不同老年人群同型半胱氨酸、尿酸及血脂水平关系分析.pdf

论着中国老年保健医学杂志2 0 2 3年第2 1卷第4期不同老年人群同型半胱氨酸、尿酸及血脂水平关系分析何本进1*莫舒涵黎华1陈誉文杨云飞 何丽艳秦娇琴！吕渊胡才友杨泽?作者单位：1.广西壮族自治区江滨医院530 0 2 12.北京医院国家卫健委北京老年医学研究所10 0 7 30基金项目：国家自然科学基金（编号：8 146 0 2 0 3），广西科技计划项目（编号：桂科AD20238075），广西卫健委自筹经费科研课题项目（编号：Z20200095、Z2 0 1456 5）【摘要】目的探讨分析老年阿尔茨海默病（AD)患者、非长寿健康体检老人和长寿健康体检老人外周血血清同型半胱氨酸(Hcy）、尿酸(UA)和血脂的水平差异及意义。方法选择6 5岁以上阿尔茨海默病患者6 0 例作为AD组、6 5 8 9 岁非长寿健康体检老人6 0 例作为非长寿组、9 0 岁以上长寿健康体检老人6 0 例作为长寿组。测定血清Hcy、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、U A、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。结果除UA、T C和HDL-C外,BUN、Cr、T G、H D L-C、LD L-C和Hcy水平差异均具有统计学意义（P0.05或P0.001）。与非长寿组比较,AD组Cr、LD L-C、H c y 水平及长寿组BUN、T G、LD L-C、H c y 水平更高（P0.05或P0.001)；与长寿组相比，AD组Cr水平更高,BUN、T G 水平更低，差异均具有统计学意义（P0.05）。二元Logistic回归分析结果显示，经校正性别与年龄后，模型1（单独纳入非长寿组）TG、LD L-C、H c y 水平升高以及模型2（非长寿组合并长寿组）Cr、LD L-C、H c y 水平增高均显著增加了AD的发病风险。结论老年人群中血清Cr、T G、LD L-C 和Hcy水平升高可显著增加AD的发病风险，提示控制上述生物标志物水平对于老年人群预防AD具有重要意义。【关键词】阿尔茨海默病长寿老人同型半胱氨酸血脂尿酸doi:10.3969/j.issn.1672-2671.2023.04.014Analysis on the relationship among serum homocysteine,uric acid and lipid levels in different geriatric population(HE Ben-jin,MO Shuhan,LI Hua,CHEN Yuwen,YANG Yunfei,HE Liyan,QIN Jiaoqin,LYU Yuan,HU Caiyou,YANG Ze.1.Jiangbin Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Rigion,Nanning 530021;2.Bejing hospital,Beijing Institute of Geriatrics,Na-tional health commission,Bejing 100730,China.)Corresponding author:HE Benjin.Abstract)Objective To investigate the difference and significance of serum homocysteine(Hcy),uric acid(UA)and lipid lev-els in the peripheral blood of geriatric patients with Alzheimers disease(AD),non-longevity healthy elderly and longevity healthyelderly.MethodsSixty AD patients over 60 years old were selected as AD group,sixty non-longevity healthy elderly aged 65 89years old as non-longevity group,and sixty longevity healthy elderly aged over 90 years old as longevity group.The serum Hcy,ureanitrogen(BUN),creatinine(Cr),UA,total cholesterol(TC),triglyceride(TG),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)and low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)levels were determined.Results There were significant differences in BUN,Cr,TG,HDL-C,LDL-C and Hcy levels except UA,TC and HDL-C(P0.05 or P0.001).Serum Cr,LDL-C and Hcy levels in AD group and ser-um BUN,TG,LDL-C and Hcy levels in longevity group were higher compared to the non-longevity group(P0.05 or P0.001).Compared with longevity group,serum Cr levels in AD group were higher,and serum BUN and TG levels were lower,the differenceswere statistically significant(P0.05）;A D 组与长寿组的性别差异具有统计学意义（P0.05）。所有人选对象知晓本研究,并签署知情同意书。本研究经广西壮族自治区江滨医院伦理委员会审批通过。1.2血清指标检测抽取研究对象清晨空腹外周静脉血4ml置于无抗凝剂试管，静置10 15分钟后离心10 分钟（350 0 转/分钟），取上清液测定Hcy、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LD L-C、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）和UA含量。1.3仪器与试剂检测仪器为BECKMANCOULTERAU5800全自动生化分析仪。TC试剂盒（酶试剂法，批号：6 0 1430 36）、TG试剂盒（酶试剂法，批号：6 0 147 49 5）和HDL-C试剂盒（免疫抑制直接法，批号：6 0 15337 3）均由德赛诊断系统（上海）有限公司生产；LDL-C试剂盒（直接法一表面活性剂清除法，批号：22041204）、BU N试剂盒（尿素酶谷氨酸脱氢酶法，批号：22062503）、C r 试剂盒（肌氨酸氧化酶法，批号：2 2 0 8 0 30 4）和UA试剂盒（尿酸酶法，批号：2 2 10 10 0 5）均由北京利德曼生化股份有限公司生产；Hcy试剂盒（酶循环法，批号：2 2-0 8 15）由北京九强生物技术股份有限公司生产。1.4统计学方法采用SPSS26.0软件和GraphPadPrism8.0软件进行数据分析。血清学各项指标的正态性检验使用Kolmogorov-Smirnov检验，不符合正态分布的数据以中位数（P25,P75）表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验，组间多重比较使用Bonferroni法。采用二元Logistic回归分析TC、T G、H D L-C、LDL-C、BU N、Cr、U A、H c y 与AD的关系。以P0.05为差异有统计学意义。2.结果2.13组血清学指标水平比较除UA、T C 和HDL-C外,3组其余血清学指标水平差异均具有统计学意义(P0.05或P0.001)。见表1。表13组血清学各项指标水平比较秩和检验项目BUN(mmol/L)组别非长寿组长寿组AD组中位数5.186.325.38P254.464.954.62P756.297.756.31H12.02P0.002 67论着中国老年保健医学杂志2 0 2 3年第2 1卷第4期续表1秩和检验项目Cr(mol/L)UA(mol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)Hey(mol/L)2.23组间血清学指标水平比较将3组差异具有统计学意义的血清学指标进行组间两两比较,结果显示,与非长寿组比较,AD组Cr、LD L-C、H c y 水平更高，长寿组BUN、T G、LD L-C、H c y 水平更高，差异均具有统计学意义（P0.05或P0.001);与长寿组相比,AD组Cr水平更高,BUN、T G 水平更低，差异均具有统计学意义（P0.05)。见图 1。2.3血清学指标水平与AD的相关分析以是否为发生AD为因变量（否=0,是=1），以性别、年龄、TC、T G、H D L-C、LD L-C、BU N、Cr、U A、H c y 为自变量，所有变量赋值见表2。二元Logistic回归模型（单独纳入非长寿组为模型1;非长寿组合并长寿组为模型2)结果显示,经校正性别和年龄后，模型1中TG水平增高（OR=12.367,95%CI2.20669.330,P=0.004）LD L-C水平增高（0 R=27.305,95%CI 4.264174.850,P8.3=1Cr(mol/L)男性10 6=0;男性 10 6=1女性8 8=0;女性 8 8=1UA(mol/L)男性42 0=0;男性 42 0=1女性36 0=0;女性 36 0=1TC(mmol/L)5.2=0;5.2=1TG(mmol/L)1.7=0;1.7=1HDL-C(mmol/L)1.0=0;1.0=1LDL-C(mmol/L)3.4=0;3.4=1Hey(mol/L)15=0;15=1P7588.0585.88973974203855.235.555.361.322.181.561.551.571.492.733.423.6162122H13.9462.9544.44313.4433.15415.86525.641P0.0010.2280.1080.0010.2070.0010.001中国老年保健医学杂志2 0 2 3年第2 1卷第4期论着P=0.01815厂P=0.0047105P=0.011200P-0.0011150(1/louu)/1005086(1/louul)/x42P=0.023P=0.00100BUN-10TG-0TG-1TG-2P=0.019P=0.00167P0.00142050P0.00140(1/lou)/x302010X-0-TAT-0-1口0：非长寿组口1：长寿组口2:AD组0BUN-2LDL-C图13组间血清学指标水平两两比较结果表3血清学指标水平与阿尔茨海默病的二元Logistic回归分析指标组别年龄模型1模型2性别模型1模型2BUN模型1模型2Cr模型1模型2UA模型1模型2TC模型1模型2TG模型1模型2B-0.001-0.1200.403-0.1822.5580.2321.2951.210-1.215-0.851-1.300-0.6962.5150.816SE0.0310.0230.5000.3951.4590.8250.7280.5350.6610.4950.7790.6380.8800.524Wald0.00126.4790.6500.2123.0720.0793.1645.1103.3762.9562.7881.1928.1772.423P0.9740.0010.4200.6450.0800.7790.0750.0240.0660.0860.0950.2750.0040.120OR0.9990.8871.4960.83412.9120.7933.6503.3550.2970.4270.2720.49812.3672.26195%CI0.941 1.0610.847 0.9280.562 3.9840.385 1.8070.739 225.5670.157 3.9980.876 15.202 1.175 9.5800.081 1.0840.162 1.1260.059 1.2530.143 1.7402.206 69.3300.810 6.31269论着中国老年保健医学杂志2 0 2 3年第2 1卷第4期续表3指标HDL-CLDL-CHcy注：模型1：单独纳入非长寿组；模型2：非长寿组合并长寿组。3.讨论根据慢性肾脏疾病流行病学协作(CKD-EPI)方程,血清Cr水平可用于计算估算的肾小球滤过率（eGFR）,后者是慢性肾脏病(CKD)诊断和分期的重要指标之一 7 ,本研究中AD组血清Cr水平显著高于非长寿组和长寿组，而非长寿组和长寿组之间的Cr水平无显著差异。二元Logistic回归分析显示,在校正性别和年龄后，模型2 血清Cr水平升高显著增加阿尔茨海默病的发病风险,提示eGFR降低可能与阿尔茨海默病相关,这与最近研究的结论相似 。研究发现,尿毒症毒素可能具有直接的神经毒性作用，eGFR、尿白蛋白肌酐比值(UACR)（慢性肾脏病的标志物）与海马萎缩、血浆A水平升高有关 9.10 。然而有研究指出，老年人群eCFR6 0 ml/（mi n 1.73m）与认知功能下降之间无显著关联 。因此,eGFR降低或患慢性肾脏病的老年人群与阿尔茨海默病的确切关系仍不清楚。此外，本研究结果显示，在3组老年人群中,阿尔茨海默病组血清UA水平最低,但3组间比较无显著差异，二元Logistic回归分析也提示模型1和模型2 的UA水平升高均减低阿尔茨海默病的发病风险，但无统计学意义。多项研究表明,阿尔茨海默病患者血清UA水平降低或呈下降趋势,UA水平升高可能对阿尔茨海默病有保护作用，因为其具有强大的抗氧化特性,可降低发病风险,延缓病程 5.,2 。然而，Wang等 13 发现，由遗传决定的UA水平与阿尔茨海默病风险无关,甚至出现相反结论，即认为遗传预测的高水平UA可能增加阿尔茨海默病的风险。本研究结果发现,长寿组的TG水平显著高于AD组和非长寿组，AD组的TG水平稍高于非长寿组，但差异无统计学意义;AD组和长寿组的LDL-C水平均显著高于非长寿组,长寿组 LDL-C水平高于AD组，但差异无统计学意义，提示TG和 LDL-C水平升高均与阿尔茨海默病有一定的相关性,但由于收集各组的例数偏少、部分老人使用降脂药等原因，可能导致长寿组TG和LDL-C水平均高于AD组的假性偏差。二元70组别模型1模型2模型1模型2模型1模型2B0.7040.0083.3071.7521.6421.571SE0.9850.7000.9470.7050.5150.465Wald0.5100.00012.1856.18010.16211.402Logistic回归分析显示，校正性别和年龄后，模型1的TG水平升高明显增加阿尔茨海默病的发病风险；模型1和模型2 的LDL-C水平升高均显著增加阿尔茨海默病的发病风险。对于血清TG水平与阿尔茨海默病的相关性，目前研究结果并不一致。有研究指出,与健康对照组相比，AD组血清TG水平更高 4,TC、T G、LD L-C水平升高及HDL-C水平降低与A增加相关，被认为可作为生物标志物用于阿尔茨海默病的早期诊断 15。也有研究发现TG水平对阿尔茨海默病的影响不显著 16 ,健康对照组与AD组之间的TG水平无显著差异,认为其可能不是认知障碍的潜在因素 17 。众所周知,LDL-C 在血管中合成,在肝脏中降解,是一种将胆固醇携带到外周组织细胞的脂蛋白颗粒,可导致动脉粥样硬化性心血管疾病。胆固醇治疗试验证明,使用他汀类药物每降低LDL-C1mmol/L,重大血管事件的风险降低2 1%18 。前瞻性流行病学研究发现,中年人群的高脂血症是迟发性阿尔茨海默病的危险因素，在尸检和体内成像研究中观察到LDL-C水平升高与大脑中A负荷增加有相关性 19 ,认为高水平的LDL-C具有血管和神经毒性作用,与阿尔茨海默病的发病机制有关。临床试验也表明,使用他汀类药物可能使阿尔茨海默病患者受益，特别是那些ApoE4 纯合子患者的治疗效果可能更好 2 0 。尽管如此,有研究指出阿尔茨海默病患者与健康对照组之间的LDL-C水平并无显著性差异 2 1,随机临床试验结果也显示,与接受安慰剂的患者相比,接受他汀类药物以降低 LDL-C 水平的患者在认知能力下降方面并无差异，提示降低 LDL-C水平与认知能力无关 2,2 3。因此,LDL-C 水平增高与阿尔茨海默病是否存在确切关联，目前仍存在不同观点。Hcy是一种非编码氨基酸,在转硫途径中,由于胱硫醚-合成酶缺乏或活性降低可引起Hcy过量蓄积,从而导致高Hcy血症。本研究结果显示,长寿组和 AD组的Hcy水平均较非长寿组显著增高,而长寿组与AD组之间Hcy水平比较，差异无统计学意义。二元Logistic回归分析显示，校正性别及P0.4750.9910.0010.0130.0010.001OR0.4951.00827.3055.7655.1674.81095%CI0.072 3.4110.255 3.9774.264 174.8501.449 22.9431.882 14.1851.933 11.969中国老年保健医学杂志2 0 2 3年第2 1卷第4期论着年龄后，模型1和模型2 的Hcy水平升高均显著增加阿尔茨海默病的发病风险,这与Zuin M等 3 研究的结论相一致。最近研究 2 41 发现高剂量的Hcy具有神经毒性作用,降低突触蛋白的水平,增加氧化应激并引起兴奋性传递亢进，还观察到高浓度的Hcy会加速A聚集。尽管血浆Hcy水平升高常被认为是认知功能下降和痴呆发展的一个强大而独立的危险因素，但迄今为止具体机制尚无定论。综上所述,血清Cr、T G、LD L-C和Hcy水平升高均可显著增加阿尔茨海默病的发病风险，提示控制好体内上述生物标志物的水平,对于老年人群预防阿尔茨海默病的发生具有重要意义。1田金洲,解恒革，王鲁宁，等中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2 0 2 0 年版）J.中华老年医学杂志，2 0 2 1,40（3）：2 6 9-2 8 3.2何本进，何丽艳,陈川，等生酮饮食与阿尔茨海默病 J.中国老年学杂志,2 0 2 2,42（18）：46 32-46 35.3Zuin M,Cervellati C,Brombo G,et al.Elevated blood homocysteine andrisk of Alzheimers dementia:an updated systematic review and meta-a-nalysis based on prospective studies J.J Prev Alzheimers Dis,2021,8(3):329 334.4Zhou ZK,Liang YF,Zhang XQ,et al.Low-density lipoprotein cholester-ol and Alzheimers disease:a systematic review and meta-analysis J.Front Aging Neurosci,2020,12:5.5 Qiao MY,Chen CL,Liang YQ,et al.The influence of serum uric acidlevel on Alzheimers disease:a narrative reviewJ.Biomed Res Int,2021,2021:5525710.6Boccardi V,Carino S,Marinelli E,et al.Uric acid and late-onsetAlzheimers disease:results from the ReGAl 2.0 project J.Aging ClinExp Res,2021,33(2):361-366.7上海市肾内科临床质量控制中心专家组，梅长林，高翔，等，慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南(2 0 2 2 年版)J.中华肾脏病杂志,2 0 2 2(5):453-46 4.8Tamura MK,Gaussoin SA,Pajewski NM,et al.Kidney disease,inten-sive hypertension treatment,and risk for dementia and mild cognitiveimpairment:the systolic blood pressure intervention trialJ.J Am SocNephrol,2020,31(9):2122-2132.9Vemuri P,Knopman DS,Jack CR Jr,et al.Association of kidney func-tion biomarkers with brain MRI findings:the BRINK study J.JAlzheimers Dis,2017,55(3):1069-1082.10An H,Choi B,Son SJ,et al.Renal function affects hippocampal vol-ume and cognition:the role of vascular burden and amyloid depositionJ.Geriatr Gerontol Int,2017,17(11):1899-1906.11Guerville F,De Souto Barreto P,Coley N,et al.Kidney function andcognitive decline in older adults:examining the role of neurodegenera-tionJ.J Am Geriatr Soc,2021,69(3):651-659.12Zhou ZK,Zhong SS,Liang YF,et al.Serum uric acid and the risk of dementia:a systematic review and meta-analysis J.Front Aging Neu-rosci,2021,13:625690.13Wang Z,Meng L,Shen L,et al.Impact of modifiable risk factors onAlzheimers disease:a two-sample Mendelian randomization study J.Neurobiol Aging,2020,91:167.el1-167.e19.14Bernath MM,Bhattacharyya S,Nho K,et al.Serum triglycerides inalzheimer disease:relation to neuroimaging and CSF biomarkers J.Neurology,2020,94(20):e2088-e2098.15参考文献Agarwal M,Khan S.Plasma lipids as biomarkers for Alzheimers dis-ease:a systematic review J.Cureus,2020,12(12):e12008.16Saiz-Vazquez O,Puente-Martinez A,Ubillos-Landa S,et al.Cholester-ol and Alzheimers disease risk:a meta-meta-analysis J.Brain Sci,2020,10(6):386.17Liu Y,Zhong X,Shen JJ,et al.Elevated serum TC and LDL-C levelsin Alzheimers disease and mild cognitive impairment:a meta-analysisstudyJ.Brain Res,2020,1727:146554.18Collaborators CTT,Mihaylova B,Emberson J,et al.The effects of low-ering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vas-cular disease:meta-analysis of individual data from 27 randomised tri-alsJ.Lancet,2012,380(9841):581-590.19Williams DM,Finan C,Schmidt AF,et al.Lipid lowering and Alzhei-mer disease risk:a Mendelian randomization study J.Ann Neurol,2020,87(1):30 39.20Geifman N,Brinton RD,Kennedy RE,et al.Evidence for benefit of st-atins to modify cognitive decline and risk in Alzheimers disease J.Alzheimers Res Ther,2017,9(1):10.21Li H,Zhou JX,Yue ZW,et al.A complex association between ABCA7genotypes and blood lipid levels in Southerm Chinese Han patients ofsporadic Alzheimers disease J.J Neurol Sci,2017,382:13-17.22Mefford MT,Chen LG,Lewis CE,et al.Long-term levels of LDL-C andcognitive function:the CARDIA study J.J Int Neuropsychol Soc,2021,27(10):1048-1057.23Newman CB,Preiss D,Tobert JA,et al.Statin safety and associatedadverse events:a scientific statement from the American heart associa-tionJ.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2019,39(2):e38-e81.241Montecinos-Oliva C,Arrazola MS,Jara C,et al.Hormetic-like effectsof L-homocysteine on synaptic structure,function,and a aggregationJ.Pharmaceuticals,2020,13(2):24.收稿日期：2 0 2 3-5-16:71