穿支动脉粥样硬化病患者早期神经功能恶化的研究进展.pdf

1191中国卒中杂志 2023年10月 第18卷 第10期开放获取（Open Access）穿支动脉粥样硬化病患者早期神经功能恶化的研究进展王璐，王健基金项目成都市科技局技术创新研发项目（2022-YF05-01776-SN）作者单位成都 610021成都市第二人民医院神经内科通信作者王健【摘要】穿支动脉粥样硬化病患者发病后容易发生早期神经功能恶化，导致患者功能预后不佳，给临床医师带来极大挑战。目前穿支动脉粥样硬化病患者早期神经功能恶化的发病机制尚未阐明，且在治疗方面缺乏有力的循证医学证据，一些观察性研究显示强化抗栓的策略可能是合理的。本文对穿支动脉粥样硬化病患者早期神经功能恶化的发病机制、风险预测及干预策略等方面的研究进行综述，以期提高临床医师的认识。【关键词】穿支动脉粥样硬化病；早期神经功能恶化；风险预测；强化抗栓【DOI】10.3969/j.issn.1673-5765.2023.10.013Advances in the Study of Early Neurological Deterioration in Patients with Branch Atheromatous DiseaseWANG Lu,WANG Jian.Department of Neurology,Chengdu Second Peoples Hospital,Chengdu 610021,ChinaCorresponding Author:WANG Jian,E-mail:【Abstract】Patients with branch atheromatous disease(BAD)are prone to arteriosclerosis early neurological deterioration(END),which leads to poor functional prognosis and poses a great challenge to clinicians.At present,the pathogenesis of END in patients with BAD has not been elucidated,and there is a lack of strong evidence-based medical evidence in terms of treatment,with some observational studies suggesting that strategies of enhanced antithrombotic therapy may be justified.This paper reviews the research on the mechanism,risk prediction and intervention strategy of END in BAD patients in order to improve the awareness and attention of clinicians.【Key Words】Branch atheromatous disease;Early neurological deterioration;Risk prediction;Enhanced antithrombotic therapy穿 支 动 脉 粥 样 硬 化 病（b r a n c h atheromatous disease，BAD）这个术语最早由Caplan1于1989年提出，描述脑穿支动脉开口处闭塞或狭窄导致内囊或脑桥梗死。BAD占所有急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）的10%15%，其病因分型尚未确定。BAD发病主要与动脉粥样硬化有关，包括载体动脉粥样硬化斑块阻塞或延伸至穿支动脉开口致血管闭塞，穿支动脉开口处动脉粥样硬化斑块致管腔闭塞或不稳定斑块脱落致血管闭塞。BAD常累及豆纹动脉（lenticulostriate arteries，LSA）、脑桥旁正中动脉（paramedian pontine arteries，PPA）及脉络膜前动脉等，其临床表现形式多样，从以内囊预警综合征（capsular warning syndrome，CWS）为代表的TIA，到症状类似于小血管病所致经典腔隙综合征，重者偏侧肢体完全瘫痪，甚至死亡等，提示BAD是连续的疾病谱。BAD最突出的特点是患者易出现早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END），严重影响患者功能预后。目前BAD患者END的发病机制尚未阐明，对其如何有效应对亦缺乏有力的循证医学证据。本文主要对近综述1192 Chin J Stroke,Oct 2023,Vol 18,No.10开放获取（Open Access）年来BAD患者END的发病机制、风险预测及治疗方面的研究进展进行综述，以期提高临床医师对BAD患者END的理解，并促进相关临床研究的开展。1 穿支动脉粥样硬化病患者早期神经功能恶化的流行病学BAD患者的END较常见，多发生于起病后4872 h，发生率为17%75%2。无论是LSA还是PPA梗死，BAD患者的END风险均明显高于腔隙性梗死（OR分别为4.21和5.32）3。一项观察性研究显示，发病48 h内NIHSS评分5分的BAD患者，尽管均接受双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT），仍有34.5%的患者在入院后48 h内发生END（NIHSS评分增加2分），其中38.2%的患者 3个月时结局不良（mRS评分2分）4，结果提示即使常规给予DAPT，BAD患者的END仍常见，且临床预后差。2 穿支动脉粥样硬化病患者早期神经功能恶化的发生机制BAD患者END的发生机制尚未阐明。由于穿支开口对于载体动脉靠近穿支开口病变所致血流动力学的变化非常敏感，有学者推测END的发生可能系穿支动脉开口处的动脉粥样硬化病变导致灌注降低，或因局部血栓形成及延伸进而加重缺血所致。HR-MRI技术用于血管壁的可视化，可显示MRA或DSA没有发现的血管壁斑块。新型全脑血管壁成像（whole-brain vessel-wall imaging，WB-VWI）则能对颅内直径较大的穿支动脉（如LSA）显影。这种三维血管壁成像技术能够在一个图像设置中同时构建多平面重建和冠状面最小强度投影，实现可视化载体大血管壁与穿支动脉起源之间的空间关系，从而有助于解释穿支梗死的发病机制5。一项来自韩国的研究对发病24 h内的87例脑干梗死患者进 行了HR-MRI检查，结果发现，在63例单侧PPA梗死（符合BAD定义）患者中，28例（44.4%）发生了进展性运动障碍（progressive movement disorders，PMD）。与非PMD患者相比，发生PMD的患者中，HR-MRI探测到基底斑块更常见（52%vs.33%，P30%狭窄的患者比例类似。进一步分析发现HR-MRI显示明显斑块与PPA患者发生END独立相关（OR=9.1）。结果提示MRA可能低估基底动脉狭窄，而HR-MRI可为评价基底动脉和预测END提供额外的信息6。近期有学者应用WB-VWI技术发现单个皮质下梗死患者症状侧大脑中动脉粥样硬化斑块靠近LSA开口是END的独立预测因素（OR=3.87）7。因此，本研究推测，如BAD患者发生END，或起病时表现为中度或重度梗死，经治疗后明显改善，病情变化前后对其进行WB-VWI检查并对载体动脉粥样硬化斑块/血栓及相关穿支动脉的形态进行比较，有可能揭示BAD患者END的发病机制。3 穿支动脉粥样硬化病患者早期神经功能恶化的风险预测并非所有BAD患者都会发生END，因此及时识别出END高风险的BAD患者有助于指导临床干预。研究发现，某些危险因素与END风险增高相关。其中，针对影像学病灶特点的研究较多。韩国学者发现DWI显示病灶纵向长度3个层面（5毫米/层）的患者END风险增加（1 vs.3，OR=14.28；1 vs.4，OR=14.04）8。丹麦学者发现梗死体积1.5 cm3可预测END9。其他研究则认为梗死部位与END关系更为密切。韩国学者发现病灶位于脑桥下段是BAD患者END的独立预测因素（OR=3.768），而脑桥其他部位及其他脑干部位与END无关10。日本学者则发现，LSA梗死后型而非病灶累及层数是END的独立预测因素（OR=14.83）11。事实上，有学者采用基于弥散张量成像（diffusion 1193中国卒中杂志 2023年10月 第18卷 第10期开放获取（Open Access）tensor imaging，DTI）的核磁共振纤维追踪技术证实了皮质脊髓束（corticospinal tract，CST）仅在LSA支配区后上象限，靠近辐射冠后部穿过，且LSA梗死病灶中的CST受累程度与卒中严重程度和功能恢复密切相关12。因此，基于DTI纤维追踪显示的CST与LSA梗死病灶之间的位置关系有可能更准确地预测BAD患者END的发生。日本的一项研究发现发病后24 h内CTP显示低灌注可预测LSA梗死的END风险13。中国学者联合应用DWI、DTI和MR-PWI发现，穿支梗死患者中非核心低灌注区如果与CST重叠，END发生的风险极高（OR=42.2）14。此外，一些血浆分子标志物可预测END，如研究发现高同型半胱氨酸血症患者END风险增加15；血单核细胞与高密度脂蛋白比值升高则与孤立性脑桥梗死患者END的发生独立相关16。目前缺乏专门针对BAD这类特定患者END风险的预测工具17-18。考虑到END在BAD中比较常见且患者预后不良，亟须提供一种临床适用的预测工具，及时识别END高风险的BAD患者，以指导临床决策。同时，有必要探索新的方法，更准确和快速地预测BAD患者END的发生风险。4 穿支动脉粥样硬化病患者早期神经功能恶化的防治策略如何有效应对BAD患者END是目前临床亟待解决的问题。2021年 穿支动脉粥样硬化病中国专家共识 指出“无论哪一种发病形式的BAD，目前治疗方面都缺乏有力的循证医学证据”19。一些观察性研究显示BAD患者发生END后，加用抗血小板药物如替罗非班或加用抗凝药物如阿加曲班等拯救性治疗策略可能是合理的。替罗非班通过选择性竞争抑制GPb/a受体而作用于血小板聚集的最终环节，可快速、直接抑制血小板聚集，停用后血小板功能快速恢复，在AIS静脉溶栓后或血管内治疗术中辅助使用均已显示出良好的安全性和有效性20。阿加曲班则是一种直接凝血酶抑制剂，对游离的或与血块结合的凝血酶活性均可抑制。与传统抗凝药物相比，具有起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等优点21。研究发现，40%的小动脉闭塞型AIS患者接受溶栓后24 h内发生END，给予替罗非班治疗者功能结局更好22。与拯救性治疗相比，预防性治疗可能是应对END的最佳策略。理论上，及时开通血管恢复灌注、阻止血栓延长或血管再通后的再闭塞是阻止END发生最有效的方法。静脉溶栓是否能使BAD患者避免发生END，目前尚无明确定论。对于表现为CWS的BAD患者，笔者团队的观察性研究显示静脉溶栓与抗血小板治疗均不能阻止TIA复发及梗死形成23。对于表现为急性梗死的BAD患者，研究显示，与未接受静脉溶栓组患者相比，接受静脉溶栓治疗组END更多24。但有研究显示静脉溶栓可减少BAD患者END的发生25。因此，静脉溶栓对BAD患者END的影响有待进一步证实。强化抗栓可能是预防BAD患者END的有效策略。一项纳入23例CWS患者的观察性研究显示，替罗非班可阻止绝大多数CWS患者早期症状波动，并改善结局，且未增加出血26。另一项非随机对照研究纳入41例AIS，其中约50%为小血管闭塞型，静脉溶栓后即刻给予替罗非班，结果发现与倾向得分匹配的仅静脉溶栓的历史队列相比，替罗非班组再闭塞者更少，结局更好，提示静脉溶栓联合替罗非班安全，潜在减少BAD患者END的发生27。一项54例小样本研究发现，对穿支动脉梗死患者，与阿加曲班联合阿司匹林相比，阿加曲班联合双抗治疗（阿司匹林和氯吡格雷）患者的END发生率更低，且结局更好28。一组西洛他唑联合抗血小板药物的头对头对照研究发现，BAD发病早期采用西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷持续治疗1194 Chin J Stroke,Oct 2023,Vol 18,No.10开放获取（Open Access）1周，其中76.4%的患者同时应用阿加曲班，较单抗血小板治疗的患者END者数量明显减少，且不增加出血风险29。一项观察性研究共纳入80例未接受溶栓的BAD患者，与DAPT组相比，DAPT联合阿加曲班组END发生率更低4.0%（1/25）vs.34.5%（19/55），P=0.004，3个月时不良结局者比例更低4.0%（1/25）vs.38.2%（21/55），P=0.001，出血并未增加，结果提示DAPT联合阿加曲班治疗可能是减少BAD患者END发生的一种有效策略4。为进一步证实该结论，目前笔者团队正在开展一项多中心随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）（No.ChiCTR2100046487）。上述观察性研究提示，BAD作为一种特定的AIS，无论患者表现为CWS还是急性梗死，静脉溶栓不确定是否获益，而DAPT尚不足以阻止END发生，因此亟须探索新的应对策略。采用替罗非班等更强的抗血小板或联合抗血小板治疗与阿加曲班等抗凝治疗有可能是应对BAD患者END的有效策略。5 结论综上所述，BAD患者的END是目前亟待解决的临床问题。WB-VWI有助于揭示BAD患者END的发病机制。有必要构建一种快速准确的风险预测模型，帮助临床医师及时识别出BAD患者中的END高风险患者。针对这部分特定的BAD患者，给予强化抗栓治疗可能是一种安全有效的策略，期待前瞻性RCT研究提供循证证据。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 CAPLAN L R.Intracranial branch atheromatous disease：a neglected，understudied，and underused conceptJ.Neurology，1989，39（9）：1246-1250.2 PETRONE L，NANNONI S，DEL BENE A，et al.Branch atheromatous disease：a clinically meaningful，yet unproven conceptJ.Cerebrovasc Dis，2016，41（1/2）：87-95.3 YAMAMOTO Y，OHARA T，HAMANAKA M，et al.Characteristics of intracranial branch atheromatous disease and its association with progressive motor deficitsJ.J Neurol Sci，2011，304（1/2）：78-82.4 XU J H，XU X J，WANG H，et al.Dual antiplatelet therapy plus argatroban prevents early neurological deterioration in branch atherosclerosis diseaseJ/OL.Stroke，2022，53（1）：e19-e202022-07-28.https:/doi.org/10.1161/STROKEAHA.121.036356.5 JIANG S，YAN Y Y，YANG T，et al.Plaque distribution correlates with morphology of lenticulostriate arteries in single subcortical infarctionsJ.Stroke，2020，51（9）：2801-2809.6 LIM S H，CHOI H，KIM H T，et al.Basilar plaque on high-resolution MRI predicts progressive motor deficits after pontine infarctionJ.Atherosclerosis，2015，240（1）：278-283.7 YAN Y Y，JIANG S，YANG T，et al.Lenticulostriate artery length and middle cerebral artery plaque as predictors of early neurological deterioration in single subcortical infarctionJ.Int J Stroke，2023，18（1）：95-101.8 JANG S H，PARK S W，KWON D H，et al.The length of an infarcted lesion along the perforating artery predicts neurological deterioration in single subcortical infarction without any relevant artery stenosisJ/OL.Front Neurol，2020，11：5533262022-07-28.https:/doi.org/10.3389/fneur.2020.553326.9 KALOWSKA E，ROSTRUP E，ROSENBAUM S，et al.Acute MRI changes in progressive ischemic strokeJ.Eur Neurol，2008，59（5）：229-236.10 GKAL E，NIFTALIYEV E，BARAN G，et al.Progressive deficit in isolated pontine infarction：the association with etiological subtype，lesion topography and outcomeJ.Acta Neurol Belg，2017，117（3）：649-654.11 OHARA T，YAMAMOTO Y，TAMURA A，et al.The infarct location predicts progressive motor defificits in patients with acute lacunar infarction in the lenticulostriate artery territoryJ.J Neurol Sci，2010，293（1/2）：87-91.12 KONISHI J，YAMADA K，KIZU O，et al.MR tractography for the evaluation of functional recovery from lenticulostriate infarctsJ.Neurology，2005，64（1）：108-113.13 YAMADA M，YOSHIMURA S，KAKU Y，et al.Prediction of neurologic deterioration in patients with lacunar infarction in the territory of the lenticulostriate artery using perfusion CTJ.AJNR Am J Neuroradiol，2004，25（3）：402-408.14 HUANG Y C，TSAI Y H，LEE J D，et al.1195中国卒中杂志 2023年10月 第18卷 第10期开放获取（Open Access）Hemodynamic factors may play a critical role in neurological deterioration occurring within 72 hrs after lacunar strokeJ/OL.PLoS One，2014，9（10）：e1083952022-07-28.https:/doi.org/10.1371/journal.pone.0108395.15 MEN X J，LI J J，ZHANG B J，et al.Homocysteine and C-reactive protein associated with progression and prognosis of intracranial branch atheromatous diseaseJ/OL.PLoS One，2013，8（9）：e730302022-07-28.https:/doi.org/10.1371/journal.pone.0073030.16 BI X W，LIU X Q，CHENG J Q.Monocyte to high-density lipoprotein ratio is associated with early neurological deterioration in acute isolated pontine infarctionJ/OL.Front Neurol，2021，12：6788842022-07-28.https:/doi.org/10.3389/fneur.2021.678884.17 MIYAMOTO N，TANAKA R，UENO Y，et al.Analysis of the usefulness of the WORSEN score for predicting the deterioration of acute ischemic strokeJ.J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（12）：2834-2839.18 GONG P，ZHANG X，GONG Y，et al.A novel nomogram to predict early neurological deterioration in patients with acute ischaemic strokeJ.Eur J Neurol，2020，27（10）：1996-2005.19 门雪娇，陈玮琪，许玉园，等.穿支动脉粥样硬化病中国专家共识J.中国卒中杂志，2021，16（5）：508-514.MEN X J，CHEN W Q，XU Y Y，et al.Chinese experts consensus on branch atheromatous diseaseJ.Chin J Stroke，2021，16（5）：508-514.20 中国卒中学会，中国卒中学会神经介入分会，中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组.替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识J.中国卒中杂志，2019，14（10）：1034-1044.Chinese Stroke Association，Chinese Interventional Neuroradiology Society，Intervention Group of Committee of Stroke Prevention and Control of Chinese Preventive Medicine Association.Chinese experts consensus on clinical application of tirofiban in atherosclerotic cerebrovascular diseasesJ.Chin J Stroke，2019，14（10）：1034-1044.21 北京神经科学学会血管神经病学专业委员会，阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识组.阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识2021J.中国卒中杂志，2021，16（9）：946-953.Vascular Neurology Committee，Beijing Neuroscience Society，Experts Group of Chinese Consensus on Argatroban for Treatment of Acute Ischemic Stroke.Chinese consensus on argatroban for treatment of acute ischemic stroke 2021J.Chin J Stroke，2021，16（9）：946-953.22 WU C J，SUN C H，WANG L J，et al.Low-dose tirofiban treatment improves neurological deterioration outcome after intravenous thrombolysisJ.Stroke，2019，50（12）：3481-3487.23 HE L Y，XU R H，WANG J，et al.Capsular warning syndrome：clinical analysis and treatmentJ/OL.BMC Neurol，2019，19（1）：2852022-07-28.https:/doi.org/10.1186/s12883-019-1522-0.24 PARK M G，OH E H，KIM B K，et al.Intravenous tissue plasminogen activator in acute branch atheromatous disease：does it prevent early neurological deterioration?J/OL.J Clin Neurosci，2016，33：194-1972022-07-28.https:/doi.org/10.1016/j.jocn.2016.04.011.25 WU X B，LIU Y，NIE C，et al.Efficacy and safety of intravenous thrombolysis on acute branch atheromatous disease：a retrospective case-control studyJ/OL.Front Neurol，2020，11：5812022-07-28.https:/doi.org/10.3389/fneur.2020.00581.26 LI W，WU Y，LI X S，et al.Intravenous tirofiban therapy for patients with capsular warning syndromeJ.Stroke Vasc Neurol，2019，4（1）：22-27.27 LI W，LIN L，ZHANG M，et al.Safety and preliminary efficacy of early tirofiban treatment after alteplase in acute ischemic stroke patientsJ.Stroke，2016，47（10）：2649-2651.28 NISHI R，MANO T，KOBAYASHI Y，et al.Argatroban，aspirin，and clopidogrel combination therapy for acute penetrating artery infarction：a pilot studyJ.Brain Nerve，2016，68（2）：181-189.29 KIMURA T，TUCKER A，SUGIMURA T，et al.Ultra-early combination antiplatelet therapy with cilostazol for the prevention of branch atheromatous disease：a multicenter prospective studyJ.Cerebrovasc Dis Extra，2016，6（3）：84-95.收稿日期：2022-08-04本文编辑：段淑娟【点睛】BAD易发生END，其机制可能与穿支动脉开口处的动脉硬化斑块及血栓形成和延伸有关。临床急需准确预测END发生风险的方法。进一步增强抗栓可能是应对BAD患者END的有效策略，期待临床提供更多的循证证据。