山东大学-药理学之抗精神失常药.ppt

,第十八章,抗精神失常药,宋浩静,医学院药理研究所,精神障碍袭向现代人,精神失常,躁狂症,焦虑症,精神,分裂症,忧郁症,抗精神 病药,抗躁狂症药,抗抑郁症药,抗焦虑症药,第一节 抗精神病药,精神分裂症,型：阳性症状,（幻觉、妄想、思维障碍）,型：阴性症状,（情感淡漠、退缩、思维贫乏）,精神分裂症的病因学说,脑内,5-HT,代谢障碍,GABA,神经元的退变,NA,功能的不足,脑内,DA,系统功能亢进,兴奋性氨基酸系统功能低下,脑内,DA,神经通路主要有四条,中脑,-,皮层通路 中脑,-,边缘系统通路,下丘脑,-,垂体通路（结节,-,漏斗部）,黑质,-,纹状体通路,多巴胺通路,功能,失调,阻断,中脑边缘系统,中脑皮层系统,精神运动,DA,精神分裂症,抗精神分裂症,黑质纹状体,锥体外系协调,DA,不自主运动,(,手足徐动症、舞蹈病,)DA,震颤麻痹,锥体外系副作用,结节,-,漏斗部,内分泌,内分泌紊乱,内分泌紊乱,呕吐中枢,催吐化学感受器,呕吐程度,DA,呕吐,镇吐,脑内,DA,系统功能亢进,多巴胺是脑内重要的神经递质，其通过与脑内,DA,受体结合参与人类神经精神活动的调节。,DA,受体可分为,5,种亚型：,D1,、,D2,、,D3,、,D4,、,D5,受体,D1,样受体,D2,样受体,分布,黑质,-,纹状体系统存在,D1,、,D2,样受体,中脑,-,皮层、中脑,-,边缘系统主要存在,D2,样受体，,D4,亚型也仅存在于此,结节,-,漏斗系统主要存在,D2,亚型,DA,功能亢进假说,5-HT,代谢障碍假说,抗精神病作用机制,1,阻断中脑,-,边缘系统和中脑,-,皮层系统多巴胺,受体,2,阻断,5-HT,受体,(,神经安定药,neuroleptic drug),：,抗精神分裂症,型效果好,型效果差甚至无效,躁狂症状,抗精神病药,强效多巴胺受体拮抗剂,抗,精,神,病,药,二甲胺类,氯丙嗪,*,哌嗪类,奋乃静,哌啶类,硫利达嗪,吩噻嗪类,泰尔登,硫杂蒽类,氟哌啶醇,丁酰苯类,五氟利多、氯氮平,其他药物,按化学结构可分为,根据效价不同，分为,低效价（高剂量）：氯丙嗪、甲硫哒嗪、泰尔 登,高效价（低剂量）：奋乃静、氟奋乃静、氟哌啶醇,根据临床用途，分为,典型：对阳性症状效果好,非典型：对阳性、阴性症状效果,好,一、吩噻嗪类,（,Phenothiazines,）,N,S,R,1,R,2,氯丙嗪,(chlorpromazine,，冬眠灵,wintermin),吩噻嗪类药物的典型代表,药理作用广泛（,阻断,DA,受体,、,受体、,M,胆碱受,体,）,改善精神分裂症症状,导致椎体外系运动障碍和内分泌改变,药理作用和机制,对中枢神经系统的作用,1,对自主神经系统的作用,2,对内分泌的影响,3,镇静催眠,抗精神病,镇吐,体温调节,药理作用和机制,1.,对中枢神经系统的作用,(1),镇静催眠：反应，安静时入睡,特点：可唤醒，无麻醉，易耐受,机理：感觉传导侧枝,NA,能纤维的,-R,上行激活系统大脑皮层的兴奋性,-,治疗神经官能症（小剂量）,药理作用和机制,（,2,）抗精神病作用,1),抑制条件性回避反应,2),氯丙嗪有良好的抗精神病作用,机制：阻断中脑,-,边缘系统和中脑皮层系统的,D2,样受体,-,显著控制兴奋躁动状态,（症状消失、理智恢复、生活自理）,药理作用和机制,（,3,）镇吐作用：,小剂量,DA,受体激动剂阿扑吗啡（阻断了延脑第四脑室底部的催吐化学感受区的,D,2,受体）,大剂量,直接抑制呕吐中枢,不能对抗前庭刺激引起的呕吐,治疗顽固性呃逆。机制为抑制延髓催吐化学感受区旁的呃逆调节中枢,药理作用和机制,（,4,）对体温调节的作用,抑制下丘脑体温调节中枢,既能降低发热机体体温，也能降低正常体温,降温作用随外界环境变化,药理作用和机制,2.,对自主神经系统的作用,氯丙嗪能阻断肾上腺素,受体（强）和,M,胆碱受体（弱）,翻转肾上腺素的升压作用,AD,氯丙嗪,AD,NA,氯丙嗪,引起的低血压,不能,用,AD,急救,.,麻醉犬血压实验,药理作用和机制,3.,对内分泌系统的影响,催乳素,乳房肿大、泌乳,FSH,、,LH,延迟排卵,催乳素抑制因子,促性腺激素,生长激素,糖皮质激素,促肾上腺皮质激素,治疗巨人症,体内过程,吸收,口服吸收,不规则，,2-4,小时达峰浓度，持续,6h,。抗胆碱药延缓食物吸收。,肌肉注射吸收迅速,结合,90%,分布,全身各组织。脑中浓度达血浆的,10,倍,代谢和排泄,肝脏代谢，肾脏排泄,首过效应明显,注意用药个体化，老年患者应调整剂量,临床应用,1.,精神分裂症,(1)I,型精神分裂症，尤急性好,(2),对其它精神病伴有的兴奋和妄想者有效,.,对,II,型无效,2.,镇吐,用于多种疾病及药物引起的呕吐及顽固性呃逆，但对前庭刺激引起的,晕动病无效,。,临床应用,3.,低温麻醉和人工冬眠,低温麻醉,配合物理降温，可使体温降至正常范围以下，以降低心、脑等器官的耗氧量，利于某些大手术、重要脏器手术的进行,提高机体对缺氧的,耐受力，减轻机体,对伤害性刺激的反应,用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥,体温,基础代谢,组织耗氧量,人工冬眠,哌替啶,氯丙嗪,冬眠合剂,异丙嗪,人工冬眠,号方：,氯丙嗪,(,冬眠灵,),50mg,，,哌替啶,(,度冷丁,),100mg,，,异丙嗪,(,非那根,),50mg,。加入,5%,葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注。适用于高热、烦躁的病人，呼吸衰竭者慎用。,号方：,哌替啶,(,度冷丁,),100mg,，,异丙嗪,(,非那根,),50mg,，,氢化麦角碱,(,海德嗪,),0.3,0.9mg,。加入,5%,葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注。适用于心动过速的病人。,号方：,哌替啶,(,度冷丁,),100mg,，,异丙嗪,(,非那根,)50mg,，,乙酰丙嗪,20mg,。加入,5%,葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注。适应症同,号方。,号方：,异丙嗪,(,非那根,),50mg,，,氢化麦角碱,(,海德嗪,)0.3,0.9mg,。加入,5%,葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注。适用于有呼吸衰竭的病人。,号方：,氯丙嗪,(,冬眠灵,),50mg,，,异丙嗪,(,非那根,),50mg,，,普鲁卡因,500mg,。加入,5%,葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注。适用于少尿患者，对于有心率慢及心律紊乱者慎用。,不良反应,1.,常见不良反应,2.,锥体外系反应,3.,恶性综合征,4.,精神异常,5.,惊厥与癫痫,6.,过敏反应,7.,心血管和内分泌系统反应,8.,急性中毒,药物相互作用及禁忌症,氯丙嗪能增强其他一些药物的,中枢抑制,与,吗啡、哌替啶,等合用时要注意呼吸抑制和降低血压的问题,抑制,DA,受体激动剂,拮抗,胍乙啶,的降压作用,某些,肝药酶诱导剂,加速氯丙嗪的代谢,禁忌症,有癫痫史、严重肝功能损害、青光眼者禁用；乳腺增生症、乳腺癌者禁用；冠心病患者慎用,其他吩噻嗪类药物,哌嗪类（高效价）,奋乃静,对慢性精神分裂的疗效高于氯丙嗪,氟奋乃静 和 三氟拉嗪,适用于精神分裂症偏执,型和慢性精神分裂症,哌啶类（低效价）,硫利达嗪,锥体外系副用小，老年人易耐受，,作用缓和,药物,抗精神病剂量,（,mg/,日）,作 用,镇静作用,锥体外,反应,降压作用,氯丙嗪,300800,+,+,+,（肌注）,+(,口服,),氟奋乃静,2.520,+,+,+,三氟拉嗪,620,+,+,+,奋乃静,832,+,+,+,硫利达嗪,200300,+,+,+,+,强,+,次,+,弱,二、硫杂蒽类,泰尔登（,tardan,）又名氯丙硫蒽、,氯普噻吨（,chlorprothixene,）,特 点,1.,较弱的抗抑郁作用,2.,调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强,3.,抗幻觉、妄想作用比氯丙嗪弱,4.,不良反应轻，椎体外系症状较少,用 途,适于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症、焦虑性神经官能症和更年期抑郁症,二、硫杂蒽类,氟哌噻吨（,flupenthixol,）也称三氟噻吨，,抗精神病作用与氯丙嗪相似，但具有特殊的激动效应，故禁用于躁狂症病人,治疗抑郁症或伴焦虑的抑郁症,低剂量具有一定的抗抑郁焦虑的效果，,(0.5-3mg),三、丁酰苯类,氟哌啶醇,(haloperidol),高效价,选择性阻断,D,2,样受体,抗精神分裂作用强，显著抑制各种精神运动兴奋的作用，慢性疗效好。,锥体外系副作用高、程度严重,心血管、肝功能影响小。,三、丁酰苯类,氟哌利多,(droperidol),体内代谢快，作用维持时间短,临床上主要用于增强镇痛药的作用,氟哌利多,+,芬太尼合用,麻醉状态：,痛觉消失、精神恍惚、对环境淡漠,-,神经阻滞镇痛术,用于：小手术，麻前给药，控制精神病人的攻击行为,特点：集镇痛、镇吐、安定、抗休克作用于一体,四、其他抗精神病药物,五氟利多（,penfluridol,）,长效 储存于脂肪组织,适用于急慢性精神分裂，尤其是慢性患者,锥体外系反应,多,舒必利（,sulpiride,）,选择性阻断中脑,-,边缘系统,D,2,受体,“,药物电休克,”,之称,改善抑郁情绪,四、其他抗精神病药物,氯氮平（,clozapine,）,新型抗精神病药，首选药,对,其他抗精神病药无效,的精神分裂症的阴性和阳性症状都有治疗作用，也适用于慢性患者,选择性,D4,亚型受体拮抗剂，,几无锥体外系反应,5-HT-DA,受体阻断剂,有抗组胺、抗胆碱、抗,肾上腺素能作用,四、其他抗精神病药物,利培酮,（,risperidone,）,抗,5-HT,抗,D2,对阳性症状和阴性症状均有良效，适于首发急性和慢性病,人,对分裂症的认知功能和继发抑郁有治疗作用，不良反应轻。,纵观精神药理学的发展过程,可以分为,三个阶段,：,多巴胺拮抗剂,(,氯丙嗪,),多巴胺,/5-HT,拮抗剂 （氯氮平）,多巴胺稳定剂 （阿力哌唑）,将研发方向,-,作用于谷氨酸系统的药,N-,甲基,-D-,天冬氨酸,(NMDA),躁狂抑郁症,单相型,双相型,可能病因：与脑内单胺类功能失调有关,5-HT,缺乏,NA,功能亢进,NA,功能不足,躁狂,抑郁,第二节 抗躁狂症药,躁狂症的症状,心境高涨,思维奔逸,自我评价过高,精神运动性兴奋,抗躁狂症药,主要用于治疗躁狂症,抗精神病药物及抗癫痫药对躁狂症都有效,典型抗躁狂药是锂制剂。,治疗量,对正常人,的精神活动影响小,主要用于躁狂症的治疗,治疗躁狂抑郁症,起效慢,，对急性躁动症状，可先合用前述的抗精神病药或卡马西平，待碳酸锂发挥作用后再撤去合用药物。,碳酸锂,(lithium carbonate),抗躁狂作用机制：,在治疗浓度抑制去极化和,Ca,2+,依赖的,NA,和,DA,从神经末梢释放，而不影响或促进,5-HT,的释放,摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活,抑制脑中腺苷酸环化酶和磷脂酶,C,所介导的反应,影响,Na,+,、,Ca,2+,、,Mg,2+,的分布，影响葡萄糖的代谢,抗躁狂症药,碳酸锂,(lithium carbonate),体内过程,吸收,口服吸收快而完全，,2-4h,达峰,分布,锂离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细,胞内。显效慢。,结合,不与血浆蛋白结合,排泄,主要经肾排泄,抗躁狂症药,碳酸锂,(lithium carbonate),不良反应,锂盐不良反应较多，安全范围窄（,0.8-1.5mmol/L,），有个体差异,1.,轻度的毒性症状,2.,较严重的毒性,3.,定期测定锂盐血浓度是确保用药安全的有效方法,解救：采用加速排泄（静脉注射生理盐水）和支持疗法,第三节 抗抑郁症药（,antidepressant drugs,）,抑郁症,以显著而持久的情感过度低落为主要表现,三大主要症状：,情绪低落,思维迟缓,运动抑制,最危险的症状,-,自杀,抑郁症的治疗,心理治疗,物理治疗（经颅电流刺激法）,药物治疗,抗抑郁症药（,antidepressant drugs,）,是一类可增强,5-HT,能神经和（或）,NA,能神经功能而使精神振奋的药物,分为：三环类、,NA,再摄取抑制剂、,5-HT,再摄取抑制剂,(SSRI),及其他抗抑郁药,一、三环类抗抑郁药,该类药结构中有,2,个苯环和,1,个杂环，故称为三环类抗抑郁药。,常用的有米帕明（丙咪嗪）、地昔帕明（去甲丙咪嗪）、阿米替林、多塞平（多虑平）等。,机制：,阻断,NA,、,5-HT,在神经末梢的再摄取，突触间隙递质浓度增高,米帕明,(imipramine,，丙咪嗪,),药理作用,1.,中枢神经系统 抗抑郁作用,正常人：,安静、思睡、头晕、血压稍降，常出现,抗胆碱能反应,（口干、视力模糊）。连续用药数天后，症状加重。,抑郁症患者：,情绪提高，出现明显的抗抑郁作用。,起效缓慢,，连续用药,2-3w,后见效。,机制：,阻断,NA,、,5-HT,在神经末梢的再摄取，突触间隙递质浓度增高，促进突触传递功能,米帕明,(imipramine,，丙咪嗪,),药理作用,2.,植物神经系统,阻断,M,受体，阿托品样作用。,3.,心血管系统,降低血压，致心律失常（心动过速最常见）。,阻断单胺类再摄取从而引起心肌中,NE,浓度增高,奎尼丁样直接抑制效应,米帕明,(imipramine,，丙咪嗪,),体内过程,吸收：,口服吸收快，个体差异大，有肝肠循环,结合：,90%,左右,分布：,广泛，脑、肝、肾及心脏中分布较多,代谢：,肝脏代谢，代谢产物地西帕明有显著的抗抑郁作用,排泄：,大部分肾脏排泄，小部分肠道排泄,米帕明,(imipramine,，丙咪嗪,),临床应用,1.,治疗抑郁症,主要用于各型抑郁症的治疗,注意：,起效慢，不能作为应急药物应用，对有严重自杀倾向者，应加以其它有效措施防治。,2.,治疗遗尿症,3.,焦虑和恐惧症,米帕明,(imipramine,，丙咪嗪,),不良反应,1.,抗胆碱作用,前列腺肥大及青光眼患者禁用,2.,心血管系统,慎用于各种心血管疾病患者,3.,中枢神经系统,有癫痫病史者禁用,4.,其他,其他三环类药物,药物,镇静,抗胆碱,抑制递质重摄取,5-HT,NA,丙米嗪,+,(Imipramine),阿米替林,+,多塞平,+,二、,NA,摄取抑制药,马普替林,(maprotiline),选择性抑制,NA,摄取,有抗组胺和抗胆碱作用,镇静作用强,广谱、起效快、副作用少,地昔帕明（去甲丙米嗪）,与丙米嗪相似,三、选择性,5-HT,摄取抑制药,氟西汀（,fluoxetine,，百忧解）,【,作用及机制,】,慢，作用强度与米帕明相当。,强效选择性,5-HT,摄取抑制剂,抑制,NA,和,DA,再摄取作用弱，对,M,、,受体无明显阻断作用。,安全、有效、不易产生耐受。,氟西汀（,fluoxetine,）,临床用途,1,、治疗抑郁症,20-40mg/d,，必要时,80mg/d,2,、治疗神经性贪食症,60mg/d,可有效控制摄食量。,不良反应,恶心呕吐、头痛头晕、乏力失眠、厌食、体重下降、震颤、惊厥。,禁用于对本药过敏者。不可与,MAO,抑制药同用，前后相间半月。,四、其他抗抑郁药,米氮平（,mirtazapine,）,:,阻断突触前膜,2,受体,解除,NA,和,5-HT,释放的抑制作用,推荐影视,美丽心灵,（,A Beautiful Mind,）,环球公司,(Universal Pictures,USA),2001,年,主演：,罗素,克洛（,Russell Crowe,）,埃德,哈里斯（,Ed Harris,）,珍妮弗,康奈利（,Jennifer Connelly,）,导演：,朗,霍华德（,Ron Howard,）,推荐影视,钢琴师（,The Pianist,）,2002,年,主演：,艾德林,布罗迪（,Adrien Brody,）,托马斯,克莱彻曼（,Thomas Kretschmann,）,弗兰克,芬利（,Frank Finlay,）,导演：,罗曼,波兰斯基（,Roman Polanski,）,推荐影视,飞越疯人院（,One Flew Over the Cuckoos Nest,）,1975,年,主演：,杰克,尼科尔森（,Jack Nicholson,）,路易丝,弗莱彻（,Louise Fletcher,）,威廉,雷德菲尔德（,William Redfield,）,导演：,米洛斯,福曼（,Milos forman,）,谢谢,不良反应,1.,常见不良反应,中枢抑制症状：,嗜睡、淡漠、无力等,受体阻断症状：,视力模糊、口干、无汗、便,秘、眼压升高等,受体阻断症状：,鼻塞、血压下降、,直立性低血压,、,反射性心动过速,局部刺激性：,深部肌注，静注可致,血栓性静脉炎,不良反应,2.,锥体外系反应,：,是长期大量服用后最常见的副作用,(1),用药过程中出现,帕金森综合征（最常见）,静坐不能,急性肌张力障碍,原因,：,阻断黑质,-,纹状体通路中的,D,2,受体，胆碱能神经功能相对占优势。,治疗：,减量或停药，抗胆碱治疗,不良,反应,(2),锥体外系特殊反应,迟发性运动障碍（,TD,）,表现 口,-,面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症,抗胆碱药无效。抗,DA,药使此反应减轻。,原因,使,DA,受体长期被阻滞，受体的敏感性增加或反馈性促进突触前膜释放,DA,，从而使黑质纹状体,DA,功能相对增强所致,