单核细胞与淋巴细胞比值和血清肌酐联合预测脓毒症患者发生急性肾损伤的价值.pdf

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文献标识码：A 文章编号：1009-881X(2023)02-0202-06Value of Monocytes to Lymphocyte Ratio and Serum Creatinine in Predicting Acute Kidney Injury in Patients with Sepsis中国血液流变学杂志.2023;33(2)203SHI Hai-min1,HONG Hao2,ZHENG Jun-yao1,LI Ming1(1.Department of Nephrology,2.Department of Critical Care Medicine,First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou,Jiangsu,215006,China)Abstract：Objective To investigate the value of monocytes to lymphocyte ratio(MLR)combined with serum creatinine(Scr)in predicting acute kidney injury(AKI)in patients with sepsis.Methods A retrospective study was performed on 98 patients with sepsis,including 38 in the AKI group and 60 in the non-AKI group.The Scr,MLR,and other relevant clinical indicators at admission of the two groups were statistically analyzed.Univariate analysis was used to analyze the correlation between Scr,MLR and other clinical indicators at the admission of patients with sepsis AKI.Multivariate logistic regression model and receiver operating characteristic curve(ROC)analysis were used to explore the predictive value of MLR combined with Scr on AKI in patients with sepsis.Results The indexes of NLR,MLR,Scr,cystatin C and urea nitrogen in the AKI group were significantly higher than those in the non-AKI group,and the differences were statistically significant(P0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that Scr at admission and MLR at admission were independent risk factors for AKI in patients with sepsis(P0.05).The ROC curve showed that the AUC of Scr for predicting AKI in patients with sepsis was 0.695,the optimal cut-off value was 84.300 mol/L,and the sensitivity and specificity under the optimal truncation were respectively 81.60%and 51.70%.The AUC of AKI in patients with sepsis was 0.922,the optimal cut-off value was 0.500,and the sensitivity and specificity under optimal truncation were respectively 78.90%and 100%.The combined Scr and MLR prediction model predicted that the AUC of AKI in patients with sepsis was 0.965,the optimal cut-off value was 0.070,and the sensitivity and specificity under the optimal truncation were respectively 84.20%and 96.70%(P0.05).Conclusion MLR and Scr can be used as effective indicators to predict the occurrence of AKI in patients with sepsis.Key words：ratio of monocyte to lymphocyte;sepsis;acute kidney injury;novel biomarkers脓毒症是重症监护室中患者最常见的疾病之一，指机体对感染的炎症与免疫反应失调，可导致凝血系统、免疫系统与代谢循环出现障碍，进一步导致多器官功能衰竭、脓毒性休克，从而危及患者生命与生存1。肾脏作为最常受累的脏器之一，近50%的脓毒症患者将出现急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）。脓毒症相关性急性肾损伤（sepsis-associated acute kidney injury,SA-AKI），预示着更差的疾病预后，导致患者病死率高达70%。因此，早期识别SA-AKI，有助于进行早期干预治疗，避免肾功能进一步损伤，是提高患者生存率、降低病死率的关键2。目前研究3发现SA-AKI与机体炎症反应失调、细胞代谢重组以及微循环功能障碍等有关，但由于SA-AKI发病机制尚未完全明确，目前缺乏较为理想的诊断及治疗方法，因此，为了延缓甚至逆转AKI的发生发展，需要发现更加敏感、更加特异的临床指标来早期预测SA-AKI的发生。由于肾脏具有强大的代偿能力，在肾损伤的早期阶段血清肌酐（Scr）可能没有变化，而且Scr受肌肉含量、饮食、药物等多种因素影响；尿量会受到低血容量、利尿剂及血液净化等多种因素影响，所以Scr和尿量作为传统的AKI诊断指标已满足不了临床需要。近年来研究4表明，单核细胞与淋巴细胞比值（ratio of monocyte to lymphocyte,MLR）是反映机体免疫炎症反应状态的指标，在重症肺炎、终末期肾病等疾病患者中有所升高，且升高程度与疾病不良预后相关，具有潜在的诊断及预测价值。因此，我们推测MLR也是SA-AKI的预测指标，MLR和Scr联合对SA-AKI的发生具有良好的预测价值。本研究以苏州大学附属第一医院重症监护室收治的98 例脓毒症患者作为研究对象，旨在探讨MLR和Scr联合及其他相关临床指标预测SA-AKI的价值。1 资料与方法Chin J Hemorh.2023;33(2)2041.1 研究对象 收集2019年1月2022年9月苏州大学附属第一医院重症监护室收治的首次诊断为脓毒症的98 例患者的临床资料。纳入标准：(1)年龄18 岁。(2)符合SA-AKI诊断标准：根据第28届ADQI共识委员会，SA-AKI定义为脓毒症发作后7 d内发生AKI（分别根据2012版KDIGO和脓毒症国际共识标准3.0进行诊断）。(3)符合脓毒症的诊断标准5：临床上具有高度细菌性感染或高度可疑感染的证据，有全身炎症反应存在，且序贯器官衰竭（SOFA）评分2 分。(4)符合AKI诊断标准，依据2012版KDIGO标准：Scr在48 h内升高26.5 mol/L或较基线值升高50%以上；考虑尿量会受到低血容量及利尿剂等因素影响，故不纳入尿量标准。排除标准：(1)入院前已行肾脏替代治疗的患者。(2)ICU住院时间不足48 h的患者；(3)患者存在影响MLR的疾病，如恶性肿瘤、自身免疫疾病、血液系统疾病等。(4)入院前长期服用免疫抑制剂、激素及影响脂类代谢药物的患者。(5)入院前长期服用肾毒性药物的患者。(6)孕产妇和临床资料不全的患者。本研究方案已向患者或其家属进行告知，取得知情同意权；已获得医院伦理委员会的批准。1.2 资料收集 收集所有患者入院时的性别、年龄、身体质量指数（BMI）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（ratio of neutrophil to lymphocyte,NLR）、MLR、血清C反应蛋白（CRP）、Scr、胱抑素C、尿素氮等数据。收集数据的时间节点：起点：1.入院前24 h内首次获得血常规及Scr结果的时间。2.如果入院前24 h内无血常规及Scr则选用入院24 h内首次获得血常规及Scr结果的时间。终点：患者入院后发生AKI的时间且与上述起点的时间相差在7 d之内。1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。K-S检验进行正态性检验，正态分布数据采用独立样本t检验，并用均数和标准差描述；非正态分布数据采用秩和检验，并用中位数和四分位数描述；分类资料采用卡方检验进行分析；单因素分析中P0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析中，计算OR值及95%CI，筛选影响98 例脓毒症患者发生AKI的独立危险因素，并以独立危险因素为基础构建联合预测模型。绘制独立危险因素与联合预测模型的受试者工作特征曲线（ROC），计算曲线下面积（AUC）及确定Scr、MLR及联合预测模型早期诊断AKI的最佳截断值及最佳截断下的敏感度、特异度，采用Delong检验对前述AUC的质量进行比较。P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组患者一般资料比较 98 例脓毒症患者中，38 例（38.78%）合并AKI，60 例（61.22%）不合并AKI。AKI组38 例患者中，男性26 例，女性12 例，年龄(62.3616.58)岁；同期住院的非AKI组60 例患者中，男性37 例，女性23 例，年龄(61.4017.39)岁。两组患者在性别、年龄、BMI及CRP差异均无统计学意义（P0.05）；AKI组患者Scr、胱抑素C、尿素氮、NLR及MLR均明显高于非AKI组，差异有统计学意义（P0.05）。见表1。表1 两组患者一般资料比较指标AKI组（n38）非AKI组（n60）t/2P男/女26/1237/230.4620.497年龄（岁）62.3616.58 61.4017.390.2550.798BMI（kg/m2）21.932.4323.252.751.7650.078Scr（mol/L）187.400(88.7,263.4)84.000(50.9,173.8)3.2370.001胱抑素C（mg/L）1.880(1.4,2.8)1.305(1.0,2.3)2.3660.018尿素氮（mmol/L）17.400(11.6,27.2)12.050(8.1,18.1)2.4830.013CRP（mg/L）153.3079.21135.3783.731.0540.294NLR21.580(12.1,41.1)9.665(5.6,14.3)4.5970.000MLR0.845(0.5,1.2)0.310(0.2,0.4)7.0160.000中国血液流变学杂志.2023;33(2)2053 讨论脓毒症是一种由细菌或真菌感染引起的全身性炎症反应综合征，随着病情加重将诱发组织低灌注以及多器官功能障碍等不良事件，导致病死率明显升高6。脓毒症引起的全身炎症反应会导致机体免疫系统异常激活，释放大量炎症介质和细胞因子，对肾脏造成直接或间接的损伤，从而导致SA-AKI，对患者的生存及预后造成极大威胁。因此，对SA-AKI的早期诊断是提高生存率、降低病死率的关键。目前，临床上主要以Scr和尿量作为AKI的表3 MLR、Scr与两者联合预测98 例脓毒症患者发生AKI的ROC曲线比较指标AUC标准误P值95%CI最佳截断值敏感度 特异度Scr0.6950.0550.0000.5870.80284.3000.8160.517MLR0.9220.0300.0000.8630.9810.5000.7891.000联合预测模型0.9650.0160.0000.9340.9960.0700.8420.967 图1 MLR、Scr及联合预测模型对脓毒症患者发生AKI的ROC曲线2.2 脓毒症患者发生AKI独立危险因素分析及模型构建 以是否发生AKI为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的指标如NLR、MLR、Scr、胱抑素C及尿素氮作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果表明，Scr及MLR是脓毒症患者发生AKI的独立危险因素（P0.05）；胱抑素C、尿素氮、NLR不是脓毒症患者发生AKI的独立危险因素（P0.05）。见表2。以独立危险因素Scr、MLR为基础，应用多因素Logistic回归分析构建的联合预测模型如下：logit（p）0.010*Scr13.748*MLR8.409。表2 98 例脓毒症患者发生AKI的多因素Logistic回归分析结果指标回归系数标准误OR值95%CIP值Scr0.0130.0061.0131.0011.0250.029胱抑素C0.3790.6790.6850.1812.5900.577尿素氮0.0320.0631.0320.9121.1680.613NLR0.1110.0581.1170.9971.2520.055MLR17.7315.2495.01*1071 708.8001.47*10120.0012.3 独立危险因素与联合预测模型预测脓毒症患者发生AKI的价值 以单因素分析中差异有统计学意义的临床指标为自变量，以发生AKI为因变量，绘制ROC，结果见表3及图1。MLR的AUC质量明显优于肌酐（P0.05）；联合预测模型的AUC质量优于Scr及MLR单一指标，对SA-AKI的早期诊断价值最高（P0.05）。Chin J Hemorh.2023;33(2)206诊断标准，但正常肾脏的代偿功能很强，肾脏组织早期损伤时Scr水平可能没有明显变化，只有当肾小球滤过率下降50%，Scr才会发生明显升高；而尿量会受到低血容量及利尿剂等多种因素影响，导致漏诊率和误诊率很高，已满足不了临床需要7。因此，亟需发现能够有助于早期诊断SA-AKI的新型生物标志物。本研究通过回顾性分析发现AKI组和非AKI组脓毒症患者在性别、年龄、BMI等一般资料对比上差异无统计学意义，提示这些临床指标缺乏早期诊断SA-AKI的特异性。研究8表明，CRP是急性感染性疾病诊断及病情监测的炎症指标，在炎症反应早期可快速升高，48 h内可达高峰。由于SA-AKI的发生并不一定与全身炎症反应有关，因此CRP升高仅仅提示机体内出现失衡的炎症与免疫反应，在预测SA-AKI方面无确切意义，这也与本研究发现两组患者CRP水平差异无统计学意义的结果相一致。胱抑素C作为一种特异性半胱氨酸蛋白抑制剂，主要经肾脏排泄，并在肾脏重吸收后完全代谢分解，其在血液中的水平受肾小球滤过功能影响，肾小球滤过受损时，会引起胱抑素C在机体内的蓄积9。本研究发现两组患者在胱抑素C上差异无统计学意义，提示胱抑素C能够一定程度上反映肾脏功能受损情况，但对诊断SA-AKI方面意义甚微。尿素氮是指血液中尿素的含量，通常用作评估肾脏功能的指标。发生AKI时，由于患者肾脏组织受损无法有效地排除体内包括尿素在内的代谢废物，因此尿素氮的水平通常会升高。此外，由于组织坏死和肾小球滤过率下降，血浆中的尿素合成也会增加。尿素氮的升高可以反映肾脏功能的严重程度，并可用于监测治疗效果10。在SA-AKI患者中，尿素氮水平的升高可能反映肾脏受损的严重程度，并可用于指导治疗策略11。然而，由于尿素氮是一种静态指标，无法反映肾脏功能随时间变化的动态情况，同时其也受到如蛋白质摄入、肠道吸收等其他因素的影响，因此尿素氮可能无法全面反映肾脏功能的情况，不能准确预测SA-AKI的发生。NLR指的是血常规中中性粒细胞与淋巴细胞计数的比值，MLR指的是单核细胞和淋巴细胞计数的比值，这两种是反映机体免疫炎症反应状态的指标。中性粒细胞作为最常见的白细胞类型，其主要功能是吞噬和消化细菌、真菌和其他微生物，以保护机体免受感染。当机体受到刺激时，中性粒细胞会释放一系列炎症介质，如细胞因子和自由基等对组织造成损伤12-13。研究发现，淋巴细胞可分为T细胞和B细胞两种类型，主要参与免疫调节和免疫记忆的形成。当机体经历极为严重炎症反应时，淋巴细胞的数量会急剧减少，从而导致免疫抑制状态14。单核细胞则包括单核细胞和巨噬细胞两种类型，主要发挥清除和吞噬死亡细胞和病原体的功能，并通过产生趋化因子、细胞因子等促进组织修复和再生15。SA-AKI发生时，机体内中性粒细胞、血管内皮以及单核-巨噬细胞等均会出现十分复杂的反应，大量的炎性因子释放，进而诱发全身性炎性反应与肾脏组织充血、肾脏细胞坏死等不良事件的发生16。研究表明，AKI的发生和发展与缺血再灌注损伤和炎症反应机制密切相关。缺血再灌注损伤发生时，中性粒细胞计数升高，并且淋巴细胞计数下降，NLR在SA-AKI的早期阶段会升高，但在晚期阶段可能会降低。这是因为随着身体逐渐恢复，中性粒细胞计数会逐渐降低，而淋巴细胞计数则会逐渐升高17-19。由于中性粒细胞升高也可能是由于其他系统感染及损伤等因素引起，特异性不强，这与本研究发现NLR并非98 例脓毒症发生AKI患者的独立危险因素结果相一致。单核-巨噬细胞系统作为重要的炎症应答系统，其彼此相互作用调节机体先天性和适应性免疫反应，一旦调节失衡，会损害肾脏和其他组织器官20-21。其中，单核细胞作为体积最大的白细胞，也是机体防御系统重要细胞，对炎症反应具有防御及调控作用，其受到生理及病理因素影响更小，MLR较单一细胞计数更能动态反映机体炎症反应及免疫细胞的代偿功能22。研究23证实，在SA-AKI中，MLR升高反映出机体的炎症反应和免疫反应的异常激活，可能通过促进炎症反应过程、诱导细胞凋亡和坏死等途径参与了SA-AKI的炎症免疫失衡机制，与肾脏损伤和严重程度呈正相关。本研究结果表明MLR对SA-AKI的早期诊断价值优于Scr，以Scr、MLR为基础构建的联合预测模型对SA-AKI的预测价值更高，提示在临床工作中，针对脓毒症患者，应用多种指标联合较单一传统指标预测AKI的发生具有更积极的临床意义。本研究是基于同一诊断标准，针对同一中心、同一住院时期的同一疾病患者进行的一项回顾性研究，因此可以保证入组患者数据收集的一致性，一定程度上减少了数据偏倚。然而，本研究也存一定中国血液流变学杂志.2023;33(2)207在的局限性：1.作为一项单中心回顾性研究，AKI的诊断仅基于Scr水平，其真正患病率可能被严重低估；2.患者自身病情危重情况，疾病进展可能会受到自身基础疾病及相关临床诊疗措施的影响，可能存在一些混杂因素和选择性偏差；3.本研究纳入的样本量有限，后续需扩大样本量，进行更大规模的多中心前瞻性研究来证实。综上所述，MLR及Scr是SA-AKI的独立危险因素，并且MLR早期预测SA-AKI的能力优于Scr。较单一传统指标，MLR与Scr联合对SA-AKI有更好的预测价值。临床工作中需密切关注MLR及Scr水平变化情况，尽早识别SA-AKI，从而早期干预，积极治疗，提高患者生存率，改善预后。参考文献1 He FF,Wang YM,Chen YY,et al.Sepsis-induced AKI:From pathogenesis to therapeutic approachesJ.Front Pharmacol,2022,13:981578.2 Skube SJ,Katz SA,Chipman JG,et al.Acute Kidney Injury and 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