RNA结合蛋白参与肝癌转移过程的研究进展.pdf

.():.:/.:.章蕾.纤维蛋白原与前白蛋白比值预测肝细胞癌预后的价值研究.南昌:南昌大学.:.():.:.:.():.():.:.():.(编校:谈静)结合蛋白参与肝癌转移过程的研究进展袁漳辰徐 锋中国医科大学附属盛京医院普通外科辽宁 沈阳【指示性摘要】结合蛋白()是在细胞的一系列生理过程中与 分子相结合、伴随 代谢调控的一类功能十分重要的蛋白 在肝癌的转移过程中常伴有 的功能异常 基于最新的相关研究本文总结了与肝癌转移相关的 并就其参与该过程的具体作用机制进行综述以期为癌症治疗的新靶点提供新思路或新方法【关键词】肝癌转移 结合蛋白【中图分类号】.【文献标识码】:./.【文章编号】().【】().【】():【收稿日期】【修回日期】【基金项目】辽宁省自然科学基金项目(编号:)盛京医院 人才工程计划(编号:)【作者简介】袁漳辰()男陕西西安人硕士主要从事肝脏肿瘤发生机制研究 :.【通信作者】徐锋()男浙江宁波人教授主要从事肝脏肿瘤免疫研究 :.真核生物基因表达调控主要包括转录水平和转录后水平在正常的生理过程与疾病的发生发展中都起着直接作用 结合蛋白()是一类调节基因表达的蛋白能够特异性地与 分子相互作用从而参与 的加工、修饰和转录 其结构包含多个重复序列以及几个特定的 结合域()拥有强大的基因调节能力与 稳定性调控、选择性剪接等调节机制有很大的关系 越来越多的袁漳辰等 结合蛋白参与肝癌转移过程的研究进展证据表明 参与细胞运输、定位、发育、分化和代谢等多种重要的细胞过程原发性肝癌是目前我国第 位常见恶性肿瘤及第 位肿瘤致死病因 转移经常是肝癌治疗失败的主要原因目前公认肿瘤转移是一个多种因素参与的非常复杂的过程 的异常表达或功能障碍导致原癌基因与抑癌基因的表达失衡与肿瘤转移过程有着密不可分的关系 这篇综述中我们将讨论 在肝癌转移中的机制与作用 的基本调控策略大多数 都含有一个或多个常规 借此识别和结合 中的特定序列以发挥作用 以及一些重复序列构成的基本模块通过各种排列组合使 获得了能够在细胞内准确寻找识别 以及参与 调节的能力 对目标 的基本调控策略已知有下列几种.稳定性调节 稳定性主要取决于核苷酸序列和修饰并由其 帽和 聚()尾决定 稳定性调控将直接决定基因表达最终产物的数量对很多生物学行为都有至关重要的影响 降解 的方法主要始于聚()尾的水解然后进行 端脱羧和 方向降解或者聚()尾水解后进行 方向降解 一方面 可以增强 稳定性调节其靶基因的蛋白表达 已有许多 被证实在肿瘤转移过程中通过控制 的稳定性起促进表达作用例如在肝癌细胞中高表达的 相关基因负延伸因子()增强了其启动子区域 的稳定性提高了其表达水平 另一方面 也可以加速 的降解如 可降低肝癌中特异性高表达 的 稳定性.修饰 修饰可以影响多种生物学过程如转录、剪接、输出、翻译和 降解 甲基腺嘌呤()修饰是真核生物中 分子上最常见的甲基化修饰方式即腺苷上的 位引入甲基的过程 修饰广泛参与了 的转录、剪切、翻译、代谢等生命过程其生物学效应主要由三种关键蛋白调控:甲基化转移酶、甲基化阅读蛋白和去甲基化酶即写入器如甲基转移酶样()/和 阅读器(如/)擦除器(如 和)多项研究表明这种动态变化的修饰与肝脏肿瘤的发生发展均有关系.选择性剪接作为一种重要的转录后调控机制选择性剪接可以从一个基因中调节生成多个 和蛋白质产物 癌细胞的选择性剪接过程中会发生一些特异性改变 异常或错误的剪接是导致细胞功能异常的主要原因之一可导致癌症的发生 肿瘤中异常剪接的主要类型有构成剪接、外显子跳、选择性剪接位点、选择性剪接位点、内含子保留和互斥外显子等 一些 可以与剪接相关的核心蛋白形成复合物共同控制肿瘤细胞中的选择性剪接也有一些 可在不同情况下增加或减少剪接体的活性 功能障碍与异常表达在肝癌转移中的机制越来越多的证据表明 的表达和功能异常与肝癌转移有关 我们总结了与肝癌转移相关的多种 的失调和功能障碍并重点介绍了几个在癌症转移中研究成熟且功能重要的.人类抗原()人类抗原 基因属于胚胎致死异常视觉基因家族()又称 在生理条件下其编码的 蛋白主要参与 剪接和核输出与肝脏脂质代谢等正常生理过程有着密切的关系 蛋白作为转录后调节因子发挥作用主要在细胞质中与 结合通过稳定靶 的结构来提高其表达水平 在肝癌组织中呈高表达但其对肝癌细胞的具体影响机制尚不明确 目前已知 编码的 蛋白()在乙型肝炎相关肝癌发生过程中起着非常重要的作用其通过上调 表达增强 稳定性提高 表达水平进而促进肝癌细胞的迁移能力 还有研究表明通过/信号通路引起下游蛋白激活参与肝癌细胞的迁移过程 另外在非酒精性脂肪肝()实验中肝细胞特异性缺乏 的小鼠表现出明显的纤维化与肿瘤发展的趋势这提示 可能通过参与肝脏脂质转运等过程对肝脏肿瘤的发展有一定的阻碍作用.胞质聚腺苷酸化物结合蛋白真核生物 端()尾的长短与翻译起始及 的稳定性关系密切 胞质聚腺苷酸化物结合蛋白 ()家族成员在细胞内主要通过结合靶 端聚()尾来调控靶 的翻译 家族中共有四个成员具体的调控机制有所不同/与乳腺癌关系较为密切 更多与肝癌尤其是肝癌转移密切相关 等人研究证实 黏附素是 的直接靶点通过抑制 黏附素 的翻译进而抑制 细胞的转移在 等人的一项研究中 通过直接靶向 下调 表达同时伴随着表皮生长因子受体()上调而这一过程明显地促进了人肝癌细胞的增殖和转移 、等也具有相似作用均可通过下调 表达促进肝癌细胞的转移 主要在胶质瘤、乳腺癌等癌组织中含量较高 近年有研究发现 早期肝癌中 表达水平明显上调而在中晚期肝癌组织中表达水平减少这与 变化一致 这种独特的双期变化提示其在肝癌发展过程中的复杂作用中晚期肝癌组织中 的减少很可能与转移有关.是 修饰中非常重要的调控因子本质是一种甲基转移酶 与正常组织相比肝癌组织中 呈明显高表达 等人研究证实 通过参与 的 修饰来抑制 从而促进肝癌的迁移和侵袭 等 研究进一步揭示了 通过对 的 进行定向甲基化修饰阻碍 与 结合进而降低 的稳定性下调 表达水平促进肝癌细胞转移 另一项研究中来自 的一种环状非编码 在 细胞和肿瘤中表达上调命名为 其下游靶点是 的过表达可以促进 的迁移、侵现代肿瘤医学 年 月 第 卷第 期 .袭和上皮细胞 间充质转化()过程.甲基转移酶样家族甲基转移酶样家族()是最早发现的参与表观遗传修饰的甲基转移酶家族 在肝癌细胞中表达明显上调与肝癌细胞的增殖有直接关系通过介导 依赖机制抑制 中 的表达促进肝癌细胞的增殖和转移 参与肝癌转移的另一种机制是介导 基因的转录促进生成 而不是加工成 在肿瘤组织中可以促进 进程进而导致肝癌转移 另有研究显示下调体内及体外肝癌组织中 表达均能增强肝癌的转移能力 主要与微处理器蛋白 共同正向调控 的成熟过程而 对肝癌的转移有明显的抑制能力 等人的研究证实在肝癌细胞的增殖、侵袭以及转移过程中均有 基因表达的下调 有望成为一种新的评价 患者病情的标志物.结构域家族 结构域家族()作为一种甲基化阅读蛋白同样参与 甲基化修饰主要通过四烯化途径或核糖核酸内溶途径介导 降解 无论是在体内或者体外 蛋白均发挥了抑制肝癌转移的作用 一种机制是通过处理 和 的衰变来抑制肿瘤细胞和肿瘤脉管系统的发展同时 自身的转录也受缺氧诱导因子 的影响 另一种机制是 在 细胞中通过破坏 的稳定从而抑制/信号级联 等人的研究证实肝癌组织中 水平与 水平呈负相关即 通过靶向结合 细胞中 的 来调节 修饰水平 还能通过调节肝脏肿瘤干细胞相关因子 的 修饰参与肝癌转移 其他参与肝癌转移的几种 见表 表 其他参与肝癌转移的几种./()./(/)靶向治疗肝癌转移如上所述多种 参与了肝癌转移的过程因此基于 开发的肿瘤治疗策略有希望成为控制肝癌转移的有效手段 在本节中我们将回顾几种候选治疗方法它们以肿瘤转移相关的 为靶点.小分子药物截至目前小分子抑制剂是最常见的限制肝癌转移 靶向药物例如上文所提及的 蛋白已经鉴定出多种抑制其核/细胞质易位及其与靶 相互作用的小分子抑制剂如 通过干扰 与 和 的相互作用抑制肿瘤的、迁移过程 然而尽管有大量的 被证实参与了肿瘤转移的过程只有有限数量的具有治疗潜力的小分子被开发出来这可能是由于 的多态性使得药理作用变得过于复杂产生很多不必要的副作用 另外多种 共同调控的同源蛋白结合域对小分子药物在细胞内的结合产生竞争削弱了药物的作用.反义寡核苷酸疗法()反义寡核苷酸是指合成的较短的(约为 个核苷酸)一种核苷酸通过 碱基配对原则结合特定的 目标序列从而发挥作用 通过 靶向结合 的应用范围很广涵盖 降解、改变 剪接、抑制翻译、修改 结构和破坏 与蛋白质的相互作用等机制 鉴于目前小分子药物的发展有诸多局限性反义核苷酸疗法在未来或许会有较好的发展 结论和展望由上可见 在肝癌转移进程中的作用是一个复杂的分子信号调控网络还有大量的 结构与功能有待探究 比如近年来关于 可以作为连接肿瘤细胞机械袁漳辰等 结合蛋白参与肝癌转移过程的研究进展转导与癌症转移的重要中间因素的理论是否适用于肝癌尚待研究 另外本文提到的与肝癌转移相关的 很多都可以作为临床上监测肝癌复发、转移的指标有很高的临床应用价值 例如 高表达与 患者的不良预后密切相关首选奥沙利铂等 损伤剂()化疗的晚期 患者肝癌细胞中 表达显著上调提示肝癌细胞对 化疗耐药 然而目前我们对 结构与功能的认知仍然有限探索其在肝癌转移过程中的作用机制仍然是一项非常艰巨的任务 通过揭示 表达以及 与靶 相互作用机制可能有望为癌症治疗的新靶点提供新思路或新方法【参考文献】.:.():.():.中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗指南(年版).肿瘤综合治疗电子杂志():.().():.():.():.:.():.():.():.():.().():.():.().():.().:.王进毛德利赵鑫等.肝癌 甲基化调控因子风险预测模型的构建及其临床意义.腹部外科():.():.():.():.():.():.():.().()():.:.湛钊.通过调控 信号通路促进肝癌细胞的增殖、迁移及侵袭.贵阳:贵州医科大学.:.():.:.周思欣卢灿荣李沛雨等.蛋白在肿瘤中的研究进展.临床合理用药杂志():.():.():.:/.():.():.:.陈福海郑安元王永平等.在肿瘤中的研究进展现代肿瘤医学 年 月 第 卷第 期 .临床耳鼻咽喉头颈外科杂志():.():.():.:.():.黄芳芳周诺.在 甲基化修饰的研究进展.生理科学进展():.():.杨帆.通过介导 修饰促进肝癌细胞增殖的研究.长春:吉林大学.:.():.:.马金召.修饰及其催化基因 在肝癌发生发展中的作用及机制研究.上海:第二军医大学.:.().():.:.():.:.()().():.():.():.():.():.():./.():.():.:./.():.:.():.:.():.():.():.():.:.:.(编校:谈静)袁漳辰等 结合蛋白参与肝癌转移过程的研究进展