV,度毒性,再次给药,剂量减少,25%-50%,再次减少,25%-50%,或停药,调整剂量后仍导致,III-IV,度毒性,抗肿瘤药物血液毒性时剂量调整,药物,白细胞数,4,10,9,/L,血小板,数,120,10,9,/L,白细胞数,3.9-2.5,10,9,/L,血小板,数,119-75,10,9,/L,白细胞数,2.5,10,9,/L,血小板,数,3.5,10,9,/L,血小板,数,100,10,9,/L,白细胞数,3.4-2,10,9,/L,血小板,数,99-60,10,9,/L,白细胞数,2.0,10,9,/L,血小板,数,1,000 and 100,000100,5001,000or50,000100,00075,500or50,000,停用,赛珍,注射用培美曲赛二钠,突破坚冰 彰显锋芒,抗叶酸化疗药物新突破,非鳞性非小细胞肺癌的治疗新突破,一线治疗非磷性非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨,二线治疗非磷性非小细胞肺癌疗效优于多西他赛,培美曲塞,(,赛珍,),的药理作用,独特的多靶点作用机制,-,高效抑制三个叶酸依赖性酶，抑制叶酸代谢,叶酸与核苷酸的合成有密切关系，叶酸在体内必须转变成,四氢叶酸,(FH,4,),才有生理活性，,四氢叶酸,在体内嘌呤和嘧啶的合成上起重要作用。,当体内缺乏叶酸时，核苷酸特别是胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成减少，从而阻碍了,DNA,、,RNA,的合成。,培美曲塞,通过多靶点抑制三个关键酶的活性,使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成受到抑制，从而影响肿瘤细胞,DNA,合成，抑制细胞增殖。,TS,：胸苷酸合成酶,DHFR,：二氢叶酸还原酶,GARFT,：甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶,-,高效多靶点抑制三个叶酸依赖性酶,体内转换过程,叶酸,FH4,DNA,DNA,RNA,GARFT,TS,DHFR,嘧啶合成,嘌呤合成,FH2,培美曲塞,(,赛珍,),培美曲塞与多西他赛有效率相似，但副反应较多西他赛要轻，大大提高了患者的生活质量,培美曲塞在晚期乳腺癌患者中有显著的抗瘤活性不受既往治疗的影响，包括紫杉类、氟尿嘧啶和内分泌、蒽环类治疗,独特的多靶点作用机制，突破性的新一代抗代谢化疗药物,广谱抗癌、疗效卓越，安全可靠，使用简便,培美曲塞,(,赛珍,),第一个获得,FDA,批准,联合顺铂一线治疗不能手术切除的恶性胸膜间皮瘤（,2004,年,2,月,5,日）,FDA,批准以快速审批途径,作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物（,2004,年,8,月,19,日）,FDA,批准培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌（,2008,年,9,月,26,日）,FDA,批准培美曲塞用于非小细胞肺癌的维持治疗（,2009,年,7,月,2,日）,2009,年,ASCO,培美曲塞重要研究成果,1,、,JMEN,研究：维持治疗获历史性突破，显著延长总生存期,非小细胞肺癌：,1,3.4,月：,10.6,月,；,非鳞癌：,15.5,月：,10.3,月,），,疾病进展风险显著降低,40%,；,死亡风险下降,21%,。,这标志者肿瘤学界找到了突破含铂一线化疗平台的新选择。,2009,年,ASCO,培美曲塞重要研究成果,2,、,JMDB,研究：,针对亚洲人群，结果证实培美曲塞一线治疗肺腺癌和大细胞肺癌疗效显著，与含吉西他滨相比，死亡风险明显下降。,非鳞癌,OS,：,PC,组,21.2,月,:GC,组,17.7,月,ORR(,客观缓解率,),：,PC,组,46.5%:,GC,组,17.1%,结论,:,对于于肺腺癌和大细胞肺癌患者，一线化疗可优先选择,赛珍,联合顺铂方案。,方克,替加氟注射液,消化道恶性肿瘤最有效的化疗药,广泛应用于消化道恶性肿瘤的治疗,适应症：,胃肠肿瘤、肝胆肿瘤、乳腺癌、大肠癌、食管,/,贲门癌、头颈部癌。,用法用量：单药成人一日剂量,8001000mg,或按体重一次,1520mg/kg,，溶于,5%,葡萄糖注射液或,0.9%,氯化钠注射液,500ml,中，一日,1,次静滴，总量,2040g,为为一疗程。也可与其他抗肿瘤药物联合应用。,方,克,5%,葡萄糖,或,生理盐水,方 克,P450,酶,四氢呋喃,5-FU,胸,腺,嘧,啶,核,苷,合,成,酶,（,-,）,脱氧嘧啶核苷,胸腺嘧啶核苷,RNA,（,-,）,DNA,（,-,）,TP,酶,方克抗肿瘤机理,方克,的特点：,化疗指数比,5-FU,高,2,倍,体内缓慢代谢、血药浓度平稳,毒副作用仅为,5-FU,的,1/4,1/7,维持有效浓度长达,12,小时以上,方克与,5-Fu,毒副作用比较,无静脉炎和动脉内膜炎发生,口腔及粘膜溃疡发生率低,腹泻发生率明显低于,5-Fu,孚贝,卡莫氟片,新一代,5-FU,衍生物 肿瘤化疗口服制剂,适应症：主要用于治疗胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、肺腺癌、肝癌、头颈部癌及妇科肿瘤等。作为放疗增敏剂有显效。,第三代氟尿嘧啶类抗代谢抗肿瘤药物,国家二类新药,国内独家生产,国家抗癌药科研与生产基地,GMP,认证企业,卡莫氟片,的产品特点,非肝脏代谢依赖性,血药浓度维持时间长,抗瘤谱广，治疗指数高,与,5-FU,和,FT-207,无交叉耐药性,骨髓抑制、胃肠不适等副作用轻微,卡莫氟,的推荐化疗方案,单药化疗,主要用于术后辅助化疗、不能耐受联合化疗及中晚期患者,孚贝,200mg,po,tid,d1-28,休,2,周重复,3,周期,1,疗程,孚贝,150mg,po,tid,d1-42,休,2,周重复,3,周期,1,疗程,孚贝,100-150mg,po,tid,用于放疗增敏，自放疗前,1,周内至放疗结束,常用的铂类抗肿瘤药,卡铂,奈达铂,奥沙利铂,-,与,DNA,结合抑制,DNA,的复制和转录，抑制肿瘤细胞增殖而起到抗癌作用,波贝,卡铂注射液,更方便的临床选择剂型,适应症,主要适用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈部鳞癌，亦可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、胸膜间皮瘤、子宫颈癌和子宫内膜癌等。,卡铂注射液,的产品特点,波贝抗瘤谱广、疗效高,波贝联合紫杉醇可提高对晚期非小细胞肺癌的治疗效果,波贝联合环磷酰胺可提高对晚期卵巢癌的治疗效果,波贝腹腔化疗可提高腹膜肿瘤组织内浓度，对杀灭亚临床病灶、控制医源性转移、提高治愈性手术切除率具有重要意义,按,Calvert,公式计算卡铂给药剂量可提高对患者个体治疗的针对性，既保证有足够的治疗剂量，又避免产生严重的骨髓抑制。,Calvert,公示：卡铂总计量（,mg,）,=,指标,AUC*(GFE+25),注射用奥沙利铂,（辰雅,/,齐沙,/,奥正南）,适应症：结直肠癌、卵巢癌、胃癌、,NSCLC,、头颈部癌,常用剂量：,100-130mg/m2,奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代新型铂类抗肿瘤化合物，,1998,年被批准为治疗结直肠癌的一线药物；,结直肠癌辅助化疗新突破,注射用奥沙利铂,（辰雅,/,齐沙,/,奥正南）,抗瘤谱广，耐受性良好，,2002,年,FDA,批准的,“,奥沙利铂,5,氟脲嘧啶亚叶酸,”,治疗结直肠癌联合方案，,2004,年，该产品成为,“,重磅炸弹级,”,药物，全球销售额超过,15,亿美元。,我国奥沙利铂市场增势强劲。从,2004,年第二季度到,2005,年第一季度，该药连续四个季度进入我国销售额排名的前,30,位，其快速发展之势锐不可挡。,乐沙定、艾恒为代表,奥沙利铂的产品特点,新一代铂类抗癌药物,唯一一个被欧盟和美国批准用于结肠癌辅助化疗的新药,结直肠癌辅助化疗的新标准,使用安全，不良反应低，血液系统毒性轻微,联合其他抗肿瘤药物组成的化疗方案疗效确切，耐受性良好,奥沙利铂,的推荐治疗方案,1,、,结直肠癌治疗方案（,FOLFX4,方案）,L-OHP,85mg/,m,d1,2h,静脉输注,LV,200mg/,m,d1-d2,静脉输注,5FU,400mg/,m,d1-d2,22h,静脉输注,两周给药一次,注：,L-OHP,和,LV,都溶解在,5%,的葡萄糖溶液中给药,2,、,晚期或转移性胃癌治疗方案（,FOLFX6,方案）,L-OHP,100mg/,m,d1,2h,静脉输注,LV,400mg/,m,d1-d2,2h,静脉输注,5FU,400mg/,m,d1-d2,22h,静脉输注,两周给药一次,奥沙利铂,的推荐治疗方案,L-OHP,70mg/,m,d2,2h,静脉输注,多西他赛,55mg/,m,d1,1h,静脉输注,吉西他滨,500mg/,m,d1,0.5h,静脉输注,两周为一周期，共,5,个周期,L-OHP,100mg/,m,d1,2h,静脉输注,吉西他滨,1000mg/,m,d1,、,d8,0.5h,静脉输注,三周为一周期,3,、晚期卵巢癌治疗方案（,OOG,方案）,4,、胰腺癌治疗方案（,GEMOX,方案）,奥沙利铂,的推荐治疗方案,L-OHP,130mg/,m,d1,2h,静脉输注,三周给药一次,L-OHP,130mg/,m,d2,2h,静脉输注,长春瑞滨,400mg/,m,d1,、,d8,静脉输注,5,、乳腺癌治疗方案（单药）,6,、非小细胞肺癌治疗方案,奥沙利铂,与顺铂无交叉耐药；对,5-FU,治疗无效的大肠癌患者，对铂耐药者仍有效,与,5-FU,联用具有协同作用,不能用生理盐水稀释，禁与碱性药物或溶液配伍，禁与铝制品接触,无,NO1,代铂类的肾毒性，无,NO2,代铂类的严重骨髓抑制，神经毒性是主要毒性,有时辰关系，夜间用药毒性低,鲁贝,注射用奈达铂,广谱,/,高效,/,安全,适用症：,主要用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、子宫颈癌、卵巢癌、睾丸癌等实体瘤，也可用于口腔癌、食管癌、子宫颈癌和膀胱癌的放疗增敏,用法用量：临用前，用生理盐水溶解后，再稀释至,500ml,，静脉滴注，滴注时间不应少于,1,小时，滴完后需继续点滴输液,1000ml,以上。,推荐剂量为每次给药,80100mg/,m,，每疗程给药一次，间隔,34,周后方可进行下一个疗程。,奈达铂,的产品特点,1,、,抗瘤谱广，治疗指数高。,奈达铂对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌、头颈部癌皆有效；奈达铂对有化疗史和有铂类化疗史的病例同样有效。与顺铂比较：化疗方案中疗效可替代顺铂，且不良反应较顺铂轻,2,、毒副作用小，提高用药安全性，提升患者生活质量,胃肠道反应较轻，无需预防性给予止吐剂,肾毒性较轻，无需水化利尿；肝肾功能损害轻微，为一过性，可自行恢复,限制性骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少，可加以控制,3,、使用方便，联合化疗用药广泛，提高放疗敏感度,4,、与其他铂类制剂无完全交叉耐药性,奈达铂,的不良反应,本品主要不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞、血小板、血色素减少；其他较常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲不振等消化道症状及肝肾功能异常、耳神经毒性、脱发等。,常用的核酸类似物抗肿瘤药,氟达拉滨,-,通过干扰,DNA,复制，缩短已有的白血病细胞存活期，从而达到抑制白血病细胞生长的目的。,注射用磷酸氟达拉滨,适应症：,1.,治疗慢性淋巴细胞性白血病（一线）,2.,治疗晚期低级别非何杰金氏淋巴瘤，惰性淋巴瘤及非清髓造血干细胞移植的预处理,3.,治疗进展型原发性巨球蛋白血症，急性髓性白血病,用法用量：,25mg/,m d15,，,28,天为一个周期，每个小瓶用,2ml,注射用水配制，使配制的溶液中含有,25mg/ml,氟达拉滨。肾功能不全者剂量应减半。若肌酐清除率小于,30ml/min,，应禁用。,慢性淋巴细胞白血病（,CLL,）治疗的金标准,氟达拉滨,的产品特点,十多年来氟达拉滨被证实对,CLL,高度有效,显著延长疾病无进展生存期,对初治,CLL,高度有效,卓越的总体安全性,常用的杂类抗肿瘤药,门冬酰胺酶,-,酶抑制剂，将天冬酰胺水解为天冬氨酸和氨，抑制蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用,谢谢,!,