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血液系统用药之抗贫血药
纪宇 北京大学人民医院
一、贫血概述
（一）定义
贫血是指单位容积血液中血红蛋白含量、红细胞计数和血细胞比容低于同地区、同年龄、同性别健康人的正常参考值。
（二）诊断标准
我国贫血的诊断标准：在海平面地区，成年男性Hb <120g/L，成年女性Hb <110g/L，妊娠妇女Hb <100g/L即可诊断为贫血。
（三）产生机制
贫血不是一种疾病，而是多种病因、不同发病机制引起的一种病理状态。医师不仅应能确定患者是否贫血，更重要的是寻找病因。例如我们根据一张血常规的化验单，不仅根据血红蛋白浓度可以判断患者是否存在贫血，同时我们还应注意患者的网织红细胞计数、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白含量或浓度，以及血清铁、叶酸、维生素B12浓度、胆红素、LDH、尿便常规等信息，以便于判断发生贫血的原因。
（四）病因
贫血在临床上常见的原因是由于外来营养物质摄入不足或人体需要量增加而相对不足所导致的营养性贫血。其中包括：因维生素B12和（或）叶酸缺乏而导致的巨幼细胞贫血，因铁摄入不足或丢失过多所致的缺铁性贫血。
（五）治疗原则
对于此类贫血，治疗原则是治疗原发病或去除病因，补足缺乏的造血原料。
本课根据《国家基本药物处方集》（基层部分）对常用抗贫血药进行介绍。主要包括：①治疗缺铁性贫血的硫酸亚铁（口服常释剂型、口服缓释剂型）和右旋糖苷铁（注射剂）；②治疗巨幼细胞贫血的维生素B12（注射剂）和叶酸（口服常释剂型）。
二、缺铁性贫血
缺铁性贫血是最常见的贫血，是指体内用来制造血红蛋白的贮存铁已被用尽时所发生的贫血。
（一）临床表现
1.一般症状
皮肤黏膜苍白、乏力、心悸气短。
2.细胞内含铁酶缺乏导致神经系统症状
3.异食癖多见于儿童
4.上皮细胞组织异常所产生的症状
舌痛、萎缩性舌炎、口角炎、毛发干燥易脱落、指甲干燥松脆，严重时可见反甲。
5.神经系统症状
易兴奋、激动、烦躁不安等。
（二）实验室检查
1.血常规
典型的小细胞低色素性贫血，红细胞中心淡染区扩大。
2.骨髓象
呈现轻～中度红系增生活跃，中、晚幼红比例增多，贫血较重的患者可有老核幼浆的发育不平衡。铁染色可见细胞内/外铁明显缺乏。
3.其他指标
血清铁、铁蛋白降低，总铁结合力增高。
（三）治疗原则
根除或消除缺铁的原因，补铁。
（四）硫酸亚铁
1.药理学
铁是人体的必需元素，正常人体内总铁量约3～5g，可分为功能状态铁和贮存铁。总铁的60%～70%为血红蛋白铁，约5%存在于肌红蛋白和各类含铁酶中（细胞色素酶、细胞色素氧化酶、过氧化酶等）。总铁的20%～30%是贮存铁，以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存于肝、脾、骨髓等组织中。
铁是红细胞合成血红素必不可少的物质，进入骨髓幼红细胞中的铁离子，与原卟啉结合成血红素。后者再与珠蛋白结合而成为血红蛋白。缺铁时，血红素生成减少，但由于原红细胞增殖能力和成熟过程不受影响，因此红细胞不少，只是每个红细胞中血红蛋白减少，致红细胞体积较正常小，故也称低色素小细胞性贫血。
对缺铁患者积极补充铁剂后，除血红蛋白合成加速外，与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状也均能逐渐得以纠正。
口服铁剂主要在十二指肠及空肠上端吸收。铁离子吸收后被血中的铜蓝蛋白氧化成三价铁离子，然后与转铁蛋白结合，通过幼红细胞表面的转铁蛋白受体，进入红细胞再还原成亚铁离子正常人每天制造新生红细胞所需铁为20～25mg。其大部分是重复利用衰老后被破坏的红细胞所释放的铁。每天摄入1～1.5mg铁即可维持体内铁的平衡，孕妇及哺乳妇女需要量为2～4mg。
2.适应证
主要用于慢性失血（月经过多、痔疮出血、子宫肌瘤出血、钩虫病失血等）、营养不良、妊娠、儿童发育期等引起的缺血性贫血。
3.禁忌证
血色病或含铁血黄素沉着症及不伴缺铁的其他贫血（如地中海性贫血）。
4.用法与用量
（1）成人：①预防：0.3g，Qd；②治疗：0.3g，Tid；③缓释片：0.45g，Bid。
（2）儿童：①预防：5mg/（kg·d）；②治疗：1岁以下，60mg，Tid；1～5岁，120mg，Tid；6～12岁，300mg，Bid。
5.不良反应
可引起恶心、呕吐、上腹疼痛、便秘；可减少肠蠕动，引起便秘，并排黑便。
6.注意事项
（1）同时加用维生素C以利铁剂更好吸收。
（2）切忌饮茶及咖啡。
（3）下列情况慎用：酒精中毒、肝炎、急性感染、肠道炎症、胰腺炎和消化性溃疡。
（4）用药期间定期作下列检查，以观察治疗反应：血红蛋白测定、网织红细胞计数和血清铁蛋白测定。
（5）禁止与下列药物合用：碳酸氢钠、磷酸盐类、茶及含鞣酸的药物、四环素类药物。本品与制酸药如碳酸氢钠、磷酸盐类及含鞣酸的药物或饮料同用，易产生沉淀而影响吸收。铁剂与四环素类药物可形成络合物，互相妨碍吸收。
（6）长期服用可引起铁负荷过度。
（7）过量发生的急性中毒多见于小儿。由于坏死性胃炎、肠炎，患者可有严重呕吐、腹泻及腹痛，以致血压降低，代谢性酸中毒，甚至昏迷。24～48小时后，严重中毒可进一步发展至休克及血容量不足，肝损害及心血管功能衰竭。患者可有全身抽搐。中毒后期症状有皮肤湿冷、发绀、嗜睡、极度疲乏及虚弱、心动过速。有急性中毒征象应立即用喷替酸钙钠（促排灵）救治，中毒获救后，有可能遗有肝损害或中枢神经系统病变，要及早妥善处理。
（五）右旋糖酐铁
1.药理学
铁为血红蛋白及肌红蛋白的主要组成成分。本品由于分子较大，须由淋巴管吸收再入血液，所以注射后血浓度提高较慢，24～48小时血药浓度达高峰。注射该药后24小时内约有30%随尿排出。
2.适应证
用于治疗缺铁性贫血，不能口服或口服疗效不满意者。
3.禁忌证
（1）血色病或含铁血黄素沉着症及不伴缺铁的其他贫血禁用。
（2）肝、肾功能严重损害禁用。
（3）已知对铁单糖或双糖过敏者禁用。
（4）哮喘、湿疹或其他特应性变态反应者禁用。
4.用法和用量
需补充的铁量（mg）= 300×（预期血红蛋白浓度－病人血红蛋白浓度g/dl）+500～1000mg
（1）深部肌内注射：①成人一次100～200mg，1～3日一次。②小儿体重超过6kg，50mg， Qd。
（2）静脉注射（仅限表观分子量<200kD的制剂）：将本品2～4ml（含铁100～200mg）用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至10～20ml，缓慢注射；或稀释至100ml 供4～6小时滴注用。
5.肌注或静注铁剂的不良反应
本药注射后，可产生局部疼痛及色素沉着。全身反应可在注射后数分钟，也可在几小时后发生。轻者可见面部潮红、头痛、头昏；重者可出现肌肉关节酸痛、恶心、呕吐、眩晕、寒战及发热；更严重者：呼吸困难、气促、胸前压迫感、心动过速、低血压、心脏停搏、大量出汗以致过敏性休克。
6.注意事项
（1）注射本品期间，不宜同时口服铁制剂，以免发生毒性反应。急性中毒的解救同口服铁剂。
（2）用药期间须定期监测血象。若血红蛋白未见逐步升高，应立即停药。
（3）婴儿肌内注射本品后吸收缓慢，且易继发感染，应尽量避免。
（4）酒精中毒、肝炎、急性感染等情况下慎用。
三、巨幼细胞贫血
巨幼细胞贫血是指由于维生素B12和（或）叶酸缺乏，导致红细胞DNA合成障碍引起的贫血。这种巨幼样变也可见于粒系和巨核系，粒细胞常核分叶过多，可多达5叶以上。
（一）临床表现
1.贫血症状
虚弱无力、易疲劳、苍白、头晕。
2.消化系统
食欲不振、恶心、呕吐，严重病人常有舌炎，舌面呈鲜红色，即“牛肉舌”，舌乳头可萎缩、脱落呈“镜面舌”。
3.其他
色素沉着，神经症状（以手足麻木、肢端感觉异常或刺痛最为多见）。
（二）实验室检查
1.血象
大细胞正色素性贫血，MCV增高、MCH增高、MCHC多正常。粒细胞分叶过多。
2.骨髓象
增生活跃，以红系增生为主，呈巨幼样变，呈现老浆幼核现象。
3.特殊实验室检查
（1）血清维生素B12下降。
（2）血清或红细胞叶酸减少。
（三）治疗原则
缺什么补什么。
（四）维生素B12
1.药理学
本品参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进5-甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸。缺乏时，导致DNA合成障碍，影响红细胞的成熟。还可使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A缺乏时，大量丙二酰辅酶A堆积会影响神经髓鞘形成，因而会出现神经系统症状。当叶酸、维生素B12缺乏或不足时，使细胞DNA合成速度减缓，而胞浆RNA合成速度正常，造成了细胞核与胞浆成熟不平衡，呈现幼核老浆样巨细胞。
维生素B12的吸收要依赖内因子的存在，在回肠下端被吸收。肝脏是维生素B12的主要贮存部位。维生素B12日需要量只有1μg，常年素食者才能耗尽体内的贮存量，因而维生素B12缺乏多与胃肠功能紊乱有关。肌内注射1mg维生素B12，72小时后总量75%以原形从尿中排出。
2.适应证
主要用于巨幼细胞贫血，也可用于神经炎的辅助治疗。
3.禁忌证
（1）对本品过敏者禁用。
（2）家族遗传性球后视神经炎及抽烟性弱视症患者禁用。
4.用法与用量
（1）成人：治疗维生素B12缺乏症，起始25～100μg，Qd；或50～200μg，Qod；肌内注射，共2周。如伴有神经系统表现，每日用量可增加至500μg，以后肌内注射50～100μg， Biw，直到血象恢复正常；维持量每月肌内注射100μg。
（2）儿童：治疗维生素B12缺乏症，25～50μg，肌内注射，Qod，共2周。维持量每月1次，一次25～50μg。
5.不良反应
（1）肌内注射偶可引起皮疹、瘙痒、腹泻及过敏性哮喘。
（2）可引起低血钾及高尿酸血症。
（3）长期应用可出现缺铁性贫血。
（5）经眼给药偶见过敏反应。
6.注意事项
（1）痛风患者使用本品可能发生高尿酸血症。
（2）有以下情况慎用：心脏病患者、恶性肿瘤患者和痛风患者。
（3）美国食品药品管理局对本品的妊娠安全性分级为C级。
（4）抗生素可影响血清和红细胞内维生素B12含量的测定值，出现假性低值。
（5）用药前后及用药时应当监测血清维生素B12浓度及血钾浓度。
（6）神经系统损害者，在诊断未明确前不宜应用，以免掩盖亚急性联合变性的临床表现。
（7）维生素B12缺乏可同时伴有叶酸缺乏，如以维生素B12治疗，血象虽能改善，但可掩盖叶酸缺乏的临床表现；对该类患者宜同时补充叶酸，才能取得较好疗效。
7.药物相互作用
（1）与叶酸合用具有协同作用。
（2）对氨基水杨酸可减弱本品的作用。
（3）与氯霉素合用，后者可抑制骨髓造血功能，从而降低本药品的疗效。
（五）叶酸
1.药理学
叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸，后者与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。口服后主要以还原型在空肠近端吸收。由门静脉进入肝脏，在肝脏中储存量约为全身总量的1/3～1/2。治疗量的叶酸约90%自尿中排泄，少量经胆汁、乳汁排泄。
2.适应证
（1）各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼细胞贫血。
（2）用于营养不良、慢性溶血性贫血者，孕妇、哺乳期妇女、婴幼儿及长期使用避孕、止痛、抗惊厥、肾上腺皮质激素等药物者，以预防叶酸缺乏。
3.禁忌证
（1）对本品及其代谢产物过敏者。
（2）疑有叶酸依赖性肿瘤的育龄妇女。
4.用法与用量
规格：0.4mg/片，5mg/片。
（1）成人：①治疗巨幼贫，5～10mg，Tid，14日为一疗程；或至血象正常。维持剂量2.5～10mg，Qd。②预防叶酸缺乏症：0.4mg，Qd。
（2）儿童：①常规剂量：5mg，Tid，或一日5～15mg，分3次。②预防剂量：0.4mg，Qd。
5.不良反应
（1）肾功能正常的患者使用本品很少引起不良反应，偶有过敏反应。
（2）长期服药可出现畏食、恶心、腹胀等。
（3）大剂量服用，可使尿呈黄色。
6.注意事项
（1）孕妇可预防给药。一日剂量小于0.8mg时，美国食品药品管理局对本药安全性分为A级，如大于0.8mg则为C级。
（2）哺乳期妇女可预防给药。
（3）口服大剂量叶酸，可以影响微量元素锌的吸收。
（4）诊断明确后再用药。若为试验性治疗，应用生理量（一日0.5mg）口服。
（5）营养性巨幼细胞贫血常合并缺铁，应同时补充铁，并补充蛋白质及其他B族维生素。
（6）恶性贫血及疑有维生素B12缺乏的患者，不单独用叶酸，因这样会加重维生素B12的负担和神经系统症状。
（7）一般不用维持治疗，除非是吸收不良者。
7. 药物相互作用
（1）大剂量本品能拮抗苯巴比妥、苯妥英钠和扑米酮的抗癫痫作用，可使癫痫发作的临界值明显降低，并使敏感患者的发作次数增多。
（2）口服大剂量本品，可以影响微量元素锌的吸收。
（3）与考来替泊合用，可能会降低本品的生物利用度，因后者可与叶酸结合。
（4）与柳氮磺吡啶合用，可减少本品的吸收。
（5）与胰酶合用，可能会干扰本品吸收，故服用胰酶的患者需补充本品。
（6）与甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等药物（对二氢叶酸还原酶有较强的亲和力，可阻止叶酸转化为四氢叶酸）合用，疗效均降低。
胰岛素和口服降糖药的临床应用
李大平 首都医科大学
一、流行病学
糖尿病是临床的常见病、多发病。随着人民生活水平提高、人口老龄化、生活方式的改变，患病率迅速增加。据WHO估计，全球患者超过1.5亿，到2025年将增加一倍。1979～1980年我国成人患病率为1%，1994～1995年我国成人患病率为2.5%，另有糖耐量减低者2.5%。估计我国现有糖尿病患者约3千万，居世界第二位（第一位为印度，第三位为美国）。
糖尿病的发病正趋向低龄化，尤其在发展中国家2型糖尿病在儿童中的发病率升高，成为发达国家第三大非传染性疾病，对社会和家庭带来沉重的负担，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。
二、病因
糖尿病的病因尚未完全阐明，不是单一病因所的疾病，而是复合病因的综合征。其发病因素包括遗传、自身免疫、病毒感染、肥胖、环境因素等。
三、发病机制
从胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，经血液循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢的效应在这整体过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。
四、分型
（一）1型糖尿病（T1DM）
1.分类
1型糖尿病包括免疫介导型和特发型两类。自身免疫介导过程所致胰岛β细胞破坏的病例，属于免疫介导型；特发型是指部分病因和发病机制尚不明了的病例。
2.特点
多发生于在儿童和青少年。临床上起病较快，血浆-C肽和胰岛素的水平很低，容易发生酮症酸中毒。在而在另一些患者（主要是成年人或可发生于任何年龄）胰岛β细胞破坏较为缓慢。在起病的初期易被误诊为2型糖尿病，但数月或数年后必须用胰岛素治疗。又称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病。
（二）2型糖尿病（T2DM）
1.病因
2型糖尿病是糖尿病中患病率最高的一种类型。其病因尚不完全清楚。
2.特点
（1）病因与多基因遗传有关，有较强的遗传易感性。
（2）发病机制的异质性很大，从显著的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足，到显著的胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗。不发生自身免疫介导的胰岛β细胞破坏。
（3）大部分患者体形肥胖或有肥胖史。
（4）不容易自然发生酮症酸中毒，但在某些应激因素的情况下可发生酮症酸中毒。
（5）起病隐匿，高血糖逐渐发生。
（6）多数患者通过饮食和运动疗法或口服降糖药治疗而不使用胰岛素可以达到控制血糖的目的。
（7）在病程较长、胰岛β细胞功能衰竭、口服降糖药失效后、或在某些特殊情况下应该使用胰岛素治疗。
（三）特殊类型糖尿病
包括以下8种病因和发病机制不同的特殊类型：
1.胰岛β细胞的遗传缺陷
（1）青年发病的成年型糖尿病：25岁以前发生糖尿病，临床表现类似2型糖尿病，有明显的糖尿病家族史。
（2）线粒体糖尿病：多发生在45岁以前，多呈母系遗传方式。其临床表现类似2型糖尿病，但体重指数多在正常或偏低。一些还需要胰岛素治疗。胰岛β细胞自身抗体阳性。
2.胰岛素作用的基因缺陷
基因异常导致的胰岛素作用的缺陷。
3.胰腺外分泌疾病
胰腺炎、胰腺创伤、胰腺切除、胰腺肿瘤、囊性纤维化等引起胰岛β细胞的损伤或减少。
4.内分泌病变
一些激素（如生长激素、皮质醇、胰高血糖素、肾上腺素）有拮抗胰岛素的作用。当这些激素过量（如肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤等）可引起糖尿病的发生。
分型
5.药物或化学物质诱发的糖尿病
许多药物可减少胰岛素的分泌，这些药物可能不直接引起糖尿病，但是在胰岛素抵抗的患者有可能直接加速糖尿病的发生。
6.感染
某些病毒感染与胰岛β细胞破坏有关风疹病毒、柯萨奇病毒B、巨细胞病毒、腺病毒、腮腺炎病毒都可引起这类糖尿病的发生。
7. 罕见型免疫相关性糖尿病
强直综合征，抗胰岛素受体抗体等。
8. 伴随糖尿病的其他遗传综合征
许多遗传综合征可伴有糖尿病。包括Down综合征、Klinefelter综合征Tumer综合征的染色体异常。
（四）妊娠糖尿病
妊娠糖尿病（GDM）指在妊娠期发生或发现的糖尿病。其主要的临床表现如下
（1）多尿：排尿增多。
（2）多饮：多尿导致口渴。
（3）消瘦：大量的热卡从尿中丢失，引起体重下降。
（4）多食：感到异常饥饿。
（5）其他症状：视物模糊、嗜睡、恶心、体力下降。
五、1型糖尿病与2型糖尿病的区别
1型糖尿病患者大多起病较快，病情较重症状明显且严重。发病年龄多＜30岁，多见于小儿和青少年。体形一般较瘦，孪生者的一致性低（共显性50%），胰岛β细胞萎缩，不注射胰岛素及应激时会出现酮症酸中毒。对所有的患者都需要胰岛素治疗。主要的血管疾病为微血管病。
2型糖尿病患者多数起病缓慢，病情相对较轻，肥胖患者起病后也会体重减轻。发病年龄多＞30岁，成人、中老年多见。孪生者的一致性高（共显性90%）。不注射胰岛素及应激时不会出现酮症酸中毒。不同的胰岛素水平伴有对胰岛素的耐受。口服降糖药有效。主要的血管疾病为动脉粥样硬化。
2型糖尿病可能数年或数十年无任何症状，当胰岛素缺乏加重时可出现症状，多尿及口渴症状数周或数月后逐渐加重。由于感染或药物重叠应激作用，血糖持续升高（常超过1000 mg/dl）时，患者可出现严重脱水，导致精神紊乱、嗜睡、抽搐等，高血糖－高渗性非酮症昏迷。
六、治疗原则
（一）一般治疗原则
目前尚不能根治糖尿病，对糖尿病的治疗目的为：①缓解症状，控制血糖于正常或接近正常的水平；②预防或延缓并发症的发生、发展；③保证儿童及青少年的正常生长发育；④维持良好的学习和工作能力，提高生活质量；⑤延长寿命降低病死率。
（二）药物治疗原则
对于1型糖尿病必须用胰岛素替代治疗；替代治疗只能采用注射法，不能口服给药。
对于2型糖尿病，口服降糖药常能降低患者的血糖水平，对1型糖尿病患者无效；通过饮食控制及体育锻炼不能良好降血糖者，加用口服降糖药。如果口服降糖药不能完全控制血糖，可换用胰岛素或联合使用胰岛素及口服降糖药。
七、常用的降血糖药物
（一）胰岛素
1.药理作用
（1）降低血糖：①可增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解；②促进糖原合成和贮存，抑制糖原的分解和异生，使血糖降低。
（2）其他方面：①促进脂肪的合成、抑制脂肪的分解，使游离的脂肪酸减少、酮体减少；②促进蛋白质的合成、抑制其分解；③促进细胞外的钾离子进入细胞内。
2.临床应用
（1）主要用于各型糖尿病，是治疗1型糖尿病唯一有效的药物。
（2）可用于经饮食控制和口服降糖药治疗无效的2型糖尿病。
（3）发生各种急性或严重并发症（如酮症酸中毒）的糖尿病。
（4）用于糖尿病合并应激情况（如严重感染、高热、妊娠、分娩及大手术等）。
（5）其他：高钾血症、纠正细胞内缺钾。
3. 不良反应
（1）低血糖反应：最常见和严重的ADR，为过量所致。
（2）变态反应：可出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。
（3）胰岛素抵抗性：①急性胰岛素抵抗性是因机体处于应激状态所致；②慢性胰岛素抵抗性产生的原因包括：产生了胰岛素抗体，使胰岛素的结合锐减；胰岛素受体数目减少；靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。
（4）反应性高血糖：源于胰岛素用量不当，低血糖引起调节机制的代偿反应，生长激素、Adr、胰高血糖素、糖皮质激素的分泌增多。
（5）注射部位皮下脂肪萎缩。
（二）口服降血糖药
口服降血糖药主要适用于在饮食治疗及体育锻炼基础上的2型糖尿病患者。在用胰岛素治疗的1型糖尿病也可联合使用部分口服降血糖药。
1. 磺脲类
（1）作用机制
磺脲类降糖药作用于人体胰岛β细胞上的磺脲类药物受体，使细胞膜钾离子通道关闭、钙通道开启，钙离子内流，从而使胰岛素分泌增加。
其降血糖作用依赖尚存有一定数量有功能的β细胞（30%以上），部分磺脲类药物也可能使肝脏、肌肉等组织对胰岛素的敏感性增强的作用。口服易吸收，血浆蛋白结合率高（99%）。经肝脏代谢，排泄于肾。第二代作用强度约为第一代的100倍，其半衰期短，但在12～24小时内降糖作用显著，故常口服一次即可。
磺脲类可通过胎盘，妊娠期糖尿病通常用胰岛素配合食物供给的方法。老人或肾脏疾病患者降糖作用增强。
（2）适应证
2型糖尿病患者、尿崩症。
（3）禁忌证
①对磺脲类药物过敏者禁用。
②2型糖尿病合并各种急性并发症。如酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒。
③某些应激状态如严重感染、较大的手术、妊娠、分娩时不能使用本类药物，改为胰岛素治疗，情况好转后，可恢复磺脲类的治疗。
④对已出现严重的慢性并发症，如肾功能不全、心衰、心梗、脑卒中等也应改为胰岛素治疗。
（4）分类
第一代药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，现已少用或基本不用。
第二代药物：效价高，效能与第一代相似，而不良反应较少。有格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等。
（5）代表药物
①格列苯脲（优降糖）：磺脲类降糖作用最强，且久。肾、肝功能低下者，老年糖尿病患者、进食太少，饮酒都有出现低血糖的可能。
②格列齐特：作用缓和，半衰期较长及缓和，有渐进的降血糖作用。引起的低血糖少而轻，适用于年龄较大者。对胰岛β细胞SUR选择性较好。
③格列吡嗪：作用快而强，不易发生持久性低血糖，有恢复胰岛素早相分泌的作用。对胰岛β细胞SUR选择性好。
④格列吡嗪（缓释片）：作用较快而维持时间长，不易发生持久性低血糖，依从性好。
⑤格列喹酮：作用缓和，95%从胃肠道排出，只有5%从肾脏排出，可用于肾功能不全者。
⑥格列美脲：作用缓和，低血糖发生少。在肝脏完全氧化代谢，代谢产物无降血糖作用。依从性好。对胰岛β细胞SUR选择性好。
（6）不良反应
低血糖是最常见的不良反应。偶尔出现消化道反应、皮疹、粒细胞减少、肝功能受损、头痛等。
（7）合用其他药物
①合用下列药物可增强磺脲类的降糖作用：水杨酸类（较大剂量时）、香豆素类、四环素、磺胺类、氯霉素等。
②合用下列药物可拮抗磺脲类的降糖作用：较大剂量的糖皮质激素、甲状腺激素、口服避孕药、烟酸、噻嗪类利尿药等。
（8）应用
①对年龄较轻，未发现大血管病变和冠心病的2型糖尿病患者，可选用各种磺脲类药物。
②对于年龄大，合并心、脑等病变，特别是有心肌缺血的患者，应选用格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等。
③严重心、脑以及其他血管病变者，应采用胰岛素治疗。
（9）失效
失效：2型糖尿病患者在饮食治疗及体育锻炼基础上，正规服用磺脲类药物，每日达足量，超过1个月，空腹血糖仍持续大于8.0mmol/L，餐后2小时血糖仍大于13.9mmol/L者。
（10）不称为失效的情况
①患者合并感染或其他应激情况，如创伤、手术、心肌梗塞、脑卒中等。
②同时应用了强的松、地塞米松等升高血糖药物或拮抗磺脲类作用的药物。
③病例选择不当，患者不是2型糖尿病，而是迟发性1型。
④饮食控制及运动疗法未按医师医嘱正规进行。
2.双胍类
（1）降糖作用机制
①抑制肝脏糖异生，降低空腹高血糖。
②抑制糖从胃肠道吸收入血，使餐后高血糖下降。
③增加肌肉、脂肪组织胰岛素受体及受体后胰岛素信号的传递，加速葡萄糖进入细胞内代谢，增加胰岛素敏感性。
（2）适应证
①体型肥胖的2型，用饮食疗法和运动疗法效果不理想者作为一线药物。有一定减肥作用。
②糖耐量降低或空腹血糖异常者，美国糖尿病预防计划研究结果显示，每日使用二甲双胍1700mg 连续3年，患者转变为糖尿病减少至31%。
③当2型糖尿病患者单用磺脲类药物血糖控制不佳时，可联合使用双胍类药物。
④单独使用胰岛素治疗的1型糖尿病剂量较大或血糖波动大，加用双胍类药物可减少胰岛素的用量，并使血糖得到较好的控制。
（3）禁忌证
①有急性并发症的糖尿病患者，如酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒禁用。
②合并严重感染时禁用。
③在妊娠期或哺乳期、肝肾功能不全、心肺功能不全、严重贫血、缺氧的糖尿病患者禁用。
④多见于1型糖尿病患者，在使用胰岛素的前提下可联合使用，但不可替代胰岛素而单独使用。
（4）常用药物
①苯乙双胍：由于其乳酸性酸血症发生率较高，在有些发达国家已禁用。
②二甲双胍：降糖作用稍弱于苯乙双胍。特点是：乳酸性酸血症发生率比苯乙双胍。单独使用适当剂量可用于治疗肥胖的2型糖尿病，不易发生低血糖。
（5）不良反应
①胃肠道反应，口中异味等。
②乳酸性酸中毒：当患者有肾功能不全，肝功能不全，或心、肺功能不全，贫血及缺氧状态或剂量过大时发生。
③据报道本药可能导致贫血。
3.α-葡萄糖苷酶抑制剂
（1）作用机制
①在小肠中抑制各种α-葡萄糖苷酶的活性，使麦芽糖、淀粉、蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢。
②葡萄糖的吸收减慢，从而使餐后血糖下降。应用数天后空腹血糖也可下降。
③使甘油三脂水平下降和起到减肥作用。
（2）适应证
①轻度至中度的2型糖尿病，特别是肥胖者，或餐后血糖升高为主的2型糖尿病。
②糖耐量降低的患者：研究显示连续4年使用阿卡波糖可使糖耐量降低患者转变为糖尿病减少36.4%。
③血糖较高，使用磺脲类和（或）双胍类药物血糖控制不理想，特别是餐后血糖控制不理想者可与本类药物联合使用。
④对于1型糖尿病可与胰岛素合用，以减少胰岛素的用量，避免血糖大幅度波动。
（3）常用药物
①阿卡波糖：与第一口饭同时嚼服，可根据餐后血糖水平调整剂量。单独应用不发生低血糖。因药物不易吸收入血，对肝、肾不易发生损害。胃肠道反应的大小与剂量有关，其表现多为胀气、肛门排气增多，少数患者出现腹泻。应从小剂量开始。可单用于老年患者或明显餐后高血糖患者，通常与口服降糖药或胰岛素合用。
②伏格列波糖：除不能抑制淀粉酶外，其作用与阿卡波糖相同。腹胀等不良反应略低于阿卡波糖，于每餐时与淀粉食物同时服用，根据餐后血糖调整剂量。
（4）注意事项
本类药物主要是抑制淀粉类食物分解为葡萄糖，减缓葡萄糖的吸收来达到降低血糖的目的，一些未分解的碳水化合物进入大肠，在细菌的作用下产生大量气体和有机酸，产生胀气肛门排气增多、腹泻等现象。
（5）禁忌证
①肠炎、溃疡、消化不良、疝气、由肠粘连引起的不完全性肠梗阻。
②肝硬化或其他较严重的肝脏疾病、肾功能不全。
③糖尿病急性并发症：包括酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒。
④发生某些应激状态：如严重感染、较严重的创伤、较大的手术、分娩、妊娠、哺乳等。
4.胰岛素增敏剂
（1）作用机制
①本类药物的降糖作用不是直接激活胰岛β细胞分泌胰岛素。
②通过结合并活化细胞内过氧化物酶体增殖激活性受体（PPAR-γ）而起作用。
③降低血糖的同时，还能抑制脂质过氧化和低密度脂蛋白氧化。
④降低TG和升高HDL以及轻度降低血压的作用。
（2）适应证
①用于胰岛素抵抗为主，伴有高胰岛素血症的2型糖尿病患者和糖耐量降低患者。
②在应用磺脲类、双胍类药物及胰岛素后血糖控制不理想的2型糖尿病患者，进行联合治疗。
（3）禁忌证
①不适合于1型糖尿病患者。
②具有急、慢性并发症、肝功能不全Ⅲ级以上的心功能不全、较大的手术、创伤、严重感染、妊娠及哺乳期的2型糖尿病患者。
（4）常用药物
①罗格列酮：每日剂量范围为2～8mg，QD，最大剂量8mg/d。本品4～8mg/d可使空腹血糖下降38～72mg/dl，糖合血红蛋白下降0.6%～1.2%。血糖下降速度较慢而稳定且能长期维持。
②吡格列酮：每日剂量范围为15～30mg，QD，最大剂量45mg/d。用15～45mg/d，可使2型糖尿病患者的空腹血糖下降37～64mg/dl，糖合血红蛋白下降0.8%～1.2%。
（5）注意事项
①偶尔可出现上呼吸道感染症状、头痛。
②单用不易发生低血糖（发生率＜1%），若与磺脲类或胰岛素合用，可增加低血糖的发生率。
③尚未发现该类药物引起肾损害和明显转氨酶升高，但在用药期间定期检查肝功能。
④约5%的患者血红蛋白、中性粒细胞轻度降低、下肢轻度浮肿。
⑤对于心功不全者，不要与胰岛素合用，以免由于水钠潴留而使心衰加重。
5.非磺脲类胰岛素分泌刺激剂
（1）瑞格列奈
1）作用机制
与胰岛β细胞上钾离子通道结合位点结合，关闭钾离子通道，开放钙离子通道，钙离子内流刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。
刺激胰岛素释放的作用主要是依赖于葡萄糖的水平，降低空腹血糖的作用更明显。
2）适应证
①适用于单用2型糖尿病通过饮食控制及体育锻炼不能良好降糖者，尤为餐后血糖升高明显者。
②磺脲类药物失效的2型糖尿病者，可试将磺脲类药物改为瑞格列奈。
③对于单用二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病加用瑞格列奈，可进一步改善血糖控制。
④不适合用于1型糖尿病患者，以及具有急性并发症、严重的慢性并发症、肝功能不全、较大的手术、创伤、严重感染、妊娠及哺乳期的2型糖尿病患者。
3）用法和用量
瑞格列奈吸收快、作用迅速、采用每次主餐前立即服药，0.5～4mg/次，从0.5mg开始，根据血糖变化逐渐加量，最大剂量不超过每次8mg。
4）不良反应
本品的不良反应少，其低血糖的发生率低于多数磺脲类药物。未发现明显的肝肾功能损害。耐受性良好，即使在肾功能不全的2型糖尿病患者也可继续使用药物。
（2）那格列奈
那格列奈是一种新型的氨基酸衍生物。直接刺激胰岛素释放。适应证同上。吸收快、作用迅速、采用每次主餐前立即服药。根据血糖变化逐渐加量。
神经系统用药（一）
姚存珊 解放军总医院第一附属医院
一、抗帕金森病药
（一）帕金森病的定义
又称震颤麻痹，是中老年人常见的神经系统变性疾病，主要病变在黑质和纹状体通路，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为特征。其神经递质多巴胺（主抑制）生成减少以致与乙酰胆碱（主兴奋）的功能相对增强所产生失衡所致。
（二）帕金森病的临床表现
临床表现主要为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等。可以采用药物调节其平衡而进行对症治疗。
（三）帕金森病的药物治疗
抗帕金森病药主要包括拟多巴胺类药物金刚烷胺（口服常释剂型）和抗胆碱能药物苯海索（口服常释剂型）。两类药物合用可增强疗效。
本类药物需要采取“个体化剂量”的治疗方法：即从小剂量开始，缓慢增加剂量，在可耐受的副作用的剂量范围内，达到最佳的疗效时便以该剂量维持治疗。在其应用初期多数存在不良反应。其中以消化道和神经系统的症状最常见，如恶心、呕吐、眩晕、失眠等。
1.金刚烷胺
（1）药理作用
金刚烷胺具有抗帕金森病作用和抗病毒作用。
①抗帕金森病作用的机制：本品进入脑组织后促进纹状体多巴胺的合成和释放，减少神经细胞对多巴胺的再摄取，并有抗乙酰胆碱作用，从而改善帕金森病患者的症状。
②抗病毒作用的机制：阻止甲型流感病毒穿人呼吸道上皮细胞、剥除病毒的外膜以及释放病毒的核酸进入宿主细胞有关。对已穿人细胞内的病毒亦可影响其初期复制。
（2）药动学
本药口服吸收快而完全，2～4小时血药浓度达峰值。
（3）适应证
可用于帕金森病、帕金森综合征、药物诱发的锥体外系疾病，一氧化碳中毒后帕金森综合征及老年人合并有脑动脉硬化的帕金森综合征。也可用于防治甲型流感病毒所引起的呼吸道感染。
（4）禁忌证
对本品过敏者、妊娠期和哺乳期妇女、新生儿和1岁以下婴儿禁用。
（5）不良反应
常见眩晕、失眠和神经质，恶心、呕吐、厌食、口干、便秘；偶见抑郁焦虑、幻觉、精神错乱、共济失调、头痛，罕见惊厥；少见白细胞减少、中性粒细胞减少。
（6）制剂规格
盐酸金刚烷胺片（胶囊）：0.1g；盐酸金刚烷胺颗粒：①6g：60mg；②12g：140mg。
（7）用法用量
①成人：帕金森病、帕金森综合征，一次100mg，每日1～2次，一日最大剂量为400mg；抗病毒，一次200mg，每日1次；或一次100mg，每12小时1次。
②儿童：1～9岁儿童，按体重一次1.5～3mg/kg，8小时一次；或一次2.2～4.4mg/kg，12小时一次；9～12岁儿童，每12小时100mg；12岁及12岁以上儿童，用量同成人。
（8）注意事项
①有癫痫史、精神错乱、幻觉、充血性心力衰竭、肾功能不全、外周血管性水肿或直立性低血压的患者应在严密监护下使用。
②治疗帕金森病时不应突然停药。
③用药期间不宜驾驶车辆，操纵机械和高空作业。
④每日最后一次服药时间应在下午 4 时前，以避免失眠
⑤本品可通过胎盘，可由乳汁排泄。
⑥老年人慎用。
2.苯海索
（1）药理作用
苯海索是抗胆碱能药物。其抗帕金森病作用在于选择性地阻断中枢神经系统纹状体的胆碱能神经通路，而对外周神经作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。
（2）药动学
本品口服后吸收快而完全，可透过血脑屏障。口服后1小时起效，作用持续6～12小时。
（3）制剂和规格
盐酸苯海索片2mg。
（4）适应证
用于帕金森病、帕金森综合征；也可用于药物引起的锥体外系疾病。
（5）禁忌证
青光眼、尿潴留、前列腺肥大患者不宜使用。
（6）不良反应
常见口干、视物模糊等，偶见心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等。长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉、意识混浊。
（7）用法用量
①口服：帕金森病、帕金森综合征：开始每日1～2mg，以后每3～5日增加2mg，至疗效最好而又不出现不良反应为止；一般每日不超过10mg，分3～4次服用，需长期服用。极量为一日20mg。药物诱发的锥体外系疾病：第一日2～4mg，分2～3次服；以后视需要及耐受情况逐渐增加至5～10mg。
（8）注意事项
①老年人对药物较敏感，注意控制剂量。长期应用容易引发青光眼。伴有动脉硬化者，对常用量的抗帕金森病药容易出现精神错乱、定向障碍、焦虑、幻觉及精神病样症状。高龄老年患者慎用。
②妊娠期及哺乳期妇女慎用。
③儿童慎用。
二、抗重症肌无力药
（一）重症肌无力的定义
重症肌无力是神经-肌肉接头处传递障碍的自身免疫性疾病。临床特征为部分或全身骨骼肌易疲劳，具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。
（二）新斯的明
1.药理作用
可抑制胆碱酯酶活性而发挥完全拟胆碱作用，并能直接激动骨骼肌运动终板上烟碱样受体（N2受体）。由于它进人中枢神经系统的量很少，故主要表现为外周作用。
其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道和骨骼肌的作用较强，能促进肠平滑肌和胃收缩，促进小、大肠，尤其是结肠的蠕动，从而防止肠道弛缓，促进肠内容物向下推进，增
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