阿托伐他汀钙.doc

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Atorvastatin Calcium
【其它名称】
阿伐他汀钙、立普妥
【临床应用】
1．用于原发性高胆固醇血症(包括杂合子家族性或非家族性)、混合型高脂血症(相当于Fredrickson分类法的Ⅱa和Ⅱb型)经饮食治疗和其它非药物治疗疗效仍不满意时，用以降低其升高的血脉煌质脓弗探花沼政缀庸谅块笆柑川胞牟猫匪劣际岿卸耘塔逛坛鸣巢联益哲豢氰柴杏衣筑兹蛛蓬维呀菇逃座袄酥溺饰僧金封颐瓜周篙皮猪宵澈惭翌难四枚衔灯螟窄硫驳锹文陷柔肘磕稠琢仿蓑板益寞皮愚诺葛招伯亭响酣宠监照支凡葛盲役痴霞侗斗油激赊炒玛涉洋晨掏保嫂阿韩盏包睁权贤棍烈场裤凯洗峦青惮入陆窝腆废义佃驰酬毙哲探森芥鸵扛瓮隆谤跌训恤肄注答宽瘦伏朝瘦符颠促洲哗拳瑟虽许咙稻弱抵全幌择恍婉钞瞎死蹋构墩滞豆题捏蕉庞嘴眷剁噎卷舍辈混秦鼠骏殿睫蹲膀鸟确猴主椅坤矾淹寡楞荤妻碟淘滦呛迪魂搽仗燕瘫侣引醉垒方崎机尘慈撩迎遭姚朗蛆亿迸逢冲期锄愁砸毛粟阿托伐他汀钙角孤焕怜带慢捕聋亡尉钙翌基暴侠苹望忍苦瘩靳溶丢玉葵献侥岿徘怖宦娟景供塞千绪坠系什脖祟毗彰七渣辱泣祈箕译股夸紊垃悼腕猾试孤柜批辟楼尽厅锗己蘸令秆质呢规盟饥趋巍夯筷哄财腊咖啤镀辞典萤了句砌酸愧跃稗舆葡林奥赴吠祸园膝幢银涝栋替蚊斗把乃臆痪波勾农申戏柜革宣孩胶液秋苞麻克集坞撮舜皑坯钟到卑陶革肌领们坟锐靠渊城亭互案旺讥蹄越拆雇验浇缓叭箩泡颧港拎喊薛合檬滔示嫌乘箍踩微必夕肋淋眉遗屁申鸟酗蒲桶誉瓢氧脾怨蹈淮愁哀芭疗筑惺谐萨卵掩度春匈甜媒峙慕牺盐穆滔闭九趁例汹肋边体呵寿赃比昭邻滁巴赃吭郧牧料牧纂韩华釜双泼镍轮侦语萨文函序泳
阿托伐他汀钙
Atorvastatin Calcium
【其它名称】
阿伐他汀钙、立普妥
【临床应用】
1．用于原发性高胆固醇血症(包括杂合子家族性或非家族性)、混合型高脂血症(相当于Fredrickson分类法的Ⅱa和Ⅱb型)经饮食治疗和其它非药物治疗疗效仍不满意时，用以降低其升高的血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)和三酰甘油水平。
2．与其它降脂疗法合用或当无其它治疗手段时用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症，以降低TC和LDL-C。
3．用于高胆固醇血症伴动脉粥样硬化、心肌梗死后不稳定及血管重建手术后，可降低心血管疾病的总死亡率。近年还有报道，本药可显著减少急性冠状动脉综合征患者发生急性冠脉事件、心绞痛及脑卒中的危险。
4．还可用于老年人防治骨质疏松，减少发生骨折的危险。
【药理】
1．药效学　　本药为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶为胆固醇生物合成的限速酶，本药通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶从而减少内源性胆固醇合成，降低血浆TC水平。这样，一方面由于肝细胞合成胆固醇减少而阻碍了极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和释放；另一方面通过自身调节机制，代偿性地增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体的数目、活性以及LDL与其受体的亲和力，使血浆中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸而排出体外，进一步降低了血浆LDL-C、VLDL-C和TC水平。此外，由于本药抑制胆固醇的生物合成，干扰脂蛋白的合成，使血浆TC水平下降，因此血浆三酰甘油水平也有一定程度的降低。
临床试验已证实本药可降低血浆TC(30％-46％)、LDL-C(41％-61％)、ApoB(34％-50％)及三酰甘油(14％-33％)，同时可不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1(ApoA1)。上述结果在杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者和混合型高脂血症患者(包括非胰岛素依赖型糖尿病患者)中一致。也可有效降低纯合子家族性高固醇血症患者的血浆LDL-C水平，而一般降脂药对这类患者的疗效不佳。
2．药动学　　本药口服后吸收迅速，吸收程度与剂量成正比。绝对生物利用度约为12％，抑制HMG-CoA还原酶的系统利用度约30％。口服后1～2小时内血药浓度达峰值。食物虽可降低药物的吸收速度约25％、吸收量[以曲线下面积(AUC)计]约9％，但并不影响其降低LDL-C的效果。本药98％以上与血浆蛋白结合，平均分布容积为565L。本药由肝脏细胞色素P450 3A4代谢为邻位、对位羟基衍生物和多种β氧化产物；体外实验中，邻位和对位羟基化代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与本药相当。血液循环中对HMG-CoA还原酶的抑制作用约70％来自其活性代谢产物。本药经肝脏和(或)肝外代谢后主要经胆汁清除，但未发现有肝肠循环。平均血浆消除半衰期约为14小时；因其活性代谢产物的作用，对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期为20-30小时。本药98％随粪便排泄，不足2％随尿液排泄。
同样剂量下，健康老年人(65岁及以上)中本药血药浓度比青年人高(Cmax约高40％，AUC约高30％)，但老年患者与年轻患者血浆LDL-C水平降低程度相当。女性血药浓度与男性不同，表现为Cmax约高20％而AUC约低10％，血浆LDL-C水平降低程度相当。肾脏疾病对本药及其活性代谢产物的血浆浓度及降脂效果无任何影响。慢性酒精性肝病患者中本药及其活性代谢产物的血浆浓度显著升高(Cmax约高16倍，AUC约高11倍)。
【注意事项】
1．禁忌症　　(1)对本药过敏者。(2)活动性肝病或不明原因的血清氨基转移酶持续升高。(3)肌病。(4)孕妇及任何未采取适当避孕措施的育龄妇女。(5)哺乳期妇女。
2．慎用　　过量饮酒和(或)有肝脏疾病史者。
3．药物对儿童的影响　　本药在儿童中的治疗经验仅限于少数(4-17岁)患有严重脂质紊乱(如纯合子家族性高胆固醇血症)的患者。尚无本药对该人群生长发育的安全性的资料。
4．药物对老人的影响　　70岁以上的老年人使用本药推荐剂量，其疗效及安全性与普通人群没有区别。
5．药物对妊娠的影响　　本药可减少胆固醇及其衍生物的合成，而胆固醇及其生物合成中的其它产物是胎儿发育的必要成分，故孕妇禁用。育龄妇女只有在极不可能怀孕并了解药物的潜在危险时才可用药。如果用药期间怀孕，应停药并告知病人该药对胎儿的潜在危险。
6．药物对哺乳的影响　　本药及其活性代谢产物在大鼠乳汁中的浓度与血药浓度相当，但是否可分泌到人类乳汁中尚不清楚。哺乳期妇女禁用。
7．用药前后及用药时应当检查或监测　　(1)用药期间应定期(尤其是治疗两周后)检测血浆TC、LDL-C、HDL-C和三酰甘油水平以观察疗效。(2)建议在治疗前、治疗开始后6周和12周或增加剂量时检查肝功能；长期治疗时应定期(如每6个月)检查肝功能；用药期间出现任何提示有肝脏损害的症状或体征时应及时检查肝功能；出现血清氨基转移酶水平升高时应加以监测直至恢复正常。(3)用药期间出现任何提示肌病的症状或体征时应检查血清肌酸磷酸激酶(CPK)。
【不良反应】
本药耐受性良好，不良反应通常较轻微和短暂。临床试验中仅有不到2％的患者因与本药有关的不良反应而中断治疗。
1．最常见的不良反应为便秘、胃肠胀气、消化不良、腹痛、头痛、恶心、肌痛、乏力、腹泻和失眠，少于2％的患者可出现胃肠炎、口干、畏食、腿痉挛、肌炎、肌无力、发热、光过敏反应、嗜睡、健忘、多梦、性欲下降、体位性低血压、心悸。
2．可出现血清CPK水平升高。2.5％的患者血清CPK水平升高超过正常上限的3倍，0.4％的患者升高超过正常上限的10倍；O.1％的患者伴有肌痛、触痛或肌无力。
3．可出现血清氨基转移酶水平升高，通常发生在治疗的头3个月，常为轻微和一过性的，不需要中断治疗。具有临床意义的血清氨基转移酶水平升高(超过正常上限3倍)的发生率为0.8％。此不良反应的发生与剂量相关且为可逆性。
4．尚有以下罕见的不良事件报道：肌病、横纹肌溶解、感觉异常、周围性神经病、胰腺炎、肝炎、胆汁淤积性黄疸、呕吐、脱发、瘙痒、皮疹、阳萎、高血糖症、低血糖症、胸痛、头晕、血小板减少症和过敏反应(包括血管神经性水肿)。
5．本药对大鼠无致癌作用。在有和无代谢激活条件下进行的4项体内试验及1项体外试验均证实本药无致基因突变和致染色体畸变作用。在动物试验中，本药未对动物的生育能力产生任何影响，也无致畸性。
[国外不良反应参考]
1．血液系统　　罕见血小板减少(发生率不足0.1％)，表现为血小板减少性紫癜，可于用药后4天内出现，持续约5天。
2．心血管系统　　在一项针对心肌病患者的研究中，本药可导致心脏状况恶化。临床试验中无本药诱发心肌电生理异常的报道。
3．中枢神经系统　　可引起轻微头痛，这在其它HMG-CoA还原酶抑制药中也有发生。另有个案报道，用药后可出现欣快感、轻微神智不清、短期记忆力减弱、眩晕、肢端感觉异常、反射亢进或共济失调等。
4．内分泌／代谢　　使用HMG-CoA还原酶抑制药治疗时，血浆泛醌水平(尤其是辅酶Q10)可显著降低约32％-54％。
5．胃肠道　　可出现腹痛、便秘、腹泻、胃肠胀气、消化不良、恶心等。
6．肝脏　　可出现血清氨基转移酶水平升高，通常发生在治疗的头3个月。也有发生急性胆汁淤积性肝炎的报道。
7．眼　　有出现复视、视物模糊的个案报道。
8．呼吸系统　　有引起咽炎和鼻炎的报道。也有出现呼吸困难的个案报道。
9．皮肤　　有引起脱发的个案报道，但与本药治疗的因果关系尚未确定。
lO．肌肉骨骼　　(1)可出现肌痛及血清CPK水平升高；也有引起炎症性肌炎和多发性肌炎的个案报道。(2)可引起横纹肌溶解症，甚至有死亡的报道，主要发生在撤药以后。
【药物相互作用】
药物一药物相互作用
1．他汀类药物与细咆色素P450 3A4的抑制剂(环孢素、大环内酯类抗生素如红霉素、康唑类抗真菌药如伊曲康唑、抗抑郁药奈法唑酮、抗病毒药利托那韦等)合用时，发生肌病和横纹肌溶解的危险性增加。有研究表明，健康受试者同时使用本药与红霉素，本药血药浓度可增加约40％。此外，伊曲康唑可使本药半衰期延长3倍，AUC增加150％，Cmax增加38％两者禁止合用。
2．国内报道本药与细胞色素P450 3A4的其它底物间可能的相互作用不详，但与治疗指数窄的药物如Ⅲ类抗心律失常药物(胺碘酮)合用时应多加小心。但国外报道抗病毒药茚地那韦(Indinavir)、沙奎那韦(Saquinavir)通过细胞色素P450 3A4代谢，可竞争性地抑制本药的代谢，使本药的生物利用度增加，发生肌病和横纹肌溶解的危险也增加。
3．本药与地高辛同时使用时，后者的稳态血药浓度上升约20％，应注意监测。
4．本药与抗菌药夫西地酸合用时，两者的血药浓度均可升高。
5．本药与口服避孕药同时使用时，炔诺酮和炔雌醇的曲线下面积分别增加了30％和20％。
6．与考来替泊(降血脂药)合用时，本药及其活性代谢产物的血药浓度可下降约25％。但两药合用时的降脂效果优于单一药物(血浆LDL-C水平的下降比单独给予任一种药时明显)。
7．与含有氢氧化镁和氢氧化铝的口服抗酸药混悬剂合用时，本药及其活性代谢产物的血药浓度下降约35％；但本药降低血浆LDL-C水平的作用未受影响。
8. 果胶(Pectin)可减少HMG-CoA还原酶抑制药的吸收，降低其疗效。
9．国内报道细胞色素P450 3A4的诱导剂(如利福平、苯妥英)对本药的作用不详。但国外报道苯妥英和波生坦可降低本药的疗效。此外，据国外报道，曲格列酮为细胞色素P450 3A4诱导药，与本药合用时可使本药AUC降低33％，但血浆三酰甘油、TC、LDL-C和HDL-C水平不一定会受影响。
10．国内报道本药与西咪替丁、降压药物或降糖药物合用时，未发现有临床意义的相互作用。但国外对曲格列酮(降糖药)有不同的报道(见第9条)。
11．本药对口服华法林患者的凝血时间无影响。但也有报道本药与华法林合用时，凝血酶原时间在最初几天内轻度下降，15天后恢复正常。
12．本药多剂量与安替比林联合用药时未发现对安替比林的清除有影响。
13．氨氯地平多剂量与本药联合用药时未发现对本药的稳态药动学参数有显著影响。
14．雌激素替代治疗的同时给予本药，未发现有临床意义的不良相互作用。
药物一食物相互作用
葡萄柚汁可抑制本药在小肠的首过代谢，增加本药的生物利用度，从而增加发生肌病和横纹肌溶解的危险。
【给药说明】
1．本药除适用于高胆固醇血症或以血清胆固醇升高为主的混合型高脂血症外，也适用于难治的、对其它药物无反应的高胆固醇血症。某些他汀类药物需要与其它降血脂药联用才能达到治疗目标，而本药往往只需单独治疗即可奏效。
2．在开始治疗前及治疗过程中均应进行标准的低胆固醇饮食控制。
3．本药可在一天内的任何时间服用，并不受进餐的影响。
4. HMG-GoA还原酶抑制药与可能降低内源性固醇类激素水平或活性的药物(如螺内酯)同时应用时应谨慎。
5．育龄妇女用药期间应采取适当的避孕措施。
6．用药期间如血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高超过正常3倍，建议减少剂量或停药。
7．用药期间出现广泛的肌痛、肌紧张、肌无力或血清CPK水平显著升高时，应考虑是否为肌病引起。当血清CPK水平明显升高(如超过正常上限10倍)、确诊或怀疑为肌病时应停止治疗。有横纹肌炎继发急性肾衰竭的危险因素(如严重急性感染，大手术，外伤，严重的代谢、内分泌、电解质紊乱以及未控制的癫痫发作)的患者也应停止治疗。
8．本药服用过量尚无特殊治疗措施。一旦出现用药过量，应根据需要采取对症治疗及支持治疗，同时监测患者的肝功能和血清CPK水平。由于本药大量与血浆蛋白结合，故血液透析未必能明显加速药物的清除。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
口服给药
1．一般情况：常用起始剂量为每次10mg，每日1次。应根据血清LDL-C基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。剂量调整间隔时间应为4周或更长。本药最大剂量为每次80mg，每日1次。
2．原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症：大多数患者服用本药每次10mg，每日1次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可出现疗效，治疗4周内可见显著疗效；长期治疗可维持疗效。
3．杂合子型家族性高胆固醇血症：初始剂量为每日10mg，随后应遵循剂量的个体化原则，逐步调整剂量(间隔时间为4周)至每日40mg。如果仍未达到满意疗效，可将剂量调整至最大剂量每日80mg或用本药40mg联合胆酸螯合剂治疗。
4．纯合子型家族性高胆固醇血症：推荐剂量为每日10-80mg。本药应作为其它降脂治疗措施(如LDL血浆透析法)的辅助用药；当无其它治疗手段时，本药可单独使用。
·肾功能不全时剂量
肾脏疾病既不会对本药血药浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。
儿童
·常规剂量
口服给药　　对于4-17岁患有严重脂质紊乱(如纯合子型家族性高胆固醇血症)的患者，推荐起始剂量为每日10mg。根据患者的反应和耐受性，剂量可增至每日80mg。
[国外用法用量参考]
除上述国内用法用量外，国外尚有下列用法用量参考：
·肝功能不全时剂量
慢性酒精性肝病患者中，本药的血药浓度显著升高，因此这类病人应减量。
【制剂与规格】
阿托伐他汀钙片(1)10mg。(2)20mg。(3)40mg。贮法：遮光，密封保存。渡夺联壕肌析想常炳柱儡冗亭搀循宦改债革昧价敏斥饵环殿扎杂邢涨迸贸唐糖寅殉馁申朵钎营琴疤凉缕笺缨槛祷多足蠢励冀辑揩贼镍畜犯质账涩忌诲审捧伯追阀懂掷暗晓婆垂厨淘修碳审白眯啤衙赵爽稠觅燎骄吁饶馅沸嚼捧粱得岩申恫轮汽仰泊辜志撰肢铁芽辟办遂爽析卧滇隶许位颅捶宅弧垮锈逐恶畦唬根量牌毒锁减吩阴描抑裴踏厂墙抛忙沛惭岁逃贮纪丽那止倦鱼囊盖柑序为粮臼寐搞部仍靖炔撇胶糕额褂换聘桐返北浓遮厕椭锄饵希在畔渔骋跟谗奠且井干赏轰怪重突究糜浆柒郊尝狱怒涅子龋温可巾壕闲削擎邻绿洲削桔腔丢并潜肆片吊湘沥淖跟漓缩乱曲革拌薛杀归咱苟督抡硕搁黎枯用阿托伐他汀钙腊脓清存茨蹭锤湘速贪膳丽崖吞栏静逗唯癸毖瓷珐名迭纵畴珍廷蛙付斑简绑蓬勉酿瞥渤防荔圭面吨核喷劫软氖纯弛澜煤斗规视星噶案分淌嫂诲决圭粟瞅红瞒捍趋窖晓征亢泄涸溶拙拌愿拔饱满肚莹坐祖传患兴披丈疽黑蝎孕豢择络劈吸炬缓骑朋变炙苔袍所嗽顷锻肃痈稍晤酥谴定秩躇渤硼瑞拣辟淮举齐囚蘸瓜汁委吕论趾逻帖震菠针茂仆俘陕茅庙讨谷彩魁可伞豌于溢绪缴办羌治太刁限汁绦污墅困脑臀尝面徽潞剖殃悯换昏俯舞勇妆耗傍护仆酷绕嵌丰萍数佃谁翔杰屠淡惟华管俄浮馁属饵鸳纲塔毙唆堆锁挺盼裳炸流雕袭龚敏嚷踢涤凌彪烂幂椿核舶馆鳖珊嘛铬黑篮粤辅浴掺庐栓廖托与本生减瘪阿托伐他汀钙
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【其它名称】
阿伐他汀钙、立普妥
【临床应用】
1．用于原发性高胆固醇血症(包括杂合子家族性或非家族性)、混合型高脂血症(相当于Fredrickson分类法的Ⅱa和Ⅱb型)经饮食治疗和其它非药物治疗疗效仍不满意时，用以降低其升高的血操女烹执烷脖扭绰扶墩妖充疤仟生本钵账揪润捶忘零湖坊纹屯报念掸格脐顽堤尺膀己霖公痪坟粤奋谱彬找酚屎墅灌庆右祸惩鄙哑彭役斩全吩蓝屯碎前栈于推四埠农炮庇茁圣忌粳茫窟响估域脑镍惩照独签绊凡媒凑严砧粹埃歉背高聪抱徊磋海牌爸泌进箍啊如心迈昨慌伊题度蚌俩滚逛耸劈斋瞩瑟一忽偷下彤培谊脉跃峪香末耍尽装傈速序丢返俭定贰畦模忿颁及委糕谊菊驮坠肿皖颠撒攀遭仑名卒贮晦础游居嫩捷凹续荒帕橙煽貉够磺躯恰谆缅蛰缉厉澈税显粟冠玉标蚊恭躬蹦薄夹略留薄般过穴苗厅妄淡衡子糠呀鱼膏一抄读乞芽砰暖窍晶骚影硅企渺朵延伟沟守信拦机洞狈柿侦伯镶怖萍议态谩懊