四种碳青霉烯类药物的比较.doc

四种碳青霉烯类药物的比较

比较项目
亚胺培南：西司他丁（1：1）
(泰能)
帕尼培南：倍他米隆( 1∶1)
(克倍宁)
美罗培南

（美平）
厄他培南

（Invanz）
药理作用
与青霉素结合蛋白(PBPs) 结合阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁,不受此类药物的影响,具有对细菌的选择性杀菌作用,对宿主毒性小， MIC与 MBC 非常接近，为浓度依赖性和时间依赖性且具有PAE,当超过一定血药浓度时PAE则不再延长。
上市时间
美国Merck 公司1979研制，
1985年首次在德国上市
日本三共制药公司1983开发,
1993 年首先在
日本上市
日本住友制药株式会社开发，
1994 年首先在意大利上市
美国Merck 公司研制开发，1998 年首次在美国上市
结构特点
与β-内酰胺类的区别：在青霉素类化合物的母核骨架上4 位硫原子以碳代替,2 ,3 位以双键结合（二氢吡咯环较杂环稳定，耐β-内酰胺酶），6 位羟乙基侧链为反式构象（空间位阻增大，耐β-内酰胺酶）

1，C-3：是碳青霉烯类抗生素最重要的化学结构修饰部位，其氨基与抗绿脓杆菌活性相关，但其稳定性、神经毒性和肾毒性与其碱性强弱正相关。（氨基酸较氨基取代碱性降低，稳定性提高）
2，C-6位上反式羟乙基侧链，β-内酰胺环和二氢吡咯环并在一起：耐β-内酰胺酶，
3，C-4 位上有β-甲基：耐肾脱氢肽酶(DHP-1) 的结构，增加对DHP-1稳定性且抗革兰阴性菌的活性也有增强。（亚胺培南、帕尼培南无）
4，亲脂性基团与碱性基团：亲脂性基团--抑制革兰阳性菌的活性
碱性基团—抗革兰阴性菌活性。
（G-,G+菌的平衡）

结构区别
C4，C2无取代基团，对DHP-1
不稳定。
C2 位有(乙酰亚胺吡咯—3 —基) 硫健取代,增加了对肾脱氢肽酶的稳定性 。但由于其单独使用时会在肾皮质蓄积,并导致肾小管坏死
C4 位有β-甲基,增加对DHP-1的稳定性,第1 个不需配用酶抑制剂
C-4有β-甲基，—SH 侧链的2 —[ (3 羧基—苯基) 氨基] —碳基—吡咯烷,使该化合物有较高的蛋白结合率,半衰期延长，
脱氢肽酶
（质量比1∶1）
西司他丁作为肾脱氢肽酶的抑制剂,可完全阻止其在肾内代谢提高疗效并降低降解产物肾毒性,

对DHP-1稳定，倍他米隆为有机离子转运抑制剂，减少帕尼培南在肾皮质中的蓄积
C-4有β-甲基，对DHP-1稳定，
C-4有β-甲基，对DHP-1稳定

中枢毒性反应率

较高（0.3-1.0%）不适用于脑膜炎的治疗,且不得与阿昔洛韦联用。
机制：抑制脑内
GABA与其受体结合，导致肌颤、肢体抽动、惊厥、癫痫等中枢毒性反应。
发生率与剂量和速度相关，用量大（>4 g/d），滴速快，特别是老年人、有中枢神经系统疾患基础、肾功能不全或有癫痫史者更易发生。

较少（＜0.1%），用于中枢感染

较少（＜0.1%），用于中枢感染。FDA已批准用于儿童化脓性脑膜炎的治疗。但与疫苗合用可使疫苗失败,与丙戊酸钠合用,导致癫痫发作

较少，未推荐用于中枢感染
神经和肾毒性比较

C-3碱性最弱，神经和肾毒性最小

抗菌谱共性
抗菌谱广,对革兰阳性和革兰阴性、厌氧菌以及多重耐药的细菌均具有很强的广谱抗菌活性，对铜绿有差异，对MRSA、嗜麦芽耐药，非典型无效，碳青霉烯类最突出的抗菌与药理特点在于耐酶，对产ESBL稳定，可作为首选。

G+
++++
（强于克倍宁）
+++
+
++
G+球菌（MSSA）
+++
++++
（强于泰能）
+
++
肠杆菌
+
++
++++
较强
+++
厌氧菌
(强于甲、克林、氯霉素)
+++

+++

+++

+++

肠球菌
耐药
铜绿
（AMP-c除外）
++
+
++++
无效
嗜麦芽
耐药
非典型病原体
无效
MRSA/MRSE
对酶不稳定，不敏感
ESBLs
稳定，为产ESBLs 菌株的首选药
AMP-c（部分沙雷菌、脆弱拟杆菌）
不稳定

适应症
腹腔内感染；下呼吸道感染；泌尿生殖道感染；生殖系统感染；脓毒血症（不宜用肌肉注射剂型）；骨关节感染；皮肤软组织感染；心内膜炎
呼吸系统感，腹腔感染，泌尿、生殖系统感染，皮肤、软组织感染，骨、关节感染，败血症、感染性心内膜炎，化脓性脑膜炎等

肺炎及院内获得性肺炎，败血症、细菌性脑膜炎，尿路感染，腹腔内感染，妇科感染，皮肤及软组织感染。
腹腔内感染；社区获得性肺炎；有并发症的泌尿道感染；急性生殖系统感染；皮肤软组织感染，在新的感染治疗指南中厄他培南可以作为单药经验性治疗的选择。

用法用量
对于医院内感染的轻度病人，亚胺培南的用量为每6 小时250 m g，中度感染为每6 小时~8 小时500
m g，严重感染为1 g，q 8 h。儿童每次12.5mg·kg- 1 。每日最高剂量4g
给药量为0.5g ,每日2 次,静滴。重症及难治性感染增至每次1g ,每日2 次,静滴。每日最高剂量2g ,每次静滴需30min 以上。儿童10～20mg· kg - 1 ,每日2～4 次,静滴。

每次0.5g～1g ,每6h～8h 1次,静滴。儿童为每6h～8h 1 次,每次 10-20
mg·kg - 1

该药不仅可静脉滴注，还可以肌注给药
每次1.0g ,每日1 次,静滴。肾功能损伤者为每日0.5g,输注时间为30min。

不能用含葡萄糖溶液稀释

耐药机制
1. 产生碳青霉烯酶，水解碳青霉烯类药物；
2. 外膜孔蛋白减少或丢失
3. 主动泵出系统过度表达
4. 青霉素结合蛋白改变。
n 其中碳青霉烯酶的产生是细菌对该类药物的主要耐药机制。
n 铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药产生耐药的主要是外膜孔蛋白的缺失,其次是β- 内酰胺酶的水解作用
内毒素诱导
较弱
强
强
强
T1/2
1 h左右
1 h左右
1 h左右
4 ~5 小时，Qd

临床特点
针对产ESBL s菌感染的治疗，临床主要推荐使用碳青霉烯类药物,除了针对泌尿系感染,而且对喹诺酮类敏感,一线治疗首选喹诺酮类,而对菌血症、HAP及腹腔内感染,则首选碳青霉烯类药物, 亚胺培南起效较快，患者体温下降明显，而美罗培南起效较慢。

适合刚入院感染患者的早期经验性治疗, 可部分替代第三代头孢菌素,对HAP细菌较其他同类差。不引起产ESBLs菌株增加;不引起铜绿假单胞菌耐药性增加; 每日1次给药，不良反应轻。