Siglec-15在肿瘤免疫微环境中的表达及意义的研究进展.pdf

4280.俞凯杰，等Siglec-15在肿瘤免疫微环境中的表达及意义的研究进展Siglec-15在肿瘤免疫微环境中的表达及意义的研究进展俞凯杰1-2.3，马丽莉12 3，贾建桃3-4，王金胜1.2.31长治医学院第一临床学院病理学教研室，山西长治0 46 0 0 0;长治医学院附属和平医院病理科，山西长治046000；山西省卫生健康委食管癌基础研究与临床转化重点实验室（长治医学院附属和平医院），山西长治0 46 0 0 0;4长治医学院基础医学部病理生理学教研室，山西长治0 46 0 0 0【指示性摘要】阻断程序性细胞死亡-1(PD-1)/PD-1配体1(PD-L1)是最广泛使用的免疫检查点阻断疗法,但PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫逃逸机制中所占比例不到40%，唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec-15)虽与PD-L1的同源性超过30%,但 Siglec-15的免疫抑制功能独立于PD-1轴。目前国内外对其研究主要集中于Siglec15在肿瘤免疫微环境（TIME)中的表达及其与预后的关系，本文回顾并总结了Siglec-15在TIME中的表达、预后以及治疗等方面的研究进展，阐述关于 Siglec-15研究前景以及研究存在的不足,为Siglec-15进一步的研究奠定基础。【关键词】Siglec-15；肿瘤免疫微环境；免疫调节；免疫正常化Modern Oncology 2023,31(22):4280-4284【中图分类号】R730【文章编号】16 7 2-4992-（2 0 2 3)2 2-42 8 0-0 5Research progress in the expression and significance of Siglec-15 in tumor immune mi-croenvironment Department of Pathology,the First Clinical College,Changzhi Medical College,Shanxi Changzhi 046000,China;Department of Pathol-ogy,Peace Hospital Affiliated to Changzhi Medical College,Shanxi Changzhi 046000,China;Key Laboratory of Basic Research and Clin-ical Transformation of Esophageal Cancer of Shanxi Provincial Health Commission(Peace Hospital Affiliated to Changzhi Medical Col-lege),Shanxi Changzhi 046000,China;Department of Pathophysiology,College of Basic Medical Science,Changzhi Medical College,Shanxi Changzhi 046000,China.Abstract)Blocking programmed cell death-1(PD-1)/programmed cell death ligand 1(PD-L1)is the mostwidely used immune checkpoint blocking therapy,but PD-1/PD-L1 pathway accounts for less than 40%of thetumor immune escape mechanism.Although sialic acid binding Ig-like lectin 15(Siglec-15)has more than 30%homology with PD-L1,the immunosuppressive function of Siglec-15 is independent of PD-1 axis.At present,theresearch on Siglec-15 at home and abroad mainly focuses on the expression of Siglec-15 in tumor immune microen-vironment(TIME)and its relationship with prognosis.This paper reviews and summarizes the research progress of Si-glec-15 expression,prognosis and treatment in TIME and expounds the research prospect and shortcomings of Siglec-15,so as to lay a foundation for the further research of Siglec-15.Key words Siglec-15,tumor immune microenvironment,immunomodulation,normalization近年来,免疫治疗在临床应用中获得了显著疗效,免疫治疗靶点的不断发现为肿瘤治疗提供了新的思路。阻断程序性细胞死亡-1(programmed cell death protein 1,PD-1)/【收稿日期】12022-03-23【修回日期】2022 05 07【基金项目】山西省研究生教育创新项目（编号：2 0 2 1Y743）；长治医学院科技创新团队（编号：CX201903）【作者简介】肯俞凯杰（1996 一），男，江苏江阴人，医师，主要从事临床病理的研究。E-mail:【通信作者】王金胜（197 5一），男，山西侯马人，教授，主要从事临床病理、教学、科研的研究。E-mail:【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.22.035。.1,2,3PD-1 配体 1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)被广泛认为是肿瘤治疗中免疫正常化的成功策略1-2 。但是抗PD-1/PD-L1 治疗在临床试验中效果不佳,PD-1-PD-LI信号在肿瘤免疫逃逸机制中占比不到30%1，且最初有疗效的患者在疾病复发后而对其产生抵抗力 3-4,所以迫切需要寻找PD-1/PD-L1通路信号以外的治疗靶点。唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15（sialic acidbindingIg-likelectin 15,Siglec-15)虽与 PD-L1为代表的 B7基因家族的同源性超过30%5-6 ,但Siglec-15的免疫抑制功能独立于PD-1轴 5。对PD-1/PD-L1抗体治疗无效的患者来说,靶向 Siglec-15 可能是一种有效的补充疗法 1,7 。本文回顾并总结Siglec15在肿瘤免疫微环境（tumor im-现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 2 期mune microenvironment,TIME）中的表达、预后以及治疗等方面的研究进展,阐述关于Siglec-15 研究前景以及研究存在的不足,为 Siglec-15进一步的研究提供新思路。1 Siglec-15 的分子特性唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（sialicacid-bindingIg-like lectins,Siglecs）是一类唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素家族，能特异性识别唾液酸多糖并调节免疫细胞功能 2 。Siglec-15 是Siglecs基因家族成员之一,与位于19号或1号染色体上的其他Siglecs不同,Siglec-15基因位于18号染色体上，是一种高度保守的I型跨膜蛋白，包括两个免疫球蛋白样结构域，一个含有赖氨酸残基的跨膜结构域（与适配蛋白DAP12结合），以及一个短细胞质尾，包含称为免疫受体酪氨酸的激活序列基序，磷酸化后募集酪氨酸激酶SYK,进而激活能够表达 Siglec-15 的免疫细胞 2.8-9。Siglec-15与DAP-12结合可介导破骨细胞成熟、分化和骨重建 8.10-1,是骨质疏松症的潜在靶点 12 ,在骨巨细胞瘤中高度表达,类似于破骨细胞 。同时,Siglec-15 在微生物感染中存在潜在作用，念珠菌在小鼠阴道表面诱导Si-glec-15表达，体内Sigle-15沉默导致真菌负荷增加 13，Siglec-15能介导杀灭烟曲霉菌分生孢子,但是需要表面存在的唾液酸 14;Siglec-15 基因第5 外显子的同义变体rs61104666 A 与肺结核有关 15 。Siglec-15 在正常组织中的表达很低或者不表达 16 ,在小鼠中几乎只表达于破骨细胞,而在人M2 型巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞与破骨细胞中表达 17 ,其主要通过调节细胞生长而不是凋亡来抑制CD8*T 细胞的活性 2.5.8 。Si-glec-15与具有持续抑制 T细胞反应能力的PD-L1 具有高度的同源性、相似的结构域和作用方式 6,18 ,被认为是新的、独立的并可与PD-L1相媲美的新型肿瘤免疫治疗靶点以及预后标志物1.52Siglec-15的调控机制Siglec-15与PD-L1作用同为持续抑制T细胞反应，但不同的是被IFN-抑制的Siglec-15 的表达与由IFN-诱导的PD-L1 的表达呈负相关 5,这在人类膀胱尿路上皮癌(BLCA)中得到证实,Siglec-15 抑制T细胞功能可能依赖于IL-105。但也有研究表明,在阴茎鳞癌(peSCC)中 Si-glec-15 的表达与PD-L1 的表达呈正相关,这可能需要增加样本量进行研究证实。Siglec-15在人类髓系细胞或肿瘤细胞上的调控机制目前仍不清楚。研究表明,Siglec-15 活性的调节依赖于糖基化。糖基化是免疫反应和肿瘤免疫逃逸的重要调节因子 19,而 N-糖基化是 Siglec-15 免疫抑制活性的重要调节因子,可以降低蛋白质稳定性 2 0 。Siglec-15 的表达可能受表观遗传的调控。LIU21 发现高水平的 LINC00973通过与miR7109 在肾透明细胞癌（KIRC）中的竞争,正向调控Siglec-15,REN22发现长非编码 RNA牛磺酸上调基因1(taurine-upregulated gene 1,TUG1)正调控肝癌细胞中 Siglec-15的表达。Siglec-15在肺腺癌、宫颈鳞癌和腺癌、结肠癌、肾乳头状细胞癌、直肠腺癌和KIRC组织中的DNA甲基化水平低于邻近正常组织,提示,Siglec-15mRNA在这些肿瘤中低表达可能是基因改变和DNA甲基化水平降低的结果。研究发现,Siglec15可能通过调控信号通路发挥生物学效应。FAN23研究发现双特异性磷酸酶1(dual specificity phospha-MODERN ONCOLOGY,Nov.2023,VOL.31,No.22tase 1,DUSP1)在骨肉瘤细胞中的表达受 Siglec-15 的调控,过表达的DUSP1可以通过MAPK通路对抗 Siglec-15诱导的恶性生物学特性。同样,MURUGESAN24 研究发现 Siglec-15通过SYK/MAPK通路激活，调节肿瘤的进展。除MAPK通路外,Siglec-15发挥生物学效应还与致癌途径（如PI3K-Akt、H i p p o、p 53 和细胞凋亡)有关 。3Siglec-15 的配体Siglec-15 优先与 sialyl-TN（Ne u 5A c -T N15I T E.D A-TA,STN)结合,这是一种众所周知的肿瘤相关顺式结合碳水化合物抗原及肿瘤标志物 2.2 5,在几乎所有上皮源性肿瘤中都能检测到STN5.21。Si g l e c-15在与STN相互作用时，通过DAP12-Syk通路触发TCF-的产生增加,从而促进肿瘤进展 2 7 ,但MURUGESAN24的实验没有观察到明显的TGF-产生,这可能是由于Siglec-15与STN结合能力在小鼠中强于人类 2 。除了STN外,其他可能的Siglec15配体被陆续发现。ANGATA8及LIU28研究提示高度糖基化的蛋白CD44可能是Siglec-15的潜在配体,但CD44是否为TIME中Siglec-15的T细胞配体仍需进一步验证。BRIARD29利用一种高通量筛选配体的方法基于细胞的多糖阵列筛出了几个Siglec-15的配体,证明Siglec-15可以识别2,6和2,3连接的唾液酸。4 Siglec-15的表达与 TIME的关系Siglec-15 是由 M-CSF诱导的 8 ,在肿瘤细胞、M2 巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞的细胞膜上表达 1.17 ,T细胞、B 细胞和 NK 细胞不表达 Siglec-1517。Si g l e c -15 在体外和体内都能显著抑制抗原特异性T细胞反应,并在TIME中引起免疫逃避 9。Siglec-15在广泛的人类肿瘤组织中上调,包括食管癌、乳腺浸润性癌（BRCA）、头颈部鳞状细胞癌、急性髓系白血病、淋巴瘤、BLCA、甲状腺癌（THCA）、子宫内膜样癌、脑低级别胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、卵巢浆液性囊腺癌、子宫癌肉瘤、骨肉瘤、KITRC 等1-3.2,8.0-2 。在结肠瘤、胆管瘤、多形性胶质母细胞瘤中,Siglec-15 的表达没有明显改变 1.3,2 8 。Siglec-15的表达在肿瘤的不同临床分期中有显著差异,包括BRCA、T H C A、结肠癌、皮肤黑色素瘤（SKCM）、肾乳头状细胞癌、肝细胞癌和BLCAl,Siglec-15在同一肿瘤的不同分型中表达不同：包括BRCA、肾乳头状细胞癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、SKCM、食管瘤和肺癌 1.33。此外Siglec-15还可以表达于同一组织的不同区域，如在胃腺癌中化生和肿瘤区的表达明显增高 3。Siglec-15 可以表达于肿瘤细胞，也可以表达于TIME中。Siglec 15在非小细胞肺癌(NSCLC)、p e SCC、胃腺癌等肿瘤中表达于肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞中 3,5,31,在胰腺导管腺瘤(PDAC)中,Siglec-15主要在肿瘤细胞上表达，而是否在巨噬细胞上表达存在争议 34-350在不同肿瘤中,Siglec-15的表达与TIME中不同免疫细胞具有不同的相关性。Siglec-15 的表达与大多数肿瘤中巨噬细胞呈正相关，如肺腺癌（MO）、胃腺癌、peSCC（M 2）、PDAC(M2）,但与BLCA（M O、M 1）和肾上腺皮质癌中的巨噬细胞呈负相关1.16.4-3,Siglec-15 的表达与食管癌、睾丸生殖细胞肿瘤、肺癌中的Tregs呈正相关 ,与PDAC中的Tregs呈负相关 3;与BLCA中的树突状细胞呈负相关 10 ；:4281:4282与肺癌、肾上腺皮质癌中的 CD8*T细胞呈正相关,与BLCA、PDAC、BR C A、T H C A、子宫内膜透明细胞癌、子宫癌肉瘤中的CD8*T细胞呈负相关 16.4.0 ,与BLCA中的B细胞呈正相关 ,与PDAC中的B细胞呈负相关 34;与基底样BRCA中的T细胞呈正相关 ,与PDAC中的T细胞呈负相关 34;与 BLCA、转移性SKCM中的 Th 细胞呈负相关 1,1,；-15抑制剂阻断Siglec-15与STN结合，使TIME正常化，此外，Siglec15 还与肿瘤中活化的 NK 细胞呈负相恢复免疫系统肿瘤细胞杀伤功能。目前，关于Siglec15抑关 1.16.4。与原发性SKCM相比,Siglec-15的表达与转移制剂对实体瘤的效果备受关注。性SKCM中的幼稚B细胞、中性粒细胞和活化的肥大细胞呈7总结正相关门免疫治疗是个热门的话题,虽然诸多学者尝试破解 Si-5Siglec-15 的表达与肿瘤预后的关系glec-15在TIME中的信号通路并确定其相关配体，但关于研究表明,在不同肿瘤中,Siglec-15的高表达可能提示Siglec-15的作用机制仍不清楚，而Siglec-15的配体也有不同的预后。Siglec-15的高表达与 BRCA、胃腺癌、BLCA、待明确。在已有的研究中，常见的肿瘤首先得到了重视（如THCA、肝细胞癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、peSCC、子宫肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤等），而大部分肿瘤研究仍存在空内膜样癌、卵巢浆液性囊腺癌和头颈部鳞状细胞癌中较好的缺。学者们往往根据肿瘤浸润性免疫细胞（巨噬细胞、Tregs、预后相关）11.313.37。相反，在KIRC、胰腺瘤、结直肠癌、子CTL等)与相关预后指标进行对比来解释其与预后的关系，宫内膜透明细胞癌、肉瘤、骨肉瘤中,Siglec一15表达上调与而不能得出 Siglec 15 高表达或者低表达在所有肿瘤中预不良预后有关 1,2 0 -2 1,2 3,35-36,38 示同样预后情况的结论,所以这仍然存在很多问题：（1)为什在同一肿瘤的不同分型中,Siglec15 的表达具有不同么 Siglec-15的表达及其与肿瘤浸润性免疫细胞的关系在的预后意义。不同BRCA和胃癌亚型中Siglec-15的表达具不同肿瘤中呈现不同的结果？（2)Siglec-15的表达与不同有不同的预后意义,Siglec15m R NA 的高表达预示着BRCA肿瘤及其不同分型的免疫浸润特性存在什么关系？（3）为什-Luminal A、BR CA-Lu m i n a l B、弥漫型胃癌(Lauren 分型)么被IFN-抑制的Siglec-15的表达与由IFN-诱导的预后较好 。Siglec-15 阳性表达的肺腺癌男性患者预后比PD-L1的表达应呈负相关却在peSCC中呈正相关？（4)Si-女性患者差 。在 peSCC 中 PD-LI 和 Siglec-15 的表达与glec-15 是否表达于与其正相关的肿瘤浸润性免疫细胞（如hrHPV感染无关 31。黄珊 32 研究发现在食管癌组织中 Si-M2巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等)？这些问题仍是glec-15高表达与肿瘤恶性进展及患者不良预后相关,由于待解决的难题。此外，目前报道关于Siglec15在治疗方面结论与GEPIA数据库不符，有待进一步验证。的I期试验还不到50 人,虽对PD-1单抗无效的NSCLC患6Siglec-15在肿瘤免疫治疗方面的进展者存在疗效,但对于其他肿瘤的疗效仍是未知的。免疫治疗是通过激活免疫系统，诱导免疫细胞发挥作本文回顾并总结了Siglec-15在TIME中的表达、预后用,杀死肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。免疫治疗为以及治疗等方面的研究进展,Siglec-15的研究大多停滞于肿瘤治疗的策略之一,给众多肿瘤患者提供了新的思路,肿基于表型的常见肿瘤的研究,Siglec-15在免疫治疗方面的瘤免疫治疗药物主要分为5类：靶向T细胞的治疗、非特异进展缓慢。但可以肯定的是 Siglec-15 对于 TIME 存在至关性免疫药物、过继性细胞疗法、瘤症疫苗、溶瘤病毒 39。Si-重要的作用,进行Siglec-15更加深入的研究是关乎免疫治glec-15 与 PD-L1 同为靶向 T 细胞的治疗药物,PD-L1 的疗新进展必不可缺的,作为备受瞩目的独立于 PD-1/PD-主要诱导剂IFN-显著抑制巨噬细胞上Siglec-15的表L1通路免疫治疗靶点,Siglec=15有望成为PD-1/PD=L1达,这意味着对 PD-1/PD-L1 抗体治疗无效的患者来说,通路信号以外的治疗靶点。靶向 Siglec-15 可能是一种有效的补充疗法 5-6.9.0 。Siglec-15缺陷小鼠的正常生理波动很小,缺乏Siglec-15不影响活化T细胞的调亡，表明在正常器官、组织生存和发育中,Siglec-15 是非必需的,这可能为 Siglec-15 阻断治疗提供了安全保证 5。虽 PD-1和PD-L1已被证明可以延长部分 NSCLC患者的总生存期,但只有大约2 0%的患者受益于此抑制剂 40 。ZHOU41和VELCHETI42研究表明PD-L1在肺鳞癌中表达增加,HAo401研究表明肺腺癌中 Siglec-15表达显著增加,提示肺腺癌患者可能更适合接受Siglec一15抑制剂的治疗，而 PD-L1/PD-L1 抑制剂在肺鳞癌患者中更适用,再次证明Siglec-15 可能是基于PD-LI 的免疫治疗的补充 40 但 MU43研究发现PD-L1 的表达与肺腺癌相关,故需进行关于 Siglec-15和 PD-L1 在肺鳞癌及肺腺癌中更进一步的研究。WANG5研究发现在多种肿瘤模型中,Siglec-15 特异性单抗逆转了T细胞抑制，促进了肿瘤免疫,抑制了肿瘤的俞凯杰，等生长。而 Siglec-15 抑制剂(NC318)的I期试验纳人 NSCLC（13人）、卵巢癌（7 人）、SKCM（7 人）、结直肠癌（3人）、BRCA(4人)及其他肿瘤（15 人）等49 名晚期肿瘤患者,并报告了对PD1单抗无效的NSCLC患者疗效显著（NCT 0 36 6 52 8 5），且出现的副作用以腹泻最常见 9.2 1。Ssigle【参考文献】1 LI B,ZHANG B,WANG X,et al.Expression signature,prognosisvalue,and immune characteristics of Siglec-15 identified by pan-cancer analysis J.Oncoimmunology,2020,9(1):1807291.2ANGATA T,TABUCHI Y,NAKAMURA K,et al.Siglec-15:animmune system Siglec conserved throughout vertebrate evolutionJ.Glycobiology,2007,17(8):838-846.3QUIRINO MWL,PEREIRA MC,DEODATO DE SOUZA MF,et al.Immunopositivity for Siglec-15 in gastric cancer and its associa-tion with clinical and pathological parameters J.Eur J Histo-chem,2021,65(1):3174.4NOWICKI TS,HU-LIESKOVAN S,RIBAS A.Mechanisms of re-sistance to PD-1 and PD-L1 blockade J.Cancer J,2018,24(1):47-53.5WANG J,SUN J,LIU LN,et al.Siglec-15 as an immune suppres-sor and potential target for normalization cancer immunotherapyJ.Nat Med,2019,25(4):656-666.6CAO 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