新药研发技术前沿.pptx

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,新药研发技术前沿,新药研发技术前沿,第1页,介绍,一、研发大致流程,二、新药筛选,三、新药合成,四、新药检测,五、其它,新药研发技术前沿,第2页,多标准先导化合物优化过程示例。,新药研发技术前沿,第3页,药品研发程序及各阶段大约时间,每个分子需要满足一套标准，研发小组决定进行测试标准次序，这就需要有一个标准筛选策略。,假如一个分子满足了标准中定义阶段模型，便深入检测该分子其它属性。假如它没有到达预期，需要解释结果，并重新设计新分子。,一个分子只有满足了全部可能标准才能成为候选分子，并对其开始临床前开发阶段。,新药研发技术前沿,第4页,新药研发技术前沿,第5页,迭代结构活性关系检测示意图。假说驱动新药研究通常是依据这一周期性模式来执行。,新药研发技术前沿,第6页,筛选,筛选模型,筛选机器人,筛选效率并不高。,最近桑迪亚,仅仅用了,2.5,年他们就得到了,4,个（可能是,6,个）候选化合物。相比普通筛选伎俩，研究效率和结果是提升了,10,倍。,新药研发技术前沿,第7页,以基因为靶标筛选药品，各阶段筛选结果以几何级数形式递减。,新药研发技术前沿,第8页,当前缺点,化合物库纯度并不高，约平均大于,85%,。,筛选模型有一定误差，需各种模型相结合。,当前高通量筛选（,HTS,）方式多利用低分子量（,LMW,）化合物大文库，经过设计反应化合物与治疗目标蛋白之间亲和力抑制性分析来进行筛选。这些分析检测依据阴性结果来检测,hits,（活性化合物），很轻易产生假阳性结果。比如，化合物可能直接干扰标识系统，或经过非特异蛋白结合来发生反应。所以，经过高通量筛选分析判定出大个别,hits,都证实是假阳性，而不能选择性地与目标结合位点结合。,新药研发技术前沿,第9页,应对策略,在过去几年中筛选策略发生改变，重点是关注数据质量和相关性。命中率通常介于,0.1-5,因为截止参数设置和动态范围分析。多数化合物检测限在,1-50,微摩尔。,利用结构信息进行虚拟筛选和设计定向文库有利于改进筛选过程。那些可在筛选早期提供全方面、高质量结合和选择性数据筛选方法将大大提升筛选效率。,新药研发技术前沿,第10页,全细胞靶点筛选抗生素新药方法,全细胞检测优点是，只有选择化合物，能够穿透细胞和细胞内到达目标。尽管这一优势，大个别存在于整个细胞筛选显示很低目标选择性。,新药研发技术前沿,第11页,Biacore,系统以无标识检测方式来实时监测分子间相互作用。独特平行处理能力和灵活性让,Biacore A100,成为挑选能与复杂蛋白靶点选择性结合化合物有力工具。,依据选择性结合来筛选化合物,无标识、实时筛选虚拟活性化合物（,virtual hits,）和片段文库化合物 利用蛋白质阵列对复杂蛋白靶点进行快速、高信息量化合物分析,天天处理速度相当于,3800,个相互作用,与,HTS,分析相比蛋白靶点消耗量低 可从蛋白质集合,(Panels),平行分析取得独特化合物筛选标准,可同时分析与野生型和突变型蛋白靶点结合特征、以及与特定靶点蛋白 亚基和对照蛋白结合特征,可判别出高度选择性结合特定靶点化合物,可最终判定出非特异性蛋白结合物 更加快速、信息更丰富化合物筛选，最大程度降低靶点相关假象风险 可实现项目中过去,HTS,无法进行主要进程,可在生物分析中验证具激动剂活性化合物,新药研发技术前沿,第12页,合成,多年来，化学合成引进了一些新技术。其中最主要技术上改进，最大影响已经得到了聚合物辅助液相合成（,PASPS,），微波辅助有机合成（,MAOS,），以及连续流动化学合成过程。,新药研发技术前沿,第13页,聚合物辅助液相合成（,PASPS,）,最显着改进，当,PASPS,比较传统合成，是这项工作后续行动大大简化，并降低到简单过滤。使用一个大超出试剂（经常是必要驱动反应完成），然后有可能，而不需要额外净化步骤。有毒，有害或危险试剂及其副产品能够固定，所以不能释放到处理方案，从而改进他们普遍接收和安全性。因为网站孤立试剂对树脂珠，物种是不相容处理方案可能是一起使用，以实现一锅变革是不可能条件下传统同质性。,新药研发技术前沿,第14页,微波辅助有机合成（,MAOS,）,MAOS,是主要基于微波介质热效应（经过偶极极化和离子导电）进行材料高效加热，有以下优点：,更高反应温度（结合微波和密封容器）,;,缩短了反应时间，更高产量和清洁性,;,因为容器密封，能够使用低沸点溶剂,;,适合用于强烈吸收微波金属催化剂,;,更多重复性试验条件准确控制温度和压力特征。,新药研发技术前沿,第15页,流动化学合成,流动化学又被称为微化学或连续流动化学,他出现为化学研究和发展提供了一个崭新,高产而且快速伎俩,.,因为采取是微米尺寸混合器,流动化学合成是非常理想纳米颗粒合成技术,.,流动化学合成优势,:,系统含有对反应条件优异控制功效,.,如时间,温度,试剂,混合等条件进行控制,.,而且使一些放热反应在无冷却条件下进行,.,增加反应速度,:,提升系统压力,(300 psi),和加热能够使反应速度比回流反应快几百倍,.,能够到达微波反应速度,但又克服了微波反应放大问题,.,合成和分析同时进行,:,反应经过取样器和稀释器快速流动到,HPLC,进行检测,.,自动化,:,反应和分析经过软件来自动控制进行。,新药研发技术前沿,第16页,流动合成化学应用,ThalesNano,企业从最初推出,H-Cube,产品到现在三年内，世界排名前,20,名制药企业均已经引进并应用了这项最新技术。,H-Cube,是一款独立使用台式连续流动加氢化学反应装置，独特地将连续流化学技术，安全内置氢气发生器和可更换催化剂柱系统完美结合。,新药研发技术前沿,第17页,技术联合应用,新药研发技术前沿,第18页,生物合成,前一段时间美国基因学家克雷格,文特尔即将宣告，他研究小组已经合成人造染色体，地球上即将首次诞生“人造生命”。,他们从生殖支原体内提取整组基因，随即经过一系列技术，建立新染色体。这个染色体有,381,个基因，包含,58,万对基因代码。随即，科学家们将它嵌入已经被剔除了遗传密码细菌细胞之中。按照试验计划，最终这个染色体将控制这个细胞并变成一个新生命形式。,新药研发技术前沿,第19页,生物反应器,更为实用是生物反应器。如我国科学家提出乳腺反应器。,最近，核糖体人工合成又告成功。,“信使,RNA”,把,DNA,遗传指令传输给细胞核糖体，核糖体依据指示，制造出符合要求蛋白质。哈佛大学医学院遗传学教授乔治,丘奇率领科研组并不是寻找在试管里制造生命方法，而是寻找在试验室器皿里制造设计蛋白,(designer protein),方法。他说：“假如你要制造一个跟现在生命一样合成生命，那么你必须取得这种生物机器（,biological machine,）。”而且这项发觉还含有非常主要工业应用价值，尤其是制药业和制造自然界没有蛋白质产业。,新药研发技术前沿,第20页,