肿瘤的基本特征及分子机制.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肿瘤的基本特征及其发生的分子机制,据,WHO,统计，,2003,年至今，,全球每年纯增,1090,万恶性肿瘤病人，平均每年约有,670,万人死于各种肿瘤疾病。,同时，癌症的发病率似乎在不断上升。,2020,年全世界癌症的发病率将比现在增加,50,。全球每年新增癌症患者人数将达到,1500,人。,4,月,13,日，在上海举行的全国肿瘤宣传周上发布了最新的癌症统计数字：,中国每年癌症新发病例为,220,万人，因癌症死亡人数为,160,万人。,目前全国癌症死亡已位居各类死因的第一位，每死亡,5,人，即有,1,人死于癌症。,一、何谓肿瘤,?,一个肿瘤,肿瘤（,tumor),是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的,细胞,在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致,克隆性异常增生,而形成的新生物,(,neoplasm),。,二、肿瘤的命名,(,一,),良性肿瘤命名,命名：肿瘤部位起源组织,瘤,，如皮肤纤维,瘤,、直肠腺,瘤,。,（二）恶性肿瘤命名,癌症,（,Cancer,）,是指所有恶性肿瘤，包括癌和肉瘤,1,癌（,carcinoma,）,指上皮组织发生的恶性肿瘤。,命名；部位起源组织,癌,如食道鳞状细胞,癌,、胃腺,癌,、膀胱移行细胞,癌,2,肉瘤,（,sarcoma,）,间叶组织发生的恶性肿瘤,命名：部位起源组织,肉瘤,如股骨骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤。,良性,恶性,边缘,有包被,不规则,转移,无,有,浸润,无,有,与正常生长,比较,好,变异，不正常,生长率,低,高,核,正常,变异，不正常,威胁生命,不常发生,常发生,三、良性肿瘤与恶性肿瘤的比较,四、肿瘤发生的特点,1,、无物种之分,2,、无人种之别,3,、无年龄的不同,4,、无男女之差,5,、无组织器官之异,6,、诱发肿瘤病因各异，病理结果相同,7,、癌症发生是遗传因素和环境因素互为因果,五、致癌因素,多环芳烃，芳香氨与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素，烷化剂与酰化剂，其它。离子辐射，包括,X,射线，,r,射线，亚原子微粒，紫外线等。,RNA,致瘤病毒，包括急性与慢性转化病毒，,DNA,致瘤病毒，如,HPV,，,EBV,与,HBV,等。,化学致癌因素,物理致癌因素,病毒和细菌,六、肿瘤发病的分子基础,细胞在,基因水平,上失去对其生长的正常调控,癌基因,抑癌基因,转移基因,转移抑制基因,凋亡基因,DNA,修复基因,细胞周期调控基因,端粒酶,恶性肿瘤发病的分子过程,获得性,DNA,损伤因素,（化学物质、电离辐射、病毒）,细胞,DNA,损伤,体细胞基因异常,促生长癌基因激活 调控细胞凋亡基因异常 肿瘤抑制基因失活,正常调控蛋白丧失,异常基因蛋白表达,恶性肿瘤形成,转化,演进,（一）癌基因,原癌基因（,Proto-oncogene,）：,正常细胞基因组中以非激活的形式存在的一大类基因，即在细胞的增殖和分化过程中起重要调控作用的基因。,癌基因（,Oncogene,）：,原癌基因在多种因素作用下，其结构和功能发生改变而被激活，能促成细胞恶性转化的基因。,病毒癌基因,(V-onc):,逆转录病毒（,RNA,病毒）在动物体内能诱发肿瘤，并能在体外转化细胞，这种能转化细胞的,RNA,片断称病毒癌基因。,细胞癌基因,(C-onc):,正常细胞,DNA,中存在与病毒癌基因几乎完全相同的,DNA,序列。,1.,癌基因的功能和分类,编码产物分布于细胞的不同部位,依其编码产物功能分类：,1,生长因子：,sis PDGF,2,生长因子受体：,erbB1 EGFR,3,信号传递因子：,Ras,4,核转录因子：,myc JUN FOS,2.,癌基因的激活机制,细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因突变或异常表达,从而使细胞癌变,不同的癌基因激活的机制与途径不同,一般分为,4,类。,(1),点突变（,point mutation,）,单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活,.,Ras,12,、,13,、,61 codon,突变,(2),基因扩增（,gene amplification,）,细胞学：,双微体,（,DM,）,扩增的,DNA,脱离染色体、分散、成双的染色质小体,均质染色区,（,HSR,）,染色体某个节段、相对解旋、浅染区,染色体增长,。,分子水平：,基因拷贝倍增,。神经母细胞瘤,N-myc,均质染色区（,HSR,）和双微（,DM,）,(3),染色体易位，基因重排,染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，易位到启动子或增强子附近而被激活，或与其他高表达基因形成融合基因。,(4),启动子插入（,promoter insertion,）,接种,4,12,个月,ALV,鸡（,1,日龄）,B.C,淋巴瘤,（,ALV-,鸟类白细胞组织增生病毒,含有,LTR,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因,c-MYC,旁可使之激活）,（二）抑癌基因,抑癌基因,(tumor suppressor genes),正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因，能抑制细胞生长，其功能丧失则可促进细胞恶性转化。,肿瘤抑制基因失活的常见形式：,基因缺失、基因突变和重排,基 因,功 能,与遗传突变相关的肿瘤,TGF-,受体,生长抑制,不明,E-cadherin,细胞粘附,家族性胃癌,NF-1,抑制,ras,信号传递,I,型神经纤维瘤病和肉瘤,APC,抑制信号传导,家族性结肠多发性息肉瘤、结肠癌,Rb,调节细胞周期,视网膜母细胞瘤、骨肉瘤,p53,调节细胞周期和,DNA,损伤所致的凋亡,多种癌和肉瘤,p16,抑制细胞周期素依赖激酶，调节细胞周期,恶性黑色素瘤,WT-1,核转录,肾母细胞瘤,BRCA-1,DNA,修复,乳腺癌和卵巢癌,主要抑癌基因和相关肿瘤,Rb,基因：,最早发现的肿瘤抑制基因,，,Rb,基因的功能是调节细胞周期，基因缺失常见于视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌。,P53,基因：研究得最多的抑癌基因，,功能是调节细胞周期和,DNA,损伤所致的凋亡,野生型,p53,：,调节细胞周期和凋亡,突变型,p53,：,p53,基因缺失或突变，,DNA,损伤后细胞不能通过,p53,的介导而停滞于,G1,期，并进行,DNA,修复细胞凋亡；遗传信息受损的细胞进入增殖，发展成为恶性肿瘤。,致癌剂、电离辐射、致突变剂,p53,基因正常细胞,p53,基因突变或缺失,野生型,p53,活化,突变型,p53,不能活化,靶基因转录上调,DNA,不能修复,DNA,损伤,DNA,损伤,p21,等,CDK,抑制基因,DNA,修复基因,Bax,等促,凋亡基因,G1,细胞周期停止,DNA,修复成功,受损细胞恢复正常,DNA,修复失败,细胞凋亡,细胞不停止生长,细胞突变,恶性肿瘤,克隆性扩增和附加突变,（三）凋亡调节基因：,调节细胞进入程序性死亡的基因及其产物称为凋亡调节基因,bcl-2,蛋白抑制细胞凋亡,bax,蛋白则促进细胞凋亡,正常情况下,bax,和,bcl-2,在细胞内保持平衡,（四）,DNA,修复基因,DNA,修复基因（,DNA repair genes,）,：即对,DNA,损伤有修复作用的基因，这类基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤，间接影响细胞增殖与存活。,DNA,修复调节基因缺失或突变患者，肿瘤的发病率增高。,（五）,DNA,错配修复基因,DNA,错配修复基因,（,mismatch repair gene,）,：,DNA,复制过程中可发生核苷酸碱基错配，而特异性的酶可将其进行修复，这些酶的基因称为,DNA,错配修复基因。,（六）端粒和端粒酶,1,端粒和端粒酶的生物作用,端粒：,真核细胞染色体末端的,DNA,重复序列和特异结合蛋白的复合体，能维持染色体的稳定性和完整性，在细胞增殖和分化中发挥作用。,细胞有丝分裂时，染色体末端的端粒丢失，随细胞分裂次数增加，端粒逐步缩短，当缩短至某一长度时，失去了染色体免受重组和降解的保护，细胞停止分裂，导致细胞衰老和死亡。,端粒酶：,细胞核内,RNA,和蛋白质复合体，激活的端粒酶能以自身的,RNA,为模板，合成端粒,DNA,重复序列，使其连接于染色体端粒末端，稳定端粒长度，维持细胞的无限增殖能力。,恶性肿瘤细胞端粒酶活性增高。,端粒酶活性可作为恶性肿瘤诊断指标之一。,端粒酶可作为恶性肿瘤治疗靶点。,七、肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果,癌症是一种典型的老年性疾病，它涉及一系列的原癌基因与肿瘤抑制基因的致癌突变的积累。,数据来源：卫生部,2003,年国家卫生服务调查,我国居民恶性肿瘤与良性肿瘤患病年龄分布（,）,八、肿瘤基因治疗的主要策略,基因治疗,通过干预、修饰乃至更新人体内致病基因的方法达到治疗疾病的目的。,分子外科,针对抑癌基因的治疗,针对癌基因的治疗,自杀基因治疗,多药耐药基因治疗,肿瘤血管基因治疗,免疫基因治疗,深圳市赛百诺基因技术有限公司研制开发的抗癌新药,“,重组人,p53,腺病毒注射液,”（商品名“,今又生,”），,2003,年,10,月,16,日,获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。,世界第一个基因治疗药物在中国诞生,九、癌症的预防,癌症的三级预防,:,病因预防，即减少或消除致癌因素，或阻断致癌环节，减少癌症的发生，称为一级预防。,早期发现、早期诊断和早期治疗,(,三早,),，减少癌症病人的死亡，称为二级预防。,在治疗癌症病人时，预防或减少并发症、后遗症，预防癌症的复发和转移，提高生存质量称为三级预防。,日常生活与癌症预防,9,大危险因素有关,:21%,的癌症是由,吸烟,引起的，吸烟可导致肺癌、口腔癌、胃癌、胰腺癌和膀胱癌，其位居首位；其他为,饮酒，摄入蔬菜水果不足，超重和肥胖，缺乏运动，不安全性行为，城市空气污染，居室内煤烟和医用注射器污染,。,