达格列净对T2DM合并早期CAS患者血糖、血脂、颈动脉粥样斑块、炎性因子水平的影响.pdf

中国血液流变学杂志.2023;33(2)211收稿日期：2023-05-20 作者简介：刘 艳(1976),女,河南延津人,学士,副主任医师,研究方向:内分泌,糖尿病。doi:10.3969/j.issn.1009-881X.2023.02.011达格列净对T2DM合并早期CAS患者血糖、血脂、颈动脉粥样斑块、炎性因子水平的影响刘 艳1，王晓云2，刘 洁3（1.河南省延津县人民医院内分泌科，河南 延津 453200；2.许昌市人民医院内分泌科，河南 许昌 461000；3.焦作市第二人民医院内分泌科，河南 焦作 454000）摘要：目的 探讨达格列净治疗2型糖尿病（T2DM）合并早期颈动脉粥样硬化（CAS）患者的临床疗效。方法 选取2021年1月2022年12月收治的96 例T2DM合并早期CAS患者，随机数字表法分为常规降糖组、达格列净联合组，各48 例。常规降糖组采用格列美脲治疗，达格列净联合组在常规降糖组的基础上联合达格列净。治疗2个月后，比较两组血糖空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2hPG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、血脂水平总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、颈动脉粥样斑块指标颈动脉内膜中层厚度（IMT）、斑块切面最大面积（Smax）、斑块最大厚度（Tmax）、血清网膜素-1（Omentin-1）、C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9（CTRP9）、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平及不良反应发生率。结果 治疗2 个月后，达格列净联合组FPG、2hPG、HOMA-IR、LDL-C、TG、TC、IMT、Smax、Tmax均低于常规降糖组（P0.05）；达格列净联合组血清Omentin-1、CTRP9水平高于常规降糖组，血清IL-6、hs-CRP水平低于常规降糖组（P0.05）；达格列净联合组不良反应发生率（10.42%）与常规降糖组（6.25%）比较，差异无统计学意义（P0.05）。结论 常规降糖的基础上，采用达格列净治疗T2DM合并早期CAS患者能进一步降低机体血糖和血脂水平，改善胰岛素抵抗及动脉粥样斑块，减轻机体炎症反应程度，安全性良好。关键词：2型糖尿病；颈动脉粥样硬化；达格列净中图分类号：R587.1 文献标识码：A 文章编号：1009-881X(2023)02-0211-032型糖尿病（T2DM）可引发机体糖脂代谢紊乱，导致心血管损伤1。颈动脉粥样硬化（CAS）是T2DM引发的最常见的血管病变，CAS引发的大血管并发症是T2DM致残、致死的主要原因2-3。目前，临床在治疗T2DM合并早期CAS方面尚无特异性药物，多以降糖控脂、改善微循环为主4。格列美脲属于第3代磺酰脲类药物，与二甲双胍配合使用具有较好降糖效果，在预防动脉粥样硬化方面也有一定作用，但对部分患者的疗效有限5。达格列净不仅具有降糖、降脂的作用，还具有抑制炎症、改善颈动脉粥样斑块等作用6-7。基于此，本研究纳入我院收治的96 例T2DM合并早期CAS患者，探讨达格列净联合格列美脲、二甲双胍治疗对T2DM合并早期CAS患者血糖、血脂、颈动脉粥样斑块、炎性因子水平的影响。1 资料与方法1.1 一般资料 选取我院2021年1月2022年12月收治的96 例T2DM合并早期CAS患者，随机数字表法分为常规降糖组、达格列净联合组，各48 例。其中达格列净联合组女21 例，男27 例；平均年龄(56.346.02)岁；平均病程(4.510.74)年。常规降糖组女23 例，男25 例；平均年龄(56.806.07)岁；平均病程(4.410.69)年。两组一般资料均衡可比（P0.05）。本研究通过延津县人民医院伦理委员会的审批。纳入标准：符合T2DM合并早期CAS临床诊断标准8；对本研究药物无禁忌；无认知功能障碍；患者及家属同意本研究采取的药物治疗，并签署同意书。排除标准：颅脑损伤严重；恶性肿瘤；精神障碍；免疫障碍；肝、肾等脏器功能异常；中途退出者。1.2 治疗方法 常规降糖组：采用二甲双胍和格列美脲治疗。二甲双胍（贵州圣济堂制药有限公司，国药准字：H52020296，药品规格：0.25 g/片）0.25 g/次，3 次/d，口服；格列美脲（北京北陆药业股份有限公司，国药准字：H20010567，药品规格：2 mg/片）2 mg/次，1 次/d，口服。达格列净联合组：在常规降糖组基础上联合达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字：J20170040，药品规格：10 mg/片）治疗，口服，10 mg/d。二甲双胍和格列美脲给药方法和剂量与常规降糖组相同。两组均连续治疗2 个月。Chin J Hemorh.2023;33(2)2121.3 观察指标1.3.1 血糖及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：治疗前及治疗2 个月后，收集空腹静脉血约5 mL，采用放免法检测空腹状态下的胰岛素水平，采用电化学发光法检测空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2hPG）水平，HOMA-IRFPG空腹胰岛素/22.5。1.3.2 血脂水平：治疗前及治疗2 个月后，晨起空腹收集患者静脉血约5 mL，采用全自动生化分析仪检测患者的甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。1.3.3 颈动脉粥样斑块情况：治疗前及治疗2 个月后，采用彩色多普勒超声诊断仪（飞利浦EPIQ5），探头频率49 MHz，在颈动脉分叉距离10 mm的位置检测患者的颈动脉内膜中层厚度（IMT），测量3 次/侧，取平均值。于纵切面测量斑块最大厚度（Tmax）。测量每个斑块最大的2条直径，取乘积即为斑块切面最大面积（Smax）。1.3.4 血清因子：治疗前及治疗2 个月后，晨起空腹收集患者静脉血约5 mL，3 500 r/min离心10 min（离心半径为8 cm），收集上层血清检测备用。采用ELISA法测定血清网膜素-1（Omentin-1）、C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9（CTRP9）、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。1.3.5 不良反应：治疗期间，记录患者发生胃肠道不适、腹泻、尿频、多尿等不良反应情况。1.4 统计学方法 以SPSS 22.0软件对结果进行分析。计数资料以例数（%）表示，行2检验。计量资料以平均数标准差（xs）表示，行t检验。P0.05为差异具有统计学意义。2 结果2.1 血糖及HOMA-IR 治疗前，两组FPG、2hPG、HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗2 个月后，两组FPG、2hPG、HOMA-IR均较治疗前降低，且达格列净联合组FPG、2hPG、HOMA-IR明显低于常规降糖组（P0.05）。（表1）表1 血糖及HOMA-IR（xs，n48）组别FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）HOMA-IR治疗前治疗2 个月后治疗前治疗2 个月后治疗前治疗2 个月后达格列净联合组8.921.245.430.55#13.182.06 9.151.19#4.391.312.610.68#常规降糖组8.851.176.390.47#13.221.3110.041.38#4.431.273.130.57#t值0.2849.1930.1143.3840.1524.060P值0.7770.0010.9100.0010.8800.001 注：与同组治疗前比较，#P0.05。2.2 血脂水平 治疗前，两组LDL-C、TG、TC水平比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗2 个月后，两组LDL-C、TG、TC水平均较治疗前降低，且达格列净联合组LDL-C、TG、TC水平明显低于常规降糖组（P0.05）。（表2）表2 血脂水平（mmol/L，xs，n48）组别LDL-CTGTC治疗前治疗2 个月后治疗前治疗2 个月后治疗前治疗2 个月后达格列净联合组4.870.552.530.44#2.350.471.180.31#6.630.383.580.34#常规降糖组4.900.582.960.39#2.410.521.560.35#6.590.444.220.36#t值0.2605.0670.5935.6310.4778.954P值0.7950.0010.5550.0010.6350.001 注：与同组治疗前比较，#P0.05。2.3 颈动脉粥样斑块情况 颈动脉超声检测结果示，治疗前，两组IMT、Smax、Tmax比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗2 个月后，两组IMT、Smax、Tmax均较治疗前降低，且达格列净联合组IMT、Smax、Tmax均低于常规降糖组（P0.05）。（表3）表3 颈动脉超声检测结果（xs，n48）组别IMT（mm）Smax（mm2）Tmax（mm）治疗前治疗2 个月后治疗前治疗2 个月后治疗前治疗2 个月后达格列净联合组2.280.391.460.40#28.344.0321.153.67#2.720.471.830.35#常规降糖组2.340.311.670.35#29.155.2624.083.44#2.660.382.050.32#t值0.8342.7370.8474.0360.6883.214P值0.4060.0070.3990.0010.4930.002 注：与同组治疗前比较，#P0.05。2.4 血清Omentin-1、CTRP9、IL-6、hs-CRP水平 治疗前，两组血清Omentin-1、CTRP9、IL-6、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗2 个月后，两组血清Omentin-1、CTRP9水平均较治疗前升高，血清IL-6、hs-CRP水平均较治疗前降低，且达格列净联合组血清Omentin-1、CTRP9水平高于常规降糖组，血清IL-6、hs-CRP水平低于常规降糖组（P0.05）。（表4）中国血液流变学杂志.2023;33(2)2133 讨论CAS是T2DM进展过程中最常见的并发症之一，CAS的发生与T2DM发生脂代谢紊乱关系密切9。若无法及时得到有效治疗，不仅危及患者的身心健康，还会影响社会生活能力。本研究采用达格列净联合常规降糖方案治疗T2DM合并早期CAS患者，结果显示，治疗2 个月后，达格列净联合组FPG、2hPG、HOMA-IR、LDL-C、TG、TC、IMT、Smax、Tmax均低于常规降糖组（P0.05），说明达格列净联合用药可进一步降低血糖及血脂水平，改善胰岛素抵抗及动脉粥样斑块。朱瑾英等10研究结果也证实，采用达格列净联合治疗T2DM合并CAS患者，可有效降低患者血糖和血脂水平，减轻炎症反应，降低IMT，与本文上述研究结果相近。可能是因为，二甲双胍可提高胰岛素的敏感性和葡萄糖的利用率，降低机体内肝糖的合成、输出，具有一定程度的降糖作用；而格列美脲作用位点在B细胞65 kDa蛋白，分子质量较小，增强胰岛素的分泌功能，从而降低血糖。格列美脲可促进血浆脂联素表达，抑制胰岛素抵抗，减少心血管相关不良事件的发生11。二者均属于常规降糖药物，但对部分T2DM合并CAS患者的降糖、降脂和改善CAS作用有限。达格列净可通过抑制机体内钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT-2）的合成，显著降低葡萄糖的第二次吸收率，达到降糖的作用。同时，达格列净可不依赖胰岛素机制排出葡萄糖，而是通过抑制机体内的糖类再利用，提升脂肪分解速度，加快能量消耗，达到降脂的作用。达格列净还可以提升机体对胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗状态，减轻胰岛功能损伤程度和高脂的状态，降低IMT、Smax、Tmax，进而改善机体对胰岛素抵抗及动脉粥样斑块情况12。因此，在常规降糖治疗的基础上，采用达格列净联合治疗T2DM合并CAS患者，可通过多种机制发挥作用，达到进一步降低血糖及血脂水平，降低IMT的目的。本研究还发现，治疗2 个月后，达格列净联合组血清Omentin-1、CTRP9水平高于常规降糖组，血清IL-6、hs-CRP水平低于常规降糖组（P0.05），表明达格列净联合用药可进一步减轻机体炎症反应程度。黄大祥等13结果证实，在常规降糖基础上，采用达格列净治疗T2DM合并CAS患者，可降低患者血清hs-CRP、IL-6炎症因子水平，与本研究上述研究结果一致。有研究13-14证实，Omentin-1可参与优化机体糖代谢过程，从而延缓CAS进展，与高血糖及胰岛素抵抗显著相关。CTRP9为新型脂肪细胞因子，可通过增强胰岛B细胞功能，降低血糖，同时还有舒张血管、保护心肌等作用，其与T2DM患者动脉僵硬度呈负相关15。炎症反应与T2DM合并CAS的发生、发展密切相关，IL-6、hs-CRP均为常见促炎因子，其表达水平越高表示炎症反应程度越高，T2DM合并CAS病情越严重16-17。达格列净与格列美脲、二甲双胍联合用药能进一步减轻机体炎症反应，改善血糖及胰岛素抵抗，延缓T2DM合并早期CAS疾病进展。因为格列美脲本身具有一定的抗炎作用，而达格列净可将葡萄糖提供机体代谢所需能量，转换为酮体代谢，而酮体能作为一种抗炎因子和抗氧化剂，可减轻炎性反应状态。同时，达格列净可有效激活AMPK相关通路，调控血清Omentin-1、CTRP9、IL-6、hs-CRP水平。其与格列美脲二者联合用药可协同增效，进一步调控炎性因子表达，诱导一氧化氮合酶磷酸化，舒张血管，显著降低血糖水平，从而促进T2DM合并早期CAS疾病改善。此外，两组不良反应的发生率比较，差异无统计学意义（P0.05），表明达格列净与格列美脲、二甲双胍联合用药具有较好的安全性。综上所述，常规降糖的基础上，采用达格列净治疗T2DM合并早期CAS患者能进一步降低机体血糖和血脂水平，改善胰岛素抵抗及动脉粥样斑块，减轻机体炎症反应程度，安全性良好。参考文献1 Sasako T,Yamauchi T,Ueki K.Intensified Multifactorial Intervention in Patients with Type 2 Diabetes MellitusJ.Diabetes Metab J,2023,47(2):185-197.2 Feng X,Ren L,Xiang Y,et al.Development and validation of a nomogram for evaluating the incident risk of carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetesJ.Front（下转第225页）表4 血清Omentin-1、CTRP9、IL-6、hs-CRP水平（xs，n48）组别Omentin-1（g/L）CTRP9（pg/mL）IL-6（pg/mL）hs-CRP（mg/L）治疗前治疗2 个月后治疗前治疗2 个月后治疗前治疗2 个月后治疗前治疗2 个月后达格列净联合组118.6117.43 198.3920.15#86.7412.03 140.4115.62#2.330.510.830.26#9.572.384.831.35#常规降糖组121.4515.44 172.3418.06#85.1111.43 127.4613.18#2.400.581.140.35#9.662.455.641.27#t值0.8456.6700.6814.3900.6284.9260.1833.028P值0.4000.0010.4980.0010.5320.0010.8560.003 注：与同组治疗前比较，#P0.05。2.5 不良反应发生率 治疗期间，达格列净联合组不良反应发生率（10.42%）与常规降糖组（6.25%）比较，差异无统计学意义（P0.05）。（表5）表5 不良反应发生率例(%)组别n胃肠道不适腹泻尿频多尿总发生率达格列净联合组482（4.17）1（2.08）1（2.08）1（2.08）5（10.42）常规降糖组481（2.08）0（0）1（2.08）1（2.08）3（6.25）2值0.136P值0.712中国血液流变学杂志.2023;33(2)225状及DAS-28评分。参考文献1 Smolen JS,Aletaha D,Barton A,et al.Rheumatoid arthritisJ.Nat Rev Dis Primers.2018,4:18001.2 McInnes IB,Schett G.Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritisJ.Lancet,2017,389(10086):2328-2337.3 Nagy 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