重复测量资料方差分析.pptx

中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量设计方差分析重复测量设计方差分析中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心方方差差分分析析单因素：完全随机设计单因素：完全随机设计两因素：随机区组设计两因素：随机区组设计多因素：析因、拉丁方、正交设计多因素：析因、拉丁方、正交设计重复测量设计重复测量设计单组单组多组多组中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心第一节 重复测量资料数据特征第二节 重复测量资料的方差分析第三节 重复测量方差分析案例及SAS实现3中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心第一节 重复测量资料数据特征中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量的定义重复测量的定义 重重复复测测量量(repeated measure)是是指指对对同同一一研研究究对对象象的的某某一一观观察察指指标标在在不不同同场场合合（occasion，如时间点）进行的多次测量。如时间点）进行的多次测量。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心（1）随时间变化趋势，如生长发育模型）随时间变化趋势，如生长发育模型（2）时间上的稳定性）时间上的稳定性 分析，如环境监测中对同一地区分析，如环境监测中对同一地区 不同时间点的污染情况进行动态监测不同时间点的污染情况进行动态监测（3）结果变量的可重复性，如实验室中某仪器或实验的）结果变量的可重复性，如实验室中某仪器或实验的 准确性准确性 重复测量资料的研究目的重复测量资料的研究目的中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量重复测量设计设计重复测量重复测量设计设计（repeated measurement design）受试者内设计（受试者内设计（within-subject design）是指同一观察对象的某观察指标在不同时间点上进行多次观是指同一观察对象的某观察指标在不同时间点上进行多次观察，医学研究中十分常见。察，医学研究中十分常见。如：儿童生长发育中多次测量如：儿童生长发育中多次测量 临床试验中患者接受治疗后在不同时间测量结果临床试验中患者接受治疗后在不同时间测量结果 流行病学研究中接受干预后多次随访观测结果流行病学研究中接受干预后多次随访观测结果中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量资料重复测量资料重复测量资料，是重复测量设计中所获取的多次测量资料。重复测量资料，是重复测量设计中所获取的多次测量资料。不同称谓：不同称谓：纵向数据纵向数据(Longitudinal data),如在生长发育研究中如在生长发育研究中重复测量资料重复测量资料(Repeated measures data),如在临床试验研究中如在临床试验研究中面板数据面板数据(Panel data),如在社会学研究中如在社会学研究中中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心（1）平衡资料：如果每一个体重复测量的时间和次数相同，）平衡资料：如果每一个体重复测量的时间和次数相同，称为平衡资料。称为平衡资料。（2）非平衡资料：不同个体重复测量的时间点不同，或重）非平衡资料：不同个体重复测量的时间点不同，或重复次数不同，称为非平衡资料。复次数不同，称为非平衡资料。重复测量资料重复测量资料中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心 同一受试对象的同一观察指标在不同时间点上进行多次测量所得的资料，常用来分析该观察指标在不同时间点上的变化。有时是从同一个体的不同部位（或组织）上重复测量获得的指标的观测值。目的：就是比较不同时间点动态变化趋势的特征目的：就是比较不同时间点动态变化趋势的特征重复重复测量测量资料资料中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心(1)同一观察对象的重复测量值之间是非独立的，后一次测同一观察对象的重复测量值之间是非独立的，后一次测量的数据可能受前一次测量结果的影响。这不符合传统量的数据可能受前一次测量结果的影响。这不符合传统的统计分析方法中关于独立性的假设。的统计分析方法中关于独立性的假设。(2)观察指标在所测量的时间范围内可能成趋势性变化。观察指标在所测量的时间范围内可能成趋势性变化。(3)观察值的变异来源较多，有来自个体内的变异，个体间观察值的变异来源较多，有来自个体内的变异，个体间的变异，或更高水平上的变异；变异可能与时间有关，的变异，或更高水平上的变异；变异可能与时间有关，或其他协变量有关。或其他协变量有关。重复测量资料的特点重复测量资料的特点中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量资料的数据特征重复测量资料的数据特征 当对同一受试对象在不同时间重复测量次数p3时，称为重复测量设计或重复测量数据。测测 量量 时时 间间 点点受试者受试者 1 2 p1 y11 y12 y1p2 y21 y22 y2p:n yn1 yn2 y n p中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心实例举例1每一根线代表每一根线代表1只兔子只兔子中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心实例举例2每一根线代表每一根线代表1位病人位病人中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心典型的重复测量资料典型的重复测量资料研究对象研究对象时间点时间点1时间点时间点2时间点时间点m1y11y12y1m2y21y22y2m3y31y32y3mnyn1yn2ynm中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心典型的重复测量资料典型的重复测量资料分组因素分组因素研究对象研究对象时间点时间点1时间点时间点2时间点时间点m11y111y112y11m12y121y122y12m1n121y211y212y21m22y221y222y22m2n2p1yp11yp12yp1mp2yp21yp22yp2mpn3中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心实际中：重复测量资料比独立资料更多见实际中：重复测量资料比独立资料更多见临床研究中，需要观察病人在不同时间的某些生理、生化或病理指标的变化趋势，研究不同时间或疗程的治疗效果。流行病学研究中，观察队列人群在不同时间上的发病情况。研究不同职业、性别人群实施某种控制后，不同时间的多次效果考察。卫生学研究中，纵向观察儿童生长发育规律等，不同地区和环境营养状况。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心p简单处理简单处理:对平衡的重复测量资料，分别在各时间点上进对平衡的重复测量资料，分别在各时间点上进行分析行分析 p集合分析集合分析:将各个体的几次不同观察值相加，得到该个体将各个体的几次不同观察值相加，得到该个体的一个综合值，再进行比较分析的一个综合值，再进行比较分析 p两阶段分析两阶段分析:为每个研究对象独立拟合时间函数，再对拟为每个研究对象独立拟合时间函数，再对拟合结果求均数。合结果求均数。重复测量资料的常见误用重复测量资料的常见误用中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心减少样本含量减少样本含量控制个体变异控制个体变异非实验因素（干扰因素）非实验因素（干扰因素）滞留效应（滞留效应（carry-over effectcarry-over effect）潜隐效应（潜隐效应（latent effectlatent effect）学习效应（学习效应（learning effectlearning effect）重复测量设计优缺点重复测量设计优缺点中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心21重复测量设计与配对设计的区别？重复测量设计与配对设计的区别？中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心1.随机区组设计要求每个区组内实验单位彼此独立区组号区组号 A营养素营养素 B营养素营养素 C营养素营养素 1 50.10 58.20 64.50 2 47.80 48.50 62.40 3 53.10 53.80 58.60 4 63.50 64.20 72.50 5 71.20 68.40 79.30 6 41.40 45.70 38.40 7 61.90 53.00 51.20 8 42.20 39.80 46.20 表表 A、B、C 3种营养素喂养种营养素喂养 小白鼠所增体重（克）小白鼠所增体重（克）处理因素只能在区组内随机分配每个实验单位接受处理是不同的见右表：重复测量设计与随机区组设计的区别？重复测量设计与随机区组设计的区别？中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心2.重复测量设计区组内实验单位彼此不独立中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心同一受试的血样重复测量结果是高度相关提示：分析存在一定的复杂性。提示：分析存在一定的复杂性。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心小结 重复测量资料p数据：对同一受试对象的某个观察指标进行连续观测所得数据：对同一受试对象的某个观察指标进行连续观测所得p至少有两个因素：处理因素、时间因素；至少有两个因素：处理因素、时间因素；p重复测量的试验结果重复测量的试验结果按时间顺序按时间顺序固定排列，不能像随机区固定排列，不能像随机区组设计的处理那样随机排列。组设计的处理那样随机排列。观察指标在所测量的时间范围观察指标在所测量的时间范围内可能成趋势性变化；内可能成趋势性变化；p同一个体不同时间测量值之间同一个体不同时间测量值之间高度相关；高度相关；p观察值的变异来源较多，有来自个体内的变异，个体间的观察值的变异来源较多，有来自个体内的变异，个体间的变异，或更高水平上的变异；变异可能与时间有关，或其他变异，或更高水平上的变异；变异可能与时间有关，或其他协变量有关。协变量有关。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心第二节 重复测量资料方差分析中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心想一想？想一想？同一观察单位具有多个观察值，而这些观察值来自同一受试对象的不同时点（部位等）,这类数据间往往有相关性存在，违背了方差分析要求数据满足独立性基本条件。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心将总变异总变异分解为：个体间（个体间（between subjects）变异）变异 个体内个体内（within subject）变异变异，其中个体内变异是与重复因素有关的变量。重复测量资料的方差分析总思想重复测量资料的方差分析总思想中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心平均值之间的多重比较 先采用配对t检验方法，计算需比较的两两均数的t统计量，然后将这些样本统计量t值与Bonferroni临界t值进行比较。确定P值是否大于中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量资料重复测量资料多变量重复测量方差分析单变量重复测量方差分析重复测量资料分类repeated measurement data中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心多变量重复测量方差分析单变量重复测量方差分析重复测量资料分类重复测量资料分类repeated measurement data两组单组重复测量资料重复测量资料中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析模型重复测量方差分析模型 式中，为总均值，g表示第g个处理水平的效应，j表示第j个测量时间点的效应，表示第g组第i个受试者的效应，该效应为随机效应，表示处理因素第g个水平在第j个测量时间点上的效应，也就是处理因素与时间点的交互效应，为随机误差。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心单变量重复测量方差分析单变量重复测量方差分析1.单组重复测量 指同一组内（或接受同一种处理）的多个受试者，在多个时间点上的反应变量所作的测量，又称为单变量重复测量。测测 量量 时时 间间 点点受试者受试者 1 2 p1 y11 y12 y1p2 y21 y22 y2p:n yn1 yn2 y n p中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心2.多组重复测量（多组并不等于多因素）指将受试者按处理的不同水平分为几个组，对这些组内的每一受试者，都在不同时间点对他们的反应变量进行测量。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心p重复测量资料方差分析的条件：1 1.正态性正态性 处理因素的各处理水平的样本个体之间是相互处理因素的各处理水平的样本个体之间是相互独立独立的的随机随机样本，其样本，其总体均数服从总体均数服从正态正态分布；分布；2.2.方差齐性方差齐性 相互比较的各处理水平的总体方差相等，即具有方差齐同相互比较的各处理水平的总体方差相等，即具有方差齐同 3.3.各时间点组成的各时间点组成的协方差阵协方差阵(covariance matrix)(covariance matrix)具有球形性(sphericity)特征。Box（1954）指出，若球形性质得不到满足，则方差分析的）指出，若球形性质得不到满足，则方差分析的F值是有偏的，这值是有偏的，这会造成过多的拒绝本来是真的无效假设会造成过多的拒绝本来是真的无效假设(增加增加型错误型错误)。重复测量资料方差分析的前提条件重复测量资料方差分析的前提条件中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析的球性假定重复测量方差分析的球性假定p方差是指在某一时点上测定值方差是指在某一时点上测定值变异性的大小，而变异性的大小，而协方差是指在两个不同时点上测定值相互变异性协方差是指在两个不同时点上测定值相互变异性的大小。的大小。p如果在某个时点上的取值不影响其他时点上的取如果在某个时点上的取值不影响其他时点上的取值，则协方差为值，则协方差为0，反之，则不为，反之，则不为0。p由方差协方差构成的矩阵称由方差协方差构成的矩阵称协方差阵协方差阵。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心p设设k、l为两个测定时点，为两个测定时点，代表协方差阵中的元素。当代表协方差阵中的元素。当kl时为方差，时为方差，kl时为协方差。共有时为协方差。共有a个测定时点，将这个测定时点，将这a个方差和（个方差和（a-1）/2个协方差个协方差排成协方差阵排成协方差阵V为：为：协方差阵的球形假定是指该矩阵主对角线元素（方差）协方差阵的球形假定是指该矩阵主对角线元素（方差）相等、非主对角线元素（协方差）为零。相等、非主对角线元素（协方差）为零。重复测量方差分析的球性假定重复测量方差分析的球性假定中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心所有两两时间点变量间差值对应的方差相等所有两两时间点变量间差值对应的方差相等对于yi与yj两时间点变量间差值对应的方差可采用协方差矩阵计算为：重复测量方差分析的球性假定重复测量方差分析的球性假定中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心协方差阵协方差阵 A1A2A3A4A11051015A25201520A310153025A415202540s1-22=10+20-2(5)=20s1-32=10+30-2(10)=20s1-42=10+40-2(15)=20s2-32=20+30-2(15)=20s2-42=20+40-2(20)=20s3-42=30+40-2(25)=20所有两两差值对应的方差相等，说明满足球形假定。重复测量方差分析的球性假定重复测量方差分析的球性假定中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心p球性假定常用球性假定常用Mauchly法进行检验法进行检验pMauchly法检验的法检验的P值若大于研究者所选择值若大于研究者所选择的显著性水准的显著性水准时，说明协方差阵的球形性时，说明协方差阵的球形性质得到满足。否则，必须对与时间有关的质得到满足。否则，必须对与时间有关的F统计量的分子、分母自由度进行调整，以统计量的分子、分母自由度进行调整，以便减少犯便减少犯I类错误的概率。类错误的概率。p注意：注意：该该法法在小样本时很难检出差异在小样本时很难检出差异。重复测量方差分析的球性假定重复测量方差分析的球性假定中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心对角线元素（方差）相等非主对角线元素（协方差）为零00中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心球形对称的检验球形对称的检验用Mauchly法检验协方差阵是否为球形 H0：资料符合球形要求，H1：资料不满足球形要求检验的P值若大于研究者所选择的显著性水准时，说明协方差阵的球形性质得到满足。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心球形条件不满足怎么办球形条件不满足怎么办常有两种方法可供选择：1.对重复测量ANOVA检验结果中与时间有关的F值的自由度进行调整（调小）2.采用MANOVA（多变量方差分析方法）(1)Geenhouse-Geisser调整系数(G-G)(2)Huynh-Feldt调整系数(H-F)分子自由度分子自由度分母自由度分母自由度中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心自由度调整方法1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心自由度调整方法2中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心调整规则 调整后的F临界值较原先大，提高了拒绝H0的门槛。减少了犯I类错误的概率。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心多变量方差分析统计量目前多数统计软件会给出四个统计量目前多数统计软件会给出四个统计量：pWilks lambdapPillais trace、pHotelling-Lawley tracepRoys largest root。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心多变量方差分析统计量pWilkslambda指标的含义是最明确的，其计算公式指标的含义是最明确的，其计算公式为为|H|/(|H|+|E|)。反映。反映了组内方差占总方差（组间方差了组内方差占总方差（组间方差+组内组内方差）的比例方差）的比例。该。该值越小，组间方差越大，意味着组间值越小，组间方差越大，意味着组间差异越差异越大大。p其它三个指标的含义并不是很其它三个指标的含义并不是很直观直观：Hotelling-Lawleytrace是是HE-1矩阵的对角线方差之和。矩阵的对角线方差之和。Pillaistrace是是H(H+E)-1矩阵的对角线方差之和矩阵的对角线方差之和。Royslargestroot是是HE-1矩阵的最大特征值。矩阵的最大特征值。中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心第三节 重复测量方差分析案例及SAS实现中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析的SAS语句proc glm;class 分组变量;model 分析变量=分组变量;lsmeans 分组变量;means 分组变量;repeated 重复测量变量名 /;中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心 repeated 重复测量变量名重复测量变量名 /;【repeated】后必须指定重复测量变量名，测量水平可选，】后必须指定重复测量变量名，测量水平可选，转换项也是可选的。如：转换项也是可选的。如：repeatedtime4;表示指定重复测量变量名为表示指定重复测量变量名为time，测量，测量水平（即重复次数）为水平（即重复次数）为4次，中间均以空格隔开。其中次，中间均以空格隔开。其中time由由读者自行命名，也可为其它名称，如读者自行命名，也可为其它名称，如repeatedt4，repeatedmeasure4等均可。等均可。重复测量方差分析的SAS语句中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心repeated语句后的语句后的主要用于各次测量之间的比较，常用的有两主要用于各次测量之间的比较，常用的有两种转换方式：种转换方式：contrast和和polynomial。contrast表示指定一个参照水平，其它均与参照水平比较。表示指定一个参照水平，其它均与参照水平比较。如如repeatedtime4contrast(1);表示共有表示共有4次重复测量，以第次重复测量，以第1次测量为参次测量为参照，第照，第2、3、4次测量分别与第次测量分别与第1次测量水平进行比较。次测量水平进行比较。polynomial表示正交多项式对比，即正交转换后判断曲线的表示正交多项式对比，即正交转换后判断曲线的n阶水平阶水平是否有统计学意义。如：是否有统计学意义。如：repeatedtime4polynomial;表示表示4次重复测量，次重复测量，分别对一次、二次和三次曲线分析是否有统计学意义，也就是判断测量分别对一次、二次和三次曲线分析是否有统计学意义，也就是判断测量值随时间变化大致呈何种趋势。值随时间变化大致呈何种趋势。重复测量方差分析的SAS语句中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心printe该该选选项项可可输输出出一一些些相相关关矩矩阵阵（不不是是我我们们所所关关心心的），更重要的是给出球性检验的），更重要的是给出球性检验结果。结果。summary 输输出出重重复复测测量量各各水水平平间间的的比比较较结结果果。如如果果没没有有该该 选选 项项，即即 使使 前前 面面 指指 定定 了了 contrast或或polynomial，也不会显示比较结果，也不会显示比较结果重复测量方差分析的SAS语句中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心例某研究评价一医疗仪器在治疗颈椎病中的疗效，例某研究评价一医疗仪器在治疗颈椎病中的疗效，以以VASVAS评分作为评价指标，共治疗评分作为评价指标，共治疗2 2个疗程。从该研个疗程。从该研究中随机选择究中随机选择2020例研究对象，表例研究对象，表1 1列出了列出了2020例研究例研究对象的治疗前、治疗对象的治疗前、治疗1 1个疗程、治疗个疗程、治疗2 2个疗程的个疗程的VASVAS评分结果，试分析评分结果，试分析VASVAS评分的变化趋势。评分的变化趋势。重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心ID疗前疗前1个疗程后个疗程后2个疗程后个疗程后ID疗前疗前1个疗程后个疗程后2个疗程后个疗程后1786117742443127663554137654665146545441157666665165457666176538877186659444197661087320875重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心dataexample1;inputvas1-vas3;cards;procglm;modelvas1-vas3=/nouni;repeatedtime3contrast(1)/printesummary;run;重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心p从本例分析结果可以看出，三次从本例分析结果可以看出，三次VAS评分之间存在一定的评分之间存在一定的相关性，不应采用单变量方差分析。重复测量方差分析结相关性，不应采用单变量方差分析。重复测量方差分析结果提示，三次评分之间存在一定的趋势。果提示，三次评分之间存在一定的趋势。p如果我们想进一步了解存在什么样的趋势，可以通过在如果我们想进一步了解存在什么样的趋势，可以通过在repeated语句中指定语句中指定polynomial来实现。来实现。procglm;modelvas1-vas3=/nouni;repeatedtime3polynomial/printesummary;run;重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心图图1观测时间观测时间VAS评评分分疗前第1疗程后第2疗程后01234567重复测量方差分析案例1中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心例为探索磁共振扩散加权成像在胃肠癌肝转移化例为探索磁共振扩散加权成像在胃肠癌肝转移化疗疗效中的价值，某研究者观察了疗疗效中的价值，某研究者观察了20例化疗反应良例化疗反应良好和化疗反应不良的胃肠癌患者分别在化疗前、化好和化疗反应不良的胃肠癌患者分别在化疗前、化疗后疗后3天、天、7天、天、42天的成像，并计算表观扩散系数天的成像，并计算表观扩散系数ADC值。表中值。表中group=0代表反应良好组，代表反应良好组，group=1代代表反应不良组。试比较两组人群的表反应不良组。试比较两组人群的ADC值差异是否值差异是否有统计学意义。有统计学意义。重复测量方差分析案例2中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例2中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心dataexample2;inputgadc1-adc4;cards;01.86 1.821.831.8601.94 1.771.881.7311.13 1.211.241.2510.91 1.051.191.16;procglm;classg;modeladc1-adc4=g/nouni;repeatedtime4(03742)polynomial/printesummary;run;注意，当注意，当repeated语句指定语句指定polynomial变换时，如果变换时，如果观测时间间隔不等，必须在观测时间间隔不等，必须在括号中加入具体的时间点。括号中加入具体的时间点。因为正交多项式系数在等间因为正交多项式系数在等间隔和不等间隔时是截然不同隔和不等间隔时是截然不同的。如果不指定，则默认为的。如果不指定，则默认为等间隔，计算的正交多项式等间隔，计算的正交多项式结果会有偏差。结果会有偏差。重复测量方差分析案例2中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例2中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例2中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例2中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心重复测量方差分析案例2中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心图图2观测时间观测时间点点ADC值值d0d3d7d420.00.20.40.60.81.01.21.41.6反应良好反应不良重复测量方差分析案例2中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心