pH响应壳聚糖马来酸盐水凝胶制备及其缓释性能.pdf

李英，李煦，王洪玲，等.pH 响应壳聚糖马来酸盐水凝胶制备及其缓释性能 J.食品工业科技，2023，44（20）：250256.doi:10.13386/j.issn1002-0306.2022120149LI Ying,LI Xu,WANG Hongling,et al.Preparation and Sustained-Release Property of Chitosan Maleate Hydrogel with pHResponseJ.Science and Technology of Food Industry,2023,44(20):250256.(in Chinese with English abstract).doi:10.13386/j.issn1002-0306.2022120149 工艺技术 pH 响应壳聚糖马来酸盐水凝胶制备及其响应壳聚糖马来酸盐水凝胶制备及其缓释性能缓释性能李英，李煦，王洪玲，陈思远，丁俊阳，刘长霞*（沧州师范学院化学与化工系，河北沧州061000）摘要：本实验旨在构筑具有 pH 响应性能的生物基水凝胶药物缓释载体。以马来酸为离子交联剂，构筑了壳聚糖水凝胶（CSMaGel）；负载模型药物阿莫西林（Am）制备了载药水凝胶（Am/CS-Ma-Gel），利用红外光谱、紫外光谱、扫描电子显微镜等表征了其结构和形貌并研究了其在不同 pH 介质中的溶胀性能和药物缓释性能。结果表明，Am 较好地分散于 CSMaGel 水凝胶中，无分相现象；凝胶溶胀性能和药物缓释性能展现了 pH 响应性，在 pH2.00、4.00、6.86 和 9.18 的介质中，溶胀率分别为 800%、2200%、760%和 1300%；42h 累计 Am 释药率分别为 24.6%、70.4%、35.7%和 50.4%，释药能力与溶胀性能呈现正相关，而且酸性、碱性介质中的溶胀率、释药率高于中性介质。Am/CS-Ma-Gel 制备方法简单、绿色，展现两性离子型 pH 响应水凝胶特性，为开发新型壳聚糖缓释材料奠定理论和实验基础。关键词：壳聚糖马来酸盐，水凝胶，pH 响应，溶胀，缓释本文网刊:中图分类号：O636.1文献标识码：B文章编号：10020306（2023）20025007DOI:10.13386/j.issn1002-0306.2022120149PreparationandSustained-ReleasePropertyofChitosanMaleateHydrogelwithpHResponseLIYing，LIXu，WANGHongling，CHENSiyuan，DINGJunyang，LIUChangxia*（DepartmentofChemistryandChemicalEngineering,CangzhouNormalUniversity,Cangzhou061000,China）Abstract：Chitosanhydrogel(CSMaGel)wasconstructedbyioniccrosslinkingofmaleicacid.TakingAmoxicillin(Am)asthemodeldrug,thedrugloadedhydrogel(Am/CS-Ma-Gel)wasprepared.Thestructureandmorphologyofthehy-drogelswerecharacterizedbyFT-IR,UV-Vis,SEMandsoon.Theswellingpropertyanddrugsustainedreleasebehaviorfor the hydrogels were investigated in different pH media.The experiment results indicated that Am was uniformlydispersedinCSMaGelhydrogelnetworkwithoutphaseseparation.BoththeswellingpropertyandAmsustainedreleasebehaviorforthehydrogelsexhibitedpHresponsiveness.InpH2.00,4.00,6.86and9.18media,theswellingratesofCS-Ma-Gelwere800%,2200%,760%and1300%,respectively.CumulativedrugreleaseratesofAm/CS-Ma-Gelwere24.6%,70.4%,35.7%and50.4%for42h,respectively.Theswellingrateanddrugcumulativereleaserateinacidicandalkalinemediawerehigherthanthoseinneutralmedia,andthedrugreleasecapacitywaspositivelycorrelatedwiththeswellingproperty.ThepreparationmethodofAm/CSMaGelissimpleandgreen.Am/CSMaGelshowsthecharacteristicsofamphotericionicpH-responsivehydrogel.Theresearchlaysatheoryandexperimentfoundationforthedevelopmentofchitosansustainedreleasematerials.Keywords：chitosanmaleate；hydrogel；pHresponsiveness；swelling；sustainedrelease收稿日期：20221218基金项目：河北省高等教育教学改革研究与实践项目（2020GJJG368）；河北省高等学校自然科学研究项目（ZC2023032）；沧州市重点研发计划指导项目（213104006）；河北省“三三三人才工程”资助项目（A202001102）；沧州师范学院科研创新团队（cxtdl1901）。作者简介：李英（1989），男，硕士，讲师，研究方向：天然产物化学，E-mail：。*通信作者：刘长霞（1974），女，博士，教授，研究方向：天然产物与超分子组装化学，E-mail：。第44卷第20期食品工业科技Vol.44No.202023年10月ScienceandTechnologyofFoodIndustryOct.2023水凝胶是一种具有三维网络结构、良好溶胀性能和响应性能的功能软物质，在药物缓释、组织工程、抗菌材料等领域应用广泛12。响应性水凝胶能够感应外界环境刺激（如 pH、温度、酶、离子等），控制药物释放34。其中，pH 响应型水凝胶在药物缓释体系中研究最广泛，主要由于人体生理环境、病灶区域的 pH 变化，水凝胶产生溶胀或收缩，进而缓释药物。pH 响应型水凝胶网络结构中一般含有 pH 敏感的酸性、碱性基团（羧基、磺酸基或氨基等）或基于pH 响应的动态共价键。根据响应型基团又可分为阴离子型、阳离子型和两性离子型 pH 响应性水凝胶药物缓释体系5。壳聚糖是甲壳素脱乙酰化产物，自然界中存在的唯一碱性多糖，含有大量的氨基和羟基活性基团，具有良好的生物相容性、成膜性、凝胶性和吸附性等，为其功能化提供方便69。离子交联壳聚糖制备的聚阳离子型水凝胶在酸性介质中展现良好的溶胀性能1012；羧甲基改性壳聚糖制备的阴离子型水凝胶在碱性介质中展现良好溶胀性能13。接枝聚合物-丙烯酸壳聚糖分子结构包含酸性和碱性基团，其在酸性、碱性介质中比中性介质中的溶胀度大，表现出两性离子型特性14。Panda 等利用分子结构中同时存在酸性、碱性基团的小分子二肽自组装构筑的水凝胶在酸性、碱性介质中释药能力高于中性介质15，展现了两性离子型水凝胶特性。两性离子型水凝胶由于其独特的 pH 响应性能，在药物缓释、组织工程、传感器研究等方面应用范围更加广泛16。然而，两性离子型 pH 响应壳聚糖水凝胶在药物缓释方面的研究未见报道。马来酸在食品、医药等方面应用广泛17。本课题组对壳聚糖马来酸盐（CSMa）的研究表明，马来酸作为一种不饱和二元酸，一个羧基使壳聚糖氨基质子化，二者发生静电作用；另一个羧基与氨基发生氢键作用，不饱和二元酸分子交联两个壳聚糖分子链，马来酸分子间 作用促进超分子自组装18。CSMa分子结构中存在羧基、氨基等酸性、碱性基团，有望构筑两性离子型 pH 响应壳聚糖水凝胶。有些保健食品或营养素微溶于水，易溶于碱性溶液，分子结构中可能存在酚羟基、氨基和羧基等基团。利用 Na2CO3溶液调控 CS-Ma 分子间氢键、静电等非共价键作用使其胶凝化过程中，不仅可以改善这类物质的溶解性能，使其良好地分散在水凝胶中，而且可能改善其缓释性能。以阿莫西林（Am）为模型，研究 CS-Ma 凝胶体系的溶胀性能、缓释性能的 pH 响应性，为开发新型壳聚糖基 pH 响应缓释载体提供理论依据和实验基础。1材料与方法1.1材料与仪器壳聚糖脱乙酰度 85.7%，粘度 200cps，济南海得贝海洋生物工程有限公司；马来酸分析纯，天津市化学试剂一厂；pH 缓冲剂上海伟业仪器厂；阿莫西林分析纯，上海衡山药业有限公司。Nicoletis5 傅里叶变换红外光谱仪美国赛默飞世尔科技有限公司；UV-2600 紫外可见分光光度计日本岛津企业管理有限公司；TM3030 台式扫描电子显微镜日本株式会社日立高新技术那珂事业所；LGJ18 真空冷冻干燥机北京松源华兴科技发展有限公司。1.2实验方法1.2.1CSMaGel 制备方法1.2.1.1CSMa 浓度对凝胶的影响根据文献 18方法制备 CS-Ma。分别称取 2.5、5.0、10.0、20.0、25.0mgCS-Ma 置于 5mL 螺口瓶中，加入 1.0mL 蒸馏水，搅拌至溶解。然后，分别加入 0.5mL 质量分数 4%的 Na2CO3溶液，室温下搅拌 0.5h，利用“倒管”实验19观察 CS-Ma 浓度对凝胶行为的影响。1.2.1.2Na2CO3浓度对凝胶的影响称取 20.0mgCS-Ma 置于 5mL 螺口瓶中，加入 1.0mL 蒸馏水，搅拌至溶解，然后分别加入 0.5mL 质量分数为 0.5%、1.0%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%的 Na2CO3溶液，室温下搅拌 0.5h，利用“倒管”实验观察 Na2CO3溶液浓度对凝胶行为的影响。1.2.2载药 CS-Ma-Gel 的制备方法称取 0.20gCSMa 置于50mL 烧杯中，加入 10mL 蒸馏水，充分搅拌至全部溶解，再加入 0.02g 阿莫西林（Am），搅拌均匀，最后加入 5mL 质量分数 4%的 Na2CO3溶液，室温下搅拌 0.5h，得到包埋 Am 的壳聚糖水凝胶（Am/CS-Ma-Gel），冷冻干燥，备用。1.2.3测试与表征1.2.3.1结构表征方法a.红外光谱（FTIR）分析：分别取少量的 CS-Ma、Am，冷冻干燥的 CS-Ma-Gel、Am/CS-Ma-Gel 和适量 KBr 粉末混合，充分研磨，装入模具，15MPa 下压片 1min，测绘红外光谱12。采集参数：扫描范围 4000500cm1，分辨率 4cm1，扫描次数 16 次。b.扫描电子显微镜（SEM）观察：将 CS-Ma-Gel、Am/CS-Ma-Gel 样品分别放入无水乙醇中，充分搅拌分散，转移到单晶硅片上，真空干燥 24h，喷金 60s，利用 SEM 观察形貌，放大倍率 18000 倍。c.紫外光谱（UV）分析：分别取 2mLCS-Ma 溶液、Am 溶液于 1cm 比色皿中，测绘紫外光谱。分别取少量 CSMaGel、Am/CS-Ma-Gel 于 0.1cm 的比色皿中，测绘紫外光谱19。设置扫描波长范围为200400nm。1.2.3.2CS-Ma-Gel 溶胀性能测定分别取 pH2.00（HCl 溶液）、4.00、6.86 和 9.18 的标准缓冲溶液 25mL于 50mL 烧杯中，称量后的干凝胶片置入其中，每隔一段时间取出凝胶片，用滤纸将表面水擦干，称重，记录，重复以上操作，每个实验平行三次，计算平均值，第44卷第20期李英，等：pH 响应壳聚糖马来酸盐水凝胶制备及其缓释性能251按下式计算干凝胶溶胀率（SR，%）19：SR(%)=mtm0m0100式中：m0表示干 CS-Ma-Gel 质量，g；mt表示溶胀后的 CS-Ma-Gel 质量，g。1.2.3.3Am/CS-Ma-Gel 药物释放率测定称取0.01g干 Am/CS-Ma-Gel，装入无纺布袋中，浸入不同 pH的介质中，每间隔一定时间，取出 2mL 溶液于比色皿中，测定吸光度值，利用相应的标准曲线计算Am 浓度，每个实验平行三次，计算平均值，按下式计算累计释放率（Q，%）20：Q(%)=CnVm0100式中：Q 表示 Am 释放率，%；Cn表示第 n 次溶液中 Am 的浓度，mg/mL；V 表示浸泡溶液的体积，mL；m0表示 Am/CS-Ma-Gel 中 Am 的质量，mg。1.3数据处理采用 Origin8.5 软件，多曲线叠加绘制红外、紫外光谱图，溶胀和药物释放测定实验重复 3 次，数据结果用“平均值标准差”表示并绘制图谱。2结果与分析2.1CS-Ma-Gel 制备2.1.1CS-Ma 浓度对凝胶的影响按照实验方法“1.2.1.1”，“倒管”实验结果如图 1 所示。由图 1 可以看出，当瓶中 CSMa 浓度为 6.7mg/mL 时，凝胶开始形成；浓度为 13.3mg/mL 时，凝胶完全。因此，CSMa 临界成胶浓度为 13.3mg/mL。0.73.36.710.013.316.7图1CSMa 浓度对胶凝行为的影响Fig.1EffectofCS-MasolutionconcentrationonCSMagelation注：螺口瓶上数值为瓶中 CS-Ma 浓度（mg/mL）。2.1.2Na2CO3溶液浓度对凝胶的影响按照实验方法“1.2.1.2”，“倒管”实验结果如图 2 所示。凝胶是凝胶因子的溶解与沉淀达到平衡时的介稳状态21。由图 2 可知，当 Na2CO3溶液浓度为1.36%时凝胶完全，可能是由于壳聚糖的NH3+部分去质子化NH2，马来酸的COOH 部分离子化COO，该条件下壳聚糖与马来酸之间的静电作用（NH3+COO）、氢键作用（COOHNH2）较强，有利于分子间的超分子组装，凝胶形成。通过以上实验可知，CSMa 的临界成胶浓度为13.3mg/mL，Na2CO3溶液质量分数为 1.36%。2.2CSMaGel 结构表征2.2.1红外光谱分析结果由 CSMa 的红外光谱（图 3（a）可知：1659cm1处为马来酸 C=C 双键与壳聚糖酰胺 I 带（C=O）的重叠峰；CSMa 在 1451cm1，610cm1处出现马来酸=CH 伸缩振动和变形振动峰；在 CSMa 红外光谱中，壳聚糖 1595cm1处的酰胺 II 带（N-H）和氨基（N-H）弯曲振动峰质子化后红移至 1562cm1而且加强；CSMa 在 1400cm1处出现COO特征振动峰，而且在 1713cm1处仍然保留COOH 振动峰，以上现象表明，壳聚糖分子链上成功引入马来酸分子，壳聚糖的NH3+与马来酸COO发生静电作用18。由 CSMaGel 的红外光谱（图3（b）可知，CSMa 凝胶后，1562cm1处振动峰蓝移，1713cm1处COOH 振动峰减弱，1520cm1出现新特征峰，主要是壳聚糖的NH3+部分去质子化NH2，马来酸的COOH 部分离子化COO，它们之间发生静电、氢键等作用12,2223，交联凝胶形成。由 Am/CSMaGel 的红外光谱（图 3（c）可知，在1624cm1，1400cm1处出现COO伸缩振动峰24，在 1172891cm1区间（图 3 斜线阴影区）出现糖环中 COC 和 CO 振动峰和 糖苷键的特征峰25，在 16201200cm1区间（图 3 方格阴影区）内出现Am（图 3（d）复杂的振动峰；Am（图 3（d）3534cm1，3374cm1，3463cm1处的氨基，羟基振动峰，在Am/CSMaGel 的红外光谱图（图 3（c）中发生明显变化。以上变化表明 Am 与壳聚糖之间发生氢键、0.180.350.691.031.361.68图2Na2CO3溶液浓度对凝胶行为的影响Fig.2EffectofNaCO3solutionconcentrationonCSMagelation注：螺口瓶上数值为瓶中 Na2CO3溶液的浓度（%）。透过率(%)4000 3500 3000 2500波数(cm1)2000 1500 10005006101659171315621451140015201400dcba1624346335343374图3凝胶及原料红外光谱Fig.3FT-IRspectraofxerogelandrawmaterialpowder注：a 为 CSMa；b 为 CSMaGel；c 为 Am/CSMaGel；d 为 Am。252食品工业科技2023 年10月静电作用，可能发生共组装。2.2.2紫外光谱表征由图 4（a）表明，CSMa 溶液在 211nm 处最大吸收峰归属于马来酸的不饱和双键特征峰17；在 CSMaGel 中，该吸收峰加宽而且发生红移，并在 260nm 附近产生新的吸收峰（图 4（c），表明在 CSMaGel 形成过程中，分子间发生 超分子相互作用18。Am 溶液在 248 和 290nm 特征吸收峰归属于苯酚特征峰（图 4（b），在 Am/CSMaGel 中，Am 溶液 290nm 处的特征吸收峰蓝移至 280nm（图 4（d），说明 Am 发色团在凝胶过程中发生 H聚集26。2.01.51.0吸光度0.50.0200250300abcd波长(nm)350400图4原料溶液及凝胶的紫外光谱Fig.4UVspectraofgelsandrawmaterialsolution注：a 为 CSMa 溶液；b 为 Am 溶液；c 为 CSMaGel；d 为Am/CSMaGel。2.2.3电子扫描显微镜表征由图 5（a）可以看出，CSMaGel 微观形貌为纤维状。正如红外光谱（图 3）、紫外光谱（图 4）表征表明，CSMaGel 形成过程中分子间发生氢键、静电、堆积等非共价键作用，壳聚糖分子链间通过马来酸分子交联进行超分子有序组装，形成纤维结构（图 6）。由图 5（b）可以看出，载药凝胶 Am/CSMaGel 微观结构为片状，结构均匀，没有分相现象。红外光谱（图 3）、紫外光谱（图 4）表明，Am 与壳聚糖分子之间存在氢键、静电作用而且自身发生 H聚集。以上结果表明，Am 较好地分散在 CSMaGel 的网状结构中而且参与了超分子组装（图 6），微观结构由 CSMaGel 较细的纤维结构变成 Am/CSMaGel 的片状结构。18000(a)CSMaGel(b)Am/CSMaGel18000图5CSMaGel 和 Am/CSMaGel的电子扫描显微镜图Fig.5SEMimagesofCSMaGelandAm/CSMaGel2.3CSMaGel 溶胀性能在不同 pH 介质中，CSMaGel 溶胀性能如图 7所示。由图 7 可知，在 pH2.00 酸性介质中，CSMaGel 的溶胀率先增大后减小；由凝胶照片可以看出，凝胶体积先增大又不断减小，在酸性环境中，壳聚糖分子溶胀后不断溶解的结果。在 pH4.00 的介质中，随着时间的延长，CSMaGel 的溶胀率不断增加，最后趋于平衡，最大溶胀率为 2200%。由凝胶照片可以看出，当 CSMaGel 达到溶胀饱和时，凝胶片体积增大，仍能保持原来形状，可能是由于该 pH 条件下，壳聚糖氨基以NH2和质子化NH3+形式存在，马来酸羧基以COOH 和离子化COO形式存在，不仅使CSMaGel 网络中有充分的电荷，具有较强的亲水性能和较高的渗透压27，而且还具有较强的静电作用氢键静电壳聚糖马来酸阿莫西林HOHOHOHOHOHOHOHOOHOHNH2NH2NH2NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+OHHOOCHOOCHOOCHOOCOOCOOCOOCOOCOHOHOHOHOHHHHHHHHHOOOOOOOOOOOOOOOO图6Am/CSMaGel 组装机理示意图Fig.6DiagramofAm/CS-Ma-Gelassemblymechanism第44卷第20期李英，等：pH 响应壳聚糖马来酸盐水凝胶制备及其缓释性能253和氢键作用，保持凝胶网络不被破坏，使 CSMaGel只溶胀不溶解。在 pH6.86 的介质中，随着时间的延长，CSMaGel 的溶胀率先增加后减小，然后趋于平衡。由凝胶照片可以看出，CSMaGel 达到最大溶胀率 760%后，凝胶体积又开始缩小，但没有发现溶解迹象，平衡溶胀率为 410%。壳聚糖氨基的 pKa为 6.26.828，在中性条件下，壳聚糖质子化NH3+不断去质子化，凝胶网络带电性逐渐降低，渗透压减小，外界缓冲溶液渗透压大于凝胶内部渗透压，凝胶网络中的水不断渗出，溶胀性能减小。在 pH9.18 的介质中，随着时间的延长，CSMaGel 的溶胀率先增加后减小，然后趋于平衡。由凝胶照片可以看出，CSMaGel 达到最大溶胀率 1300%后，凝胶体积又开始缩小，但没有发现溶解迹象，平衡溶胀率为 820%。碱性条件下，壳聚糖质子化NH3+不断去质子化，凝胶网络正电荷减少，导致壳聚糖分子链伸展能力和渗透压降低，因而溶胀能力下降；然而，马来酸的 pKa2为6.23，在碱性条件下马来酸的第二个COOH 离子化COO，负电荷增加，凝胶网络带电性得到一定补偿，渗透压被保持，最后平衡溶胀率 820%，明显高于中性条件下的平衡溶胀率 410%。在不同 pH 介质中，开始阶段 CSMaGel 的溶胀率均快速增加，这主要由于离子型凝胶接触水后，凝胶网络内渗透压大，水被吸入27，壳聚糖高分子链上质子化NH3+互相排斥，分子链伸展，凝胶溶胀。在 pH2.00、4.00、6.86 和 9.18 的介质中，CSMaGel最大溶胀率分别为 800%、2200%、760%和 1300%，这主要是由于随着介质 pH 的变化，壳聚糖NH2和质子化NH3+、马来酸-COOH 和离子化COO以不同形式存在，使 CSMaGel 网络中电荷、亲水性能和渗透压大小不断变化导致凝胶溶胀性能变化。在酸性、碱性介质下，CSMaGel 的溶胀性能比中性介质强，展现了两性离子型 pH 响应性水凝胶的特点，有望扩宽其在药物缓释体系中的应用5。2.4Am/CSMaGel 药物释放行为在不同 pH 介质中，Am/CSMaGel 药物释放行为如图 8 所示。由图 8 可知，在 pH2.00、4.00、6.86和 9.18 的介质中，Am/CSMaGel42h 累计释药率分别为 24.6%、70.4%、35.7%和 50.4%，展现了 pH响应性能。Am/CSMaGel 最大释药率与 CSMaGel的最大溶胀率呈正相关（图 9）。在 pH4.00 酸性和pH9.18 碱性环境下，Am/CSMaGel 的药物释放性pH=2.00800600400SR(%)2000050100150时间(min)200250300pH=4.002500200010001500SR(%)50000150300450时间(min)500750pH=6.868001000600400SR(%)2000050100150时间(min)200250300350pH=9.1815001200600900SR(%)3000050100150时间(min)200250图7CSMaGel在不同 pH 介质中溶胀曲线（n=3）Fig.7SwellingratiocurvesofCSMaGelindifferentpHmedia(n=3)8060Q(%)4020001002003001500时间(min)20002500pH=2.00pH=6.86pH=9.18pH=4.00图8不同 pH 介质中药物释放曲线（n=3）Fig.8DrugreleasecurvesindifferentpHmedia(n=3)254食品工业科技2023 年10月能比 pH6.86 中性介质效果好，具有两性离子型 pH响应水凝胶特性，主要因为 CSMaGel 凝胶网络中存在酸、碱基团（如氨基和羧基），当环境 pH 发生变化时，水凝胶的溶胀或收缩实现靶向释药29。250010080604020020001500SRmax(%)Qmax(%)100050002.004.006.86pH9.18图9不同 pH 介质中最大溶胀率与药物最大释放率关系图Fig.9Correlationcurvesbetweenmaximumswellingrateandmaximumdrugreleaserate由图 8 可知，在 pH2.00、4.00、6.86 和 9.18 的介质中，Am/CSMaGel 在开始药物释放速率均较快，一方面是由于凝胶表面的 Am 释放到溶液中，另一方面是由于开始阶段 CSMaGel 溶胀速率快，随着时间的延长，溶胀能力逐渐减小（pH6.86、pH9.18）或溶胀速率减缓（pH4.00）（如图 7），因而药物释放速率降低。在 pH4.00 酸性环境下，Am/CSMaGel 具有最好的药物释放和缓释性能。由 CSMaGel 溶胀曲线（图 7）所示，开始 50min 快速溶胀，然后缓慢溶胀，10h 才达到溶胀平衡。Chen 等30认为载药凝胶的释放分为三步，第一步是黏附于表面的药物释放，释放速率快；而后凝胶内部的药物基于溶胀药物释放，属于缓释阶段；最后是溶胀的凝胶由外向内被浸蚀，药物释放。在 pH4.00 介质中，Am 释放过程符合该释放模型。在 pH2.00 酸性介质中，该凝胶释药量和释药速率均最小，这可能是由于较强酸性条件下，壳聚糖溶解，溶液粘稠，被包封的 Am 药物分子不能被释放出来。马来酸交联壳聚糖构筑的 CSMaGel 展现了独特的 pH 响应性能，在弱酸性和碱性介质中均能展现较好的药物缓释性能，有利于其在特殊环境下的药物靶向释放。目前，离子交联和动态共价键交联的pH 响应壳聚糖水凝胶，在药物缓释过程主要表现在酸性条件下缓释性能较好10,3132，酸性、碱性条件下药物释放率高于中性条件下的两性离子型 pH 响应壳聚糖水凝胶未见文献报道。CSMaGel 凝胶的溶胀特点和 Am 参与凝胶共组装共同克服了离子交联壳聚糖水凝胶（如三聚磷酸盐）的药物突释行为，10min 释药 100%33，实现了载药凝胶的药物缓释性能和 pH 响应性。3结论以马来酸为离子交联剂，利用 Na2CO3溶液调控分子间氢键作用、静电作用等超分子组装驱动力，构筑了离子交联的壳聚糖水凝胶。CSMaGel 形成过程中，马来酸交联壳聚糖分子链有序组装成均匀纤维状结构，Am 较好地分散在 CSMaGel 中并参与了超分子组装。在 pH2.00、4.00、6.86 和 9.18 的缓冲溶液中，CSMaGel 溶胀率分别为 800%、2200%、760%和 1300%，酸性和碱性介质中溶胀率高于中性条件下的溶胀率，展现了两性离子型 pH 响应水凝胶的特点。在 pH2.00、4.00、6.86 和 9.18 的缓冲溶液中，Am/CSMaGel42h 累计释药率分别为 24.6%、70.4%、35.7%和 50.4%，释药行为与溶胀性能呈现正相关，表明高分子凝胶的溶胀性能直接影响着其药物释放能力。CSMaGel 制备方法简单、绿色，具有良好环境响应性，为两性离子型 pH 响应水凝胶的构筑提供简单方法，为开发壳聚糖新型药物缓释材料奠定了理论和实验基础。参考文献1CHANGH,LICX,HUANGRL,etal.Amphiphilichydro-gelsforbiomedicalapplicationsJ.JournalofMaterialsChemistryB，2019，7（18）：28992910.2 GUYOT C,CERRUTI M,LEROUGE S.Injectable,strongandbioadhesivecatecholchitosanhydrogelsphysicallycrosslinkedusingsodiumbicarbonateJ.MaterialsScience&EngineeringCMaterialsforBiologicalApplications，2021，118（1）：111529.3KARIMIAR,ROSTAMINEJADB,RAHIMIL,Chitosanhy-drogelscrosslinkedwithtris(2-(2-formylphenoxy)ethyl)amine:swellinganddrugdeliveryJ.InternationalJournalofBiologicalMacromolecules,2018,118:18631870.4SHARMAS,NANDANG,ROHATGIPK,etal.Recentad-vances in self healing materialsJ.Materials Today，2019，18：47294737.5蔡紫煊,张斌,姜丽阳,等.智能响应型水凝胶药物控释体系及其应用J.化学进展，2019，31（12）：16531668.CAIZX,ZHANG B,JIANG L Y,et al.Intelligent responsive 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