Wnt信号通路在急性髓系白血病中的研究进展.pdf

现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 1期MODERN ONCOLOGY,Nov.2023,VOL.31,No.21:4089.Wnt信号通路在急性髓系白血病中的研究进展辛琪,符爽,张继红?1中国医科大学附属盛京医院儿内科，辽宁沈阳110 0 2 2；中国医科大学附属盛京医院血液研究室，辽宁沈阳110 0 2 2【指示性摘要】急性髓系白血病是成年人最常见的恶性血液系统疾病，长期生存率不理想。Wnt信号通路通过-catenin依赖的经典通路和-catenin 非依赖的非经典通路发挥生物学功能,在急性髓系白血病中异常活化,且与AML肿瘤细胞增殖、耐药以及白血病干细胞存活密切相关。本文对Wnt信号通路的组成、经典和非经典Wnt通路在急性髓系白血病中的作用机制及可能的治疗靶点进行回顾，综述Wnt通路在急性髓系白血病中的研究进展。【关键词】Wnt信号通路；急性髓系白血病；-连环蛋白Modern Oncology 2023,31(21):4089=4092【中图分类号】R733.71【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)2 1-40 8 9-0 4Advances of the Wnt signaling pathway in acute myeloid leukemiaXIN Qi,FU Shuang,ZHANG JihongDepartment of Pediatrics,Shengjing Hospital of China Medical University,Liaoning Shenyang 10022,China;Hematology LaboratoryShengjing Hospital of China Medical University,Liaoning Shenyang 110022,China.Abstract Acute myeloid leukemia is the most common hematological malignancy disorder in adults with unsatisfac-tory long-term survival.The Wnt signaling pathway exerts biological functions through the -catenin-dependentcanonical pathway and the -catenin-independent non-canonical pathway,which is abnormally activated in acutemyeloid leukemia,and is closely associated with proliferation,drug resistance,as well as leukemic stem cell survival ofAML cells.We review the composition of the Wnt signaling pathway,the mechanisms of canonical and non-canonicalWnt signaling pathway,and review the progress of Wnt signaling pathway in acute myeloid leukemia.Key words Wnt signaling pathway,acute myeloid leukemia,-catenin急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）是一种以造血干细胞分化障碍和异常增殖为特征的克隆性造血系统恶性疾病,具有高度异质性 。即便采取积极的治疗手段,长期生存率仍不理想。具有自我更新能力的白血病干细胞（leukemia stem cells,LSCs）与AML肿瘤细胞的增殖、转移和疾病复发高度相关2 。Wnt信号通路不仅参与个体发育、组织器官再生,也对肿瘤的发生发展起关键作用,其通路相关元件的功能失调与肿瘤细胞的发展相关,并影响了肿瘤细胞的生存、肿瘤亚型的选择性和预后3-4,在AML中对维持LSCs功能尤为重要5。本文对Wnt信号通路在AML发病【收稿日期】2023 02-17【修回日期】2023-05-25【基金项目】国家自然科学基金（编号：8 2 0 7 0 16 5）；辽宁省科技重大专项计划项目（编号：2 0 19JH1/10300005）【作者简介】辛琪（198 8 一），女，辽宁沈阳人，主治医师，硕士，主要从事血液系统疾病的临床诊断及基础研究。E-mail：【通信作者】张继红（196 8 一），女，辽宁沈阳人，教授，主任医师，主要从事血液系统疾病的临床诊断及基础研究。E-mail:zhangjh96615 【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.21.035机制中的作用进行回顾,并分析了其作为AML治疗靶点的潜力。1Wnt通路概述Wnt信号通路因在果蝇无翼表型相关结合位点的研究而得名6 ,共包含3个级联效应通路，分别是Wnt/连环蛋白（-catenin）经典Wnt通路和Wnt/平面细胞极化（pla-nar cell polarity,PCP）通路、Wnt/钙离子（Ca+）通路这两个非经典Wnt通路。Wnt信号通路以19 个Wnt蛋白作为配体，以低密度脂蛋白受体相关蛋白（low-density lipoproteinreceptor-related protein,LRP5/6）、卷曲家族蛋白（frizzled,FZD）受体酪氨酸激酶样孤儿受体（receptortyrosinekinase-like orphan receptor,ROR）、受体样酪氨酸激酶（receptor-liketyrosine kinase,RYK）等作为受体，通过-catenin依赖或非依赖的方式招募下游信号加人级联效应，在个体发育、细胞内稳态、干细胞增殖分化和运动等生物学进程中发挥功能2经典Wnt通路经典Wnt通路又称为c a t e n in 依赖的Wnt通路，以Wnt蛋白（如Wntl、W n t 2、W n t 3、W n t 3a、W n t 8）为配体，以LRP5/6和 FRD为受体,通过胞质内由轴蛋白Axin、糖原合酶激酶（glycogen synthase kinase 3beta,GSK-3）、酪蛋白激:4090 酶l（c a s e in k in a s e la lp h a,C K l）、腺瘤性息肉病基（adeno-matous polyposis coli gene，A PC）和蓬乱蛋白（dishevelled,DVL)形成的“破坏复合体 对-catenin 进行调控7 。当细胞膜表面无Wnt配体结合时，Wnt通路处于关闭状态，胞质内的“破坏复合体”使-catenin磷酸化,并在-转导重复蛋白（-transducin repeat-containing protein,TrCP）的配合下发生蛋白酶体降解9。当Wnt配体在细胞膜表面与由FZD和LRP共受体组成的表面受体复合体结合，Wnt通路处于开放状态,此时 LRP受体被CK1和 CSK3磷酸化,DVL蛋白被招募到质膜上，导致未被磷酸化的活性-catenin水平增高并进人细胞核内。活化的-catenin 在核内取代转录抑制因子Groucho,与T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF)结合,并招募环磷酸腺苷反应元件调节因子（cAMP re-sponse element binding,CREB）和CREB结合蛋白（CBP）等转录共激活因子,形成活跃的转录复合物发挥下游功能10 。Wnt/-catenin信号通路的异常激活对AML的发生发展至关重要。c a t e n in 是经典Wnt/c a t e n in 信号通路的核心因子。c a t e n in 在造血干细胞（hematopoietic stemcells,HSCs)中信号活跃,它的激活状态虽对正常 HSCs 的自我更新并非必须,但确是HSCs 向 LSCs转化的必备条件。抑制-catenin使得伴有染色体5q-异常的AML细胞的增殖、存活和集落形成能力受到抑制,有助于抑制LSCs 的扩增12 。-catenin 可与肝再生磷酸酶 3(posphatase of regen-eratingliver-3,PRL-3)底物的去磷酸化形式直接结合，促进-catenin的核内积累和TCF/LEF下游靶基因如细胞周期蛋白D1 和cm y c 的反转录激活,从而维持 LSCs生存3不仅如此，Wnt/-catenin信号通路能够影响AML相关融合基因,从而调控AML肿瘤细胞的生存。伴随RUNX1和ETO融合基因表达的t(8;21)染色体异位在AML中并不少见，Wnt/-catenin信号通路不仅增加了造血祖细胞中RUNX1 和 ETO 基因的表达,而且其核心因子-catenin 能够在RNA聚合酶II 转录区（RNAPII-Ser5）富集，在Wnt3a诱导下，使RUNX1和ETO的空间距离缩短，从而诱导AML融合基因的转录和易位14。FLT3 串联重复突变是AML中另一种常见突变类型,FLT3突变个体中由FZD4和Wnt3a配体表征的Wnt/-catenin信号通路激活，促进了AML肿瘤细胞的增殖，表明Wnt信号通路在AML信号转导中与FLT3串联重复突变协同作用15。破坏Wnt/-catenin通路具有对FLT3突变 AML肿瘤细胞的抑制作用16 。糖原合酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3,GSK-3)作为造血功能的调节启动子，是WNT通路中的关键调控激酶17 。CSK-3分为GSK-3和GSK-3两种亚型18 。GSK-3的独立缺失使HSCs 呈现出与 MDS相似的癌前状态,而GSK-3和GSK-3等位基因共同缺失则与AML的发生相关19。在AML中,CSK-3的表达与-catenin 负相关2 0 ,CSK-3下调能够促进肿瘤细胞增殖2 1 。LEF是catenin核异位后的主要结合部位，通过与TCF和-catenin形成转录调控复合物促进原癌Wnt 靶基因的激活。AML细胞主要表达具有c a t e n in 结合位点的长亚型LEF1,人正常HSCs缺乏这类LEF1的表达，而主要表达失去-catenin 结合位点的短N端截断亚型2 2 。LEF1可以指导-catenin的核定位并促进c a t e n in 依赖的下辛琪,等Wnt信号通路在急性髓系白血病中的研究进展游转录效应2 3。对中低风险AML患者的研究显示,具有较高比例的活性-catenin 患者拥有较短的无进展生存期。该研究还证实了体外应用LRP6、G SK-3、T C F/LEF等Wnt通路相关分子靶向抑制剂对AML细胞具有抑制增殖和提高药物敏感性的作用,且 TCG/LEF抑制剂(PNU-74654)联合阿糖胞苷治疗提高了体内实验小鼠的生存率2 4。一种 GSK3选择性化合物BRD0705已在体外和小鼠体内实验中证实能够抑制激酶活性,诱导AML细胞的骨髓分化并损害肿瘤细胞集落形成,而不影响正常HSCs,或可成为一种有效的治疗方法19。比生群（bisantrene,Bis）是一种拓扑异构酶II抑制剂,最新研究表明其与奥拉帕尼、地西他滨等化疗药物的联合应用能够通过对Wnt/-catenin通路的抑制有效抑制AML细胞的生存2 5。3非经典Wnt通路3.1Wnt/PCP通路Wnt/PCP通路以Wnt5a、W n t 5b、W n t l 1等作为配体，与FZD、RO R等供受体结合,启动c-Jun N末端激酶（JNK）、Rho和RacGTPases等下游级联信号，引起Rho激酶(ROCK)对细胞骨架的重构,PCP为组织发育的模式和形态发生提供位置信息，最终调节细胞极性、迁移和黏附2 6-2 7 。近几年的研究强调了Wnt/PCP通路在肿瘤中的作用。一些研究指出,PCP的上调与肿瘤患者预后不良相关2 8 。点刺平面细胞极性蛋白1（prickleplanar cell polarityprotein1，PRICKLE1）是Wnt/PCP通路的核心成分，AML患者的PRICKLE1表达水平在诊断时显著较高，在完全缓解后下降，而复发时再次升高，且其高表达与耐药AML和具有FLT3/DNMT3A/IDHI/IDH2突变特征的 AML不良预后相关2 9。伪酪氨酸激酶受体7（pseudotyrosinekinasereceptor,PTK7）是一种表达于髓系祖细胞的平面细胞极性成分，它向细胞传递促迁移和抗调亡信号，并与AML细胞的葱环类药物耐药相关30 。3.2Wnt/Ca+通路非典型Wnt通路配体（Wnt4、W n t 5a、W n t 5b、W n t 6、Wnt7a、W n t l 1）与受体FZD在细胞膜表面结合，招募DVL和磷脂酶C（PLC）。在PLC催化下,4,5-二磷酸脂酰肌醇(PIP2)转化为1,4,5三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油(DAG),细胞内Ca*水平升高,进而激活蛋白激酶C(proteinkinase C,PKC）、钙调蛋白激酶 II（c a l m o d u l i n-d e p e n d e n t p r o-teinkinases I，C A M K）和钙调蛋白磷酸酶（calcineurin），参与进行细胞应答31 。钙信号是Wnt/Ca+通路的关键成分,其对实体肿瘤的影响已得到了广泛的研究3,5,32 ,但在包括AML在内的大多数血液系统恶性肿瘤中的作用研究相对不足。目前研究显示Ca2*与AML细胞分化、增殖和细胞周期调控有关3。Ca+和钙调蛋白(calmodulin,CaM)参与调节HL-60人早幼粒细胞白血病细胞的增殖和分化,细胞质 CaM 水平随着细胞周期阶段而增加，且CaM拮抗剂以浓度依赖的方式抑制细胞生长17 ,从而揭示了Ca+/CaM 通路在白血病细胞中的关键作用。Ca+/CAMKs的激活与配对免疫球蛋白样受体B(paired Ig-like receptor,PirB)信号通路相结合，CAMK IV在AML细胞中通过磷酸化CREB发挥作用。CAMKs高表达与AML患者较差的总生存概率相关,抑制CAMK活性或敲除现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 1期CAMKIV可显著减缓AML细胞的发育,降低 LSCs 活性34最近的研究显示,在AML1-ETO 阳性的 AML中,存在磷脂酶C(PLC)信号失调,当融合蛋白与基因间调控DNA元件结合后,PLCl(PLCG1）作为AML1-ETO融合蛋白的特异性靶点被诱导。PLCG1的失活抑制了AML1-ETO依赖的 LSCs 自我更新程序以及生物体内白血病细胞的增殖存活,提示 PLCG1 是 AML1-ETO 白血病干细胞的一个重要治疗靶点35。4总结与展望AML是成年人最常见的恶性血液系统疾病类型,尽管采用多种方式的积极治疗，长期生存率仍不理想36 。Wnt通路在AML的发病及发展中起重要作用,参与HSCs从癌前状态向LSCs转化、肿瘤细胞增殖、迁移、分化等多种生物学活动，与AML的药物敏感性相关,并最终影响预后。Wnt通路级联网络复杂，经典通路与非经典通路之间，或Wnt通路与其他通路之间存在相互作用,这使得靶向Wnt通路治疗AML仍具有挑战性。Wnt通路参与AML发生发展的各个时期，因此,对Wnt通路在AML进程中的作用机制及靶向Wnt通路不同环节的治疗措施值得深人研究。【参考文献】1 NEWELL LF,COOK RJ.Advances in acute myeloid leukemiaJ.BMJ,2021,375:n2026.2 RIETHER C,SCHURCH CM,OCHSENBEIN AF.Regulation ofhematopoietic and leukemic stem cells by the immune system J.Cell Death Differ,2015,22(2):187-198.3 BO H,GAO L,CHEN Y,et al.Upregulation of the expression ofWnt5a promotes the proliferation of pancreatic cancer 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of non-coding RNAs regulate tumour genesis of non-small cell lungcancer through modulation of ferroptosisZHANG Xiaojie,PAN Defu,ZHU Xiaomin,WANG Yumin3Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the Afiliated Hospital of Chifeng University,Inner Mongolia Chifeng 024000,China;31438 Troops of the Chinese Peoples Liberation Army,Liaoning Shenyang 110000,China;Department of Respiratory and CriticalCare Medicine,Aerospace Center Hospital,Peking University Aerospace School of Clinical Medicine,Beijing 100049,China.Abstract)Accumulating evidence have shown that non-coding RNAs(ncRNAs),such as microRNAs(miRNAs),long non-coding RNAs(lncRNAs),and circular RNAs(circRNAs)have been found to play an important role in theinitiation and development of non-small cell lung cancer(NSCLC)through modulation of ferroptosis,an iron-de-pendent form of regulated cell death(RCD),attributed to the accumulation of lipid hydroperoxides and redox imbal-ance.Despite these advances,a systematical review insight into the role of ncRNAs modulate ferroptosis in NSCLC isstill lacking till date.The current review briefly introduces ferroptosis,and then provided the recent progress in elucidating【收稿日期】2022 03-13【修回日期】2022 05-27【基金项目】北京市海淀区卫生健康发展科研培育计划（编号：HP2021-19-50701)；中国航天科工集团课题（编号：2 0 2 0-LCYL-009)；航天中心医院院级课题（编号：YN202104）【作者简介】张晓洁（198 0 一），女，内蒙古赤峰人，硕士，副主任医师，研究方向：肺肿瘤防治。E-mail:【通信作者】朱小敏（197 9一），女，内蒙古赤峰人，硕士，副主任医师，研究方向：呼吸感染性疾病。E-【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.21.036