抗酸药的类型和中和容量对环丙沙星和莫西沙星片剂的溶出度的影响.doc

外文翻译

题 目 抗酸药的类型和中和容量对环丙沙星和莫西沙星片剂的溶出度的影响
学 院 华西药学院
专 业 药学
学生姓名 冯亚男
学 号 1045051176 年级 2010
指导教师 钱广生

抗酸药的类型和中和容量对环丙沙星和莫西沙星片剂的溶出度的影响
摘要
在三种抗酸药存在或者不存在情况下分析两种氟喹诺酮类抗菌药物（环丙沙星和莫西沙星）的溶出度，亦检查抗酸片剂的崩解时限和中和容量。崩解时限的变化不仅表明了该参数的重要性，而且让推迟抗酸药和氟喹诺酮类药物接触产生的影响得以评价。这项研究中获得的结果表明了不考虑抗酸药剂型和中和容量的情况下，若同时存在抗酸药则氟喹诺酮类抗菌药物片剂的溶出度会减小。
关键词：溶解，中和容量，环丙沙星，莫西沙星，抗酸药，相互作用
引言
氟喹诺酮（FQ）是广谱抗菌剂，根据其化学性质可被视为弱取代的杂环氨基酸。（1）氟喹诺酮类药物抗需氧革兰氏阴性菌非常有效，但对革兰氏阳性菌的作用却较小（2,3）。这类抗菌药物对各种感染治疗都是非常有用的，包括尿路感染（4）软组织感染（5）呼吸道感染（6）骨关节感染伤寒，性传播疾病（7）前列腺炎（8）社区获得性肺炎，急性支气管炎和鼻窦炎（9）等。此外，基于目前某些新型氟喹诺酮类分子显示了一种新型的作用模式，一种用于合理设计抗肿瘤药物的相对较新的方法也已经被引入。（10）环丙沙星和莫西沙星分别是第三代和第四代氟喹诺酮类抗菌药物(11,12,13)。在临床实践中，氟喹诺酮类药物往往需要同其它一些可能含有金属离子的药物一起服用。而金属离子的存在，例如金属抗酸药，可能会显著影响氟喹诺酮类抗菌药物的活性，因为氟喹诺酮类抗菌药物很容易与一些二价或三价金属离子相互作用发生络合（14）。而与金属离子的这种络合作用将会改变氟喹诺酮类抗菌药物的溶解度，亲脂性，抗菌活性以及蛋白质结合能力。氟喹诺酮药物的离子络合物的溶解度全部都比氟喹诺酮的分子复合物大得多，而其分子复合物溶解度仅仅是微溶（15）。

某些氟喹诺酮的金属络合物的抗菌活性与其不发生络合时是相同的，但是在一些情况下其活性也可能增加或降低。研究发现Mg2+ and Al3+ 会降低氟喹诺酮类抗菌药物的活性（14）。

因此，本研究的目的是：
ü 测定含有抗酸药的片剂的崩解时限以及其中和容量。
ü 评价抗酸药在与氟喹诺酮抗菌药物同时给药时，对氟喹诺酮类药物溶出度的影响。
ü 通过单独或组合抗酸药试验，测定氟喹诺酮类抗菌制剂的溶出度（环丙沙星和莫西沙星片剂），并在所获得的结果的基础上考虑其中和容量，评价抗酸药对其溶出度的影响。
ü 评价延迟抗酸药与氟喹诺酮类抗菌药物在溶出介质中的接触，对环丙沙星和莫西沙星片剂溶出度的影响。
材料和方法
试剂
除非另有注明，实验所使用的试剂均为分析纯。盐酸环丙沙星水合物与盐酸莫西沙星标准品分别由默克公司（达姆施塔特，德国）和拜耳（苏黎世，瑞士）提供。37%的盐酸溶液由 J.T.贝克（迪温特，荷兰）提供，盐酸和氢氧化钠滴定液（1.0mol/ dm-3）由Riedel-de Haën （塞尔策 - 汉诺威，德国）提供。
片剂
三种含抗酸药的片剂用于实验。这些抗酸药样品分别被标记为“M”（标示量：333.3mg的Al（OH）3和158.4mg的MgO），“G”（标示量：450 mg的Al（OH）3，MgCO3凝胶 300mgMg（OH）2），“R”（标示量：500 mg碱式碳酸铝镁）。两种用于实验的氟喹诺酮类抗菌药片剂：环丙沙星（标示量：500mg）和莫西沙星（标示量：400 mg）。
崩解试验
分别进行了下列崩解试验; 取供试品6片，将其分别投入6个管内。装配有6个管的装置悬浮并运行（无圆盘）在含0.1mol/dm3HCl的1升的烧杯中。一个合适的仪器维持液体的温度在37℃±0.5℃。该试验使用药物全自动崩解仪型号PTZ（药物全自动崩解仪，Hainburg，德国）。
中和容量的测定
取含抗酸药的供试品10片精密称定，并计算其平均片重。然后将药片研磨成细粉，并将其混合至均匀。然后将其相当于平均片重的供试品粉末转移到250cm3的烧杯中，用50cm3水稀释后，并用磁力搅拌器混合两分钟（200rpm），使其充分溶解。混合后再继续加入1 mol/dm3 的盐酸滴定液（Riedel-de Haën 塞尔策 - 汉诺威，德国）50cm3。并且在加入盐酸后继续搅拌混合（200rpm），准确计时10分钟。过量的盐酸用1.0mol/L 的NaOH滴定液（Riedel-de Haën 塞尔策 - 汉诺威，德国）滴定到pH3.5，并保持稳定15秒。得到的结果用酸中和的毫克当量/片表达。
体外溶出试验
运用美国药典规定的装置进行环丙沙星和莫西沙星的包衣片剂（n=6）溶解试验，Van Kel VK 7010溶解测试仪，搅拌速度为50rpm(Van Kel, Cary,NC, USA)。在900mL，温度37℃±0.5℃，PH=1，0.1mol/L的盐酸溶液中进行溶出曲线测定。桨应该被定位到恰好距离溶出杯底部2.5厘米。

30分钟后，用刻度注射器收集等分试样（5mL）。在使用之前，溶出介质需要在37℃条件下平衡一夜，从而使介质脱气。桨装置的适用性试验采用美国药典标准，即泼尼松和水杨酸校准器的校准进行转篮和桨溶出度仪系统适用性试验。建立在不存在阳离子情况下氟喹诺酮类抗菌药物的溶出曲线时，每个溶出杯中（每次测试6片）放置一片相应的氟喹诺酮类药物片剂（环丙沙星或莫西沙星）。这些曲线用于生成基准曲线。为了评估不同阳离子对氟喹诺酮溶解动力学的影响，相应的阳离子制剂与此同时作为氟喹诺酮类药物片剂组成配方加入到每个烧瓶中。\

使用“蓝带纸-391”过滤这些样品（(Munktell & Filtrak有限公司，Bärenstein，德国），并通过紫外/可见光分光光度法进行定量分析（岛津UV-1700，京都，日本）。

吸光度与浓度的标准曲线（共8个点）由以下溶液构成：
² 环丙沙星盐酸盐一水合物（溶出介质0.1mol/mL 盐酸，PH=1.0；预先进行脱气处理，从0.000075mg/mL到0.015mg/mL不等的浓度；y =120.510366x+0.015705; r2=0.998524）在276nm下，用分光光度法测定各标准溶液的UV吸光度。
² 盐酸莫西沙星（溶出介质0.1mol/mL 盐酸，PH=1.0；预先进行脱气处理，从0.0002mg/mL到0.04mg/mL不等的浓度；y =100.084681x+0.009209; r2=0.999813）在295nm下，用分光光度法测定各标准溶液的UV吸光度。

吸光度对浓度曲线在上述浓度范围内呈线性关系，并在溶出实验中用于测定药物溶解率。
结果与讨论
崩解试验的结果见表1，中和容量的测定见表2，体外溶出试验的见表3-4（其表明了在无/有添加抗酸药的情况下，药物 - 环丙沙星或莫西沙星溶解的量。）
\
莫西沙星的溶解值完全在美国和欧洲药典对于固体制剂含量均匀度标准中所允许的误差范围内（±10%）（17，18）

抗酸药制剂
崩解时间
M
>2小时
G
≤7分钟
R
≤40秒
抗酸药处方
中和容量
（毫克当量，酸/片）
M
23.25
G
21.63
R
13.6
表1抗酸片剂的崩解时间

表2 抗酸片剂的中和容量值

%溶解

环丙沙星（500mg）
无抗酸药
环丙沙星（500mg）
+M
环丙沙星（500mg）
+G
环丙沙星（500mg）
+R
样1
93.61
96.44
90.68
68.68
样2
94.77
96.28
87.6
78.15
样3
97.21
97.34
83.76
80.52
样4
98.54
95.08
86.74
75.11
样5
99.86
95.91
88.66
76.59
样6
97.61
96.25
89.41
79.01

平均值
96.932
96.2175
87.8083
76.3446
标准偏差
2.3424
0.7344
2.412
4.1996
相对标准偏差
2.42
0.76
2.75
5.5
表3 在无/有抗酸药的情况下，环丙沙星片剂的溶解量

%溶解

莫西沙星（400mg）无抗酸药
莫西沙星（400mg）
+M
莫西沙星（400mg）+G
莫西沙星（400mg）
+R
样1
106.1
105.04
98.98
96.3
样2
103.25
102.07
100.76
94.39
样3
105.21
101.97
99.85
94.34
样4
102.05
105.15
101.49
94.75
样5
107.71
102.13
99.69
96.49
样6
101.25
103.83
102.4
95.9

平均值
104.262
103.3665
100.5283
95.3595
标准偏差
2.4932
1.5069
1.2674
0.9808
相对标准偏差
2.39
1.46
1.26
1.03
表3 在无/有抗酸药的情况下，莫西沙星片剂的溶解量

本研究表明，氟喹诺酮类抗菌药物（环丙沙星和莫西沙星）与抗酸药（“M”，“G”和“R”）在同时应用时，会导致氟喹诺酮类抗菌药物的溶出度降低（在较宽的浓度范围，- 0.74%到-21.24%）。抗酸药的中和容量并不能反映其与氟喹诺酮类药物相互作用形成络合物的能力。具有高中和容量的抗酸药（23.25毫克当量 酸/片）对氟喹诺酮类药物片剂溶出度的影响十分小（环丙沙星片剂：- 0.74%；莫西沙星片剂：- 0.86%）。抗酸药片剂崩解时间对药品质量和控制只有轻微的影响。而该参数对于其他类型固体剂型的分析则是非常重要的。其主要的原因是：抗酸药片剂通常不能直接被吞咽，而是在口腔内逐渐溶出。崩解时间的变化表明了这个参数的重要性，且通过其评价了推迟抗酸药与氟喹诺酮类抗菌药物的接触而产生的影响。用这种方法，可以使试验的氟喹诺酮类抗菌药物更加容易溶出（具有在两个小时以上崩解时间的抗酸药片剂，会引起两种氟喹诺酮类药物溶出度轻微的降低）。分析的抗酸药（三种中的两种，“R”与“G”，崩解时间：“R”≤40秒“G”≤7分钟）崩解时间显著短于其与两种氟喹诺酮类抗菌药物充分相互作用的溶出测试期（30分钟），并因此导致溶出度的降低（在加入“R”或者“G”时溶出度下降相对比值为：环丙沙星片剂 21.24/9.41=2.3倍，莫西沙星片剂 8.54/3.58=2.4倍）。

结论

根据本试验获得的结果我们可以得出，如果同时应用抗酸药则会导致环丙沙星和莫西沙星的溶出度降低的结论。而抗酸药对环丙沙星片的影响比莫西沙星片更为显著。
此外，在相同的试验条件下，如果使用相同的抗酸药（“G”和“R”）时，对环丙沙星与莫西沙星片剂的溶出度的降低进行相互比较（2.3，2.4）也能发现类似的关系。
不管什么类型和中和容量分析的抗酸药，由于其都具有与氟喹诺酮类抗菌药物螯合的能力，因此同时应用于上述类型的药物（抗酸药和氟喹诺酮类抗菌药物）对环丙沙星和莫西沙星片的溶出度都会有明显的影响。

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