T细胞因子在慢性自发性荨麻疹中作用的研究进展.pdf

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细胞因子进行综述,并通过分析作用机制和探讨治疗机制,以期为临床医师和相关科研工作者认识慢性自发性荨麻疹提供参考。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。1 T 细胞因子在 CSU 中作用的相关研究T 淋巴细胞是细胞免疫系统中的主要效应细胞,它主要发挥着产生细胞因子功能。根据细胞异质性可分为 Th1、Th2、Th17、Th9、Th22、调节 T 细胞(Treg)、辅助滤泡性 T 细胞(Tfh)和滤泡调节性 T 细胞(Tfr)等等,因此,构成了 T 细胞因子网络中,而参与着各种各样的自身免疫反应,以下将具体讨论各类 T 细胞因子在 CSU 中的作用及相关机制,见表 1。1.1 Th1 细胞因子:Th1 主要产生干扰素(IFN)-、IL-2、肿瘤坏死因子(TNF)-等促炎因子,因此在53%的血液中检测到 IFN-2;在皮肤中检测到高表达的 IL-2 和 TNF-,均说明了 Th1 细胞因子参与CSU 炎性反应的过程,而该过程 IL-2 依赖于 JAK-STAT 信号通路3,TNF-则是通过增加循环中 sT-NF-R1 和 sTNF-R2 浓度而激活参与 CSU 的通路4。此外 CSU 疾病易感性的增加,也与 DNA 中 IL-2 单核苷酸多态性有明确关系5。1.2 Th2 细胞因子:IL-4 和 IL-5 作为 Th2 细胞代表性的细胞因子,它们在风团皮肤中增加,一方面可维持 Th2 免疫通路,另一方面可促进活化 T 细胞诱导的 IgE 合成和 FcRI 的表达6。此外在 CSU 患者血液及皮肤组织中均检测出的高水平 IL-6,这可能与 sgp130 上调产生的补偿机制有关7。另外由于组织损伤及病原体识别作用,Th2 反应也可由 IL-33、IL-25 及胸腺基质细胞生成素(TSLP)引起,且在小鼠实验中已经证实了其广泛的促炎作用,因此在CSU 中不难发现 IL-33、IL-25、TSLP 的增加8。因此,可以认定 Th2 细胞因子通过参与肥大细胞活化、促炎及血管渗漏等过程而作用于 CSU。1.3 Th17 细胞因子:而研究 IL-17 的高表达,强调了 T 细胞介导记忆功能而发挥细胞毒作用,并且有研究表明该过程是通过信号素(Sema)5A 驱动了 T 细胞及 NK 细胞增殖并增加 IL-17 的分泌9,因此可以肯定 Th17 细胞因子在 CSU 中的作用。另外,在 Th17 细胞中起维持、存活和激活作用的IL-23,在 CSU 血清中也呈现升高态势,该机制可能是通过直接诱导 IL-17 产生和募集早期的中性7153吉林医学 2023 年 12 月第 44 卷第 12 期粒细胞,从而引发对病原体损伤或早期炎性反应的免疫反应10。1.4 Th9 细胞因子:Th9 细胞因子 IL-19 在 Jak1 刺激可诱导 Th17 细胞增殖11,从而通过 Th17 细胞发挥致病作用。另外在 Feng 等人建立的小鼠模型中发现了 IL-9 可激活 JAK/STAT 信号通路,促进 CSU发育12。1.5Th22 细胞因子:通过 Chen 等3人对 CSU 患者的血清研究,发现 Th22 相关细胞因子(IL-22)在自体血清皮肤试验(ASST)阳性患者中表达水平升高,且整体细胞因子水平在皮肤点刺试验(SPT)阳性患者中有显著丰富度。1.6Treg 细胞因子:罗浩杰等13人通过比较同组CSU 活动期血清 TGF-和 IL-17、IL-21 的水平,证明了 Treg 细胞因子与 CSU 有关,具体机制可能是由于 TGF-诱导 Treg 细胞表达 Foxp3 并抑制 RORt,进而抑制 Th17 细胞分化的结果。1.7Tfh 细胞和 Tfr 细胞因子:已知,Tfh 细胞和Tfh/Tfr 比率在 CSU 中循环中增加且与疾病活动度相关,该结果是通过与 Tfh 细胞的伴随表达激活生发中心,形成活化 B 细胞,Tfr 细胞则与 IL-21 抵抗从而限制 Tfh 细胞发挥作用14。然而我们并不知道这些 T 细胞因子在 CSU 中发挥的具体作用,但随着更多的细胞因子的发现,T淋巴细胞因子网络交织交融在 CSU 中作用显得极为明确,如 IL-1 不仅可以参与 Th1、Th17 细胞的扩增,还能诱导 Treg 细胞下调15;因此了解 T 细胞因子治疗或是预防 CSU 也迫在眉睫。2 T 细胞因子相关 CSU 治疗机制2.1环孢素:作为免疫调节性药物的环孢素(CsA),其治疗 CSU 机制依赖于:抑制钙调神经磷酸酶活性,从而导致 IL-2、IL-3、IL-4、TNF-及其他炎性细胞因子的产生受损16,以抑制活化 T 淋巴细胞。2.2 奥马珠单抗:奥马珠单抗作为第一个获批用于治疗 H1 症状持续存在的 CSU 患者的药物,Rauber等人17通过对其治疗前后 T 细胞因子频率的检测,发现首次治疗后 IL-10、IL-31、IFN-分泌即减少,且此类细胞因子与 CSU 临床改善相关。2.3潜在治疗方法:目前针对 CSU 的靶向药物包括正进行临床试验的 canakinumab(抗 IL-1)、以及被证实有效的抗 IL-5 mAb、抗 IL-4/IL-13mAb 等18。此外间充质干细胞(MSCs)替代疗法,通过抑制Th1、Th2、Th17 细胞因子,激活 Treg 细胞,可能成为治疗难治性 CSU 另一有效方法19。表 1 CSU 发病中 T 细胞的直接证据T 细胞相关细胞因子血浆血清皮肤风团非病变外周血单个核细胞PBMCs)与 CSU 严重程度Th1IFN-升高高表达总分泌降低,无统计学意义正相关IL-2升高峰值分泌水平降低正相关TNF-升高正相关Th2IL-4高表达总分泌降低IL-5升高高表达正相关IL-10降低,抑制性晚期分泌模式IL-33、IL-25、TSLP升高高表达IL-6升高升高高表达表达上调正相关Th17IL-17高表达正相关IL-23升高Th9IL-9升高Th22IL-22升高TregTGF-降低Tfh升高3 讨论 目前有关 T 细胞因子在 CSU 发病机制中的研究仍在继续,从图中也可发现多种细胞因子在皮肤活检及血液中的表达增加,如 IL-4、IL-5、IFN-等,由此可以直观地总结出在 CSU 患者中混合 T 细胞因子模式的存在,其机制包括但不限于细胞因子间8153吉林医学 2023 年 12 月第 44 卷第 12 期的炎性通路激活、诱导炎性介质活化及基因表达调控等,但与 CSU 亚型、活性、病程及预后之间的相关性仍有待进一步研究。同时,部分 T 细胞因子,如IL-1、IL-8、IL-13、IL-15 及 IL-21 在 CSU 中的作用尚不充分,但仍有可能影响未来生物疗法的研究。同时现有的慢性自发性荨麻疹的治疗中也可以发现大量 T 细胞因子的影子,如环孢素和奥马珠单抗治疗可降低细胞因子水平,T 细胞因子相关免疫制剂的应用,间充质干细胞改变 T 细胞因子水平的前景等。因此,尽管 T 细胞因子的具体作用机制尚未明确,但是通过讨论 T 细胞因子在 CSU 中的贡献,奠定了 T 细胞因子作为 CSU 靶向治疗的基础。4 参考文献1Zuberbier T,Aberer W,Asero R,et al.The 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