安罗替尼联合二线化疗对75岁以上Ⅳ期非小细胞肺癌患者肿瘤标志物水平的影响及其疗效观察.pdf

论著 1067中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第9期8 SINGH P,WAGHAMBARE P,KHAN T A,et al.Colorectal cancer management:strategies in drug deliveryJ.Expert Opin Drug Deliv,2022,19(6):653-670.9 ZHU P P,LU T K,CHEN Z Z,et al.5-hydroxytryptamine produced by enteric serotonergic neurons initiates colorectal cancer stem cell self-renewal and tumorigenesisJ.Neuron,2022,110(14):2268-2282.10 张博,王玺,朱陵君,等.安罗替尼联合伊立替康用于转移性结直肠癌患者二线治疗的/期多中心临床研究J.中华肿瘤杂志,2023,45(1):95-100.11 肖鹏,李伟娟,梅家转,等.阿帕替尼联合PD-1单抗后线治疗晚期结直肠癌患者的疗效和安全性J.实用医学杂志,2023,39(2):255-261.12 张洋,杨帆,王景景.沙利度胺联合XELOX方案化疗治疗转移性结直肠癌的疗效及对生存率的影响J.癌症进展,2022,20(7):727-730.13 王宗樾,孟凡杰,张宛越.腹腔镜结直肠癌根治术联合术后XELOX方案治疗结直肠癌的效果及对血清CEA、CA-199水平的影响J.实用癌症杂志,2022,37(12):2036-2039.14 谢兴旺,柯超,周红见,等.雷替曲塞联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌临床疗效J.中国老年学杂志,2022,42(14):3431-3434.15 田园,汪海岩,徐泽宇.贝伐珠单抗序贯联合mFOLFOX或FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效观察J.现代肿瘤医学,2023,31(5):880-885.16 林旷德,李宗高,刘伟娜,等.贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙化疗治疗晚期结直肠癌临床观察J.肿瘤基础与临床,2022,35(5):409-411.17 彭小丹,潘毅贞,程勃然,等.艾迪注射液联合XELOX方案对晚期结直肠癌患者肿瘤标志物、血管生成和外周血Th17/Treg平衡的影响J.现代生物医学进展,2022,22(22):4263-4267.18 刘秀玲,于华裔,祁国萍,等.基于术前Fbg、PAR与CA199构建结直肠癌患者预后预测的列线图模型J.海南医学院学报,2022,28(24):1874-1880.19 黄永年,谢英瑛.扶正抑瘤方联合化疗对晚期结直肠癌患者免疫功能的影响及近期疗效J.医学临床研究,2022,39(3):471-474.20 邹永红,徐娇,李静,等.健脾祛瘀方择时用药联合化疗治疗脾虚瘀毒型中晚期结直肠癌的临床疗效及对T淋巴细胞亚群的影响J.河北中医,2022,44(6):968-972.收稿日期：2023-06-05；修回日期：2023-07-05（本文编辑：高天虹）安罗替尼联合二线化疗对 75 岁以上期非小细胞肺癌患者肿瘤标志物水平的影响及其疗效观察郝建东，赵芸芳，张伟，王小梅，刘实，郭北，柳江红（河北省张家口市第一医院，河北 张家口 075000）摘要：目的分析安罗替尼联合二线化疗对75岁以上期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者肿瘤标志物水平的影响及其疗效。方法选取2020年8月至2022年8月河北省张家口市第一医院收治的75岁以上期NSCLC患者62例，按照随机数字表法分为对照组与联合组，各31例。对照组接受多西他赛治疗，联合组在对照组基础上应用安罗替尼，21 d为1个周期，两组均治疗2个周期。分析治疗2个周期后临床疗效，治疗前、治疗2个周期后肿瘤增殖相关指标、肿瘤标志物、身体素质及生活质量水平，治疗期间不良反应发生情况。结果治疗2个周期后，联合组肿瘤控制率为67.74%，高于对照组的41.94%（P0.05）。治疗2个周期后两组血清碱性成纤维细胞生长因子、可溶性细胞间黏附分子、基质金属蛋白酶9、癌胚抗原、细胞角蛋白19片段抗原、糖类抗原125降低，且联合组更低（P0.05）。治疗2个周期后，两组卡氏功能状态评分、肺癌生存质量评价量表、恶性肿瘤患者生活质量评价量表评分升高，且联合组更高（P0.05）。两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无显著性（P0.05）。结论安罗替尼治疗75岁以上期NSCLC患者疗效较好，可改善身体素质、提高生活质量，分析与其调节肿瘤增殖相关指标、肿瘤标志物表达有关，且安全性良好。关键词：非小细胞肺癌；期；二线化疗；安罗替尼；肿瘤增殖相关指标；肿瘤标志物；安全性中图分类号：R734文献标识码：A文章编号：2095-8552（2023）09-1067-04doi:10.3969/j.issn.2095-8552.2023.09.019基金项目：河北省张家口市科学技术局 2020 年市级科技计划自筹经费项目（020108D）肺癌为我国高发恶性肿瘤类型，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）为最常见的肺癌之一，发病隐匿、进展迅速，难以在临床症状无特异性的早期进行确诊，且其发病率随着年龄升高也有提高1-3。75 岁以上期 NSCLC 患者的临床治疗以化疗为主，但患者身体机能衰退，对治疗的耐受度低，可能影响治疗效果。多西他赛为临床常用二线化疗方案，但其在 75 岁以上期 NSCLC 患者中的应用效果及预后情况仍难以令人满意，易发生耐药性及免疫功能障碍，临床亟需探究有效的治疗方案4。安罗替尼为新型靶向药物，并未针对突变基因进行干预，对肿瘤患者没有基因突变筛选要求，可靶向抑1068 论著 中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第9期制肿瘤内部血管的新生，进而抑制肿瘤的生长，在多种恶性肿瘤中都有良好的应用效果5。但目前安罗替尼针对 75 岁以上期也就是高龄晚期 NSCLC 患者的治疗研究报道较少，仍有待进一步分析。基于此，本研究纳入 75 岁以上期 NSCLC 患者 62 例进行研究，旨在分析安罗替尼联合二线化疗对 75 岁以上期 NSCLC 患者肿瘤标志物水平的影响及其疗效，现报道如下。1资料与方法 1.1临床资料2020 年 8 月至 2022 年 8 月本院收治的 75 岁以上期 NSCLC 患者 62 例，取得知情同意书后，按照随机数字表法分为对照组与联合组，各31 例。对照组：男 17 例，女 14 例；有吸烟史 12 例，无吸烟史 19 例；病理类型腺癌 19 例，鳞状细胞癌14 例；年龄 76 89 岁，平均（82.082.45）岁；病程 1 4 年，平均（2.010.61）年。联合组：男18 例，女 13 例；有吸烟史 10 例，无吸烟史 21 例；病理类型腺癌 23 例，鳞状细胞癌 8 例；年龄 76 88 岁，平均（81.832.50）岁；病程 1 3 年，平均（1.870.50）年。两组资料均衡可比（P 0.05）。纳入标准：符合实用肿瘤内科学6中 NSCLC诊断标准，并经病理诊断确诊；年龄 75 岁；肿 瘤临床分期（tumor node metastasis，TNM）分期期；无精神疾病，可配合治疗；无手术治疗指征。排除标准：肺部存在先天发育不良性疾病；既 往合并肺手术史；合并严重感染性疾病；预计生存期 3 个月；合并肝肾器质性病变；过敏体质或对使用药物过敏；一线化疗方案中存在多西他赛；合并其他恶性肿瘤。脱落与剔除标准：同期入组其他临床研究；未完成全程治疗；2 个 治疗周期内出现严重的不良反应或症状严重恶化需采取其他方式治疗。1.2方法对照组给予多西他赛注射液 75mg/m2，21d 为 1 个周期；联合组在对照组基础上口服盐酸安罗替尼胶囊，12mg/次，1 次/d，连续服药 14d，停药 7d。两组均连续给予治疗方案，患者难以耐受药物治疗或病情严重恶化则采取其他方案治疗。1.3观察指标 1.3.1临床疗效治疗 2 个周期后，根据实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST7判断临床疗效，肿瘤控制率=（疾病稳定+部分缓解）例数/总例数 100%，其中完全缓解：期 NSCLC 病灶瘤体缩小75%以上，维持 4 周以上；部分缓解：期 NSCLC病灶瘤体缩小 50%以上，维持 4 周以上；疾病稳定：期 NSCLC 病灶瘤体缩小低于 50%，增殖低于25%；疾病进展：NSCLC 新增癌组织位点或原癌组织增大不超过 25%。1.3.2肿瘤增殖相关指标治疗前、治疗2个周期后，抽取两组静脉血 3ml，离心处理（3000r/min，15min）后取血清，检测血清碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、可溶性细胞间黏附分子（soluble intercellular adhesion molecule，sICAM1）、基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9），所采用酶联免疫吸附试验试剂盒来自美国罗氏公司。1.3.3肿瘤标志物血液标本及血清制备同 1.3.2，通过磁微粒化学发光法检测血清癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）水平；通过化学发光法检测 血清细胞角蛋白 19 片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen，CYFRA21-1）水平；通过化学发光免疫分析法检测血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。1.3.4身体素质及生活质量治疗前、治疗 2 个周期后，根据卡氏功能状态评分（Karnofsky，KPS）8评价患者身体素质，KPS 得分范围 0 100 分，得分与患者身体素质成正比。根据肺癌生存质量评价量表（functional assessment of cancer therapy-lungcancer，FACT-L）9、恶性肿瘤患者生活质量评价量表10对患者生存质量进行评价，FACT-L 总分 0 150 分，恶性肿瘤患者生活质量评价量表总分 0 200 分，分值越高，患者生存质量越好。1.3.5不良反应记录两组治疗期间胃肠道反应、中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、脱发情况。1.4统计学处理使用 SPSS 25.0 统计软件进行分析。计量资料符合正态分布、计数资料以（xs）、例（%）表示，采用 2、t 检验比较。以 P 0.05 表示差异有显著性。2结果 2.1治疗 2 个周期后两组疗效比较治疗 2 个周期后，联合组肿瘤控制率更高，差异有显著性（67.74%比 41.94%，P 0.05）（表 1）。表 1治疗 2 个周期后两组疗效比较例（%）组别例数完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展肿瘤控制联合组310（0.00）11（35.48）10（32.26）10（32.26）21（67.74）对照组310（0.00）7（22.58）6（19.35）18（58.06）13（41.94）24.168P0.041论著 1069中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第9期 2.2治疗前、治疗2个周期后两组肿瘤增殖相关指标比较治疗 2 个周期后两组血清 bFGF、sICAM1、MMP-9水平降低，且联合组更低，差异有显著性（P 0.05）（表 2）。表 2治疗前、治疗 2 个周期后两组肿瘤增殖 相关指标比较（xs）时间组别例数bFGF（g/L）sICAM1（ng/L）MMP-9（ng/L）治疗前联合组3131.233.2570.176.85630.1162.18对照组3130.683.2868.847.08626.7061.07t0.663 0.752 0.218 P0.510 0.455 0.828 治疗 2 个周期后联合组3114.712.24*38.494.47*324.3752.09对照组3117.422.23*46.385.36*431.1554.28t4.774 6.294 7.903 P0.000 0.000 0.000 注：*与治疗前比较，P 0.05。2.3治疗前、治疗 2 个周期后两组血清肿瘤标志物水平比较与治疗前比较，治疗 2 个周期后，两组血清 CEA、CYFRA21-1、CA125 水平降低，且联合组更低，差异有显著性（P 0.05）（表 3）。表 3治疗前、治疗 2 个周期后两组血清肿瘤 标志物水平比较（xs，g/L）时间组别例数CEACYFRA21-1CA125治疗前联合组3116.252.3120.853.5076.058.20对照组3115.632.3519.334.1275.635.25t1.048 1.565 0.240 P0.299 0.123 0.811 治疗 2 个周期后联合组3111.031.37*11.341.23*45.165.63*对照组3113.312.89*14.521.28*56.154.91*t3.969 9.974 8.191 P0.000 0.000 0.000 注：*与治疗前比较，P 0.05。2.4治疗前、治疗 2 个周期后两组身体素质及生活质量比较与治疗前比较，治疗 2 个周期后，两组KPS、FACT-L、恶性肿瘤患者生活质量评价量表评分升高，且联合组更高，差异有显著性（P 0.05）（表 4）。2.5治疗期间两组不良反应比较两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无显著性（P 0.05）（表 5）。3讨论肺癌起源于支气管黏膜上皮，随着我国环境空气 改变、老龄化发展趋势明显，其发病率有所提高，其表 4治疗前、治疗 2 个周期后两组身体素质及 生活质量比较（xs，分）时间组别例数KPSFACT-L恶性肿瘤患者生 活质量评价量表治疗前联合组3162.406.6775.9415.92121.7510.05对照组3164.177.5274.791.88120.8610.68t0.980 1.031 0.338P0.331 0.307 0.737治疗 2 个周期后联合组3177.903.68*85.822.03*139.2910.40*对照组3173.863.78*81.502.61*127.8211.70*t4.264 7.274 4.080 P0.000 0.000 0.000 注：*与治疗前比较，P 0.05。表 5治疗期间两组不良反应发生比较例（%）组别例数胃肠道 反应中性粒细胞 减少白细胞 减少血小板 减少脱发联合组317（22.58）10（32.26）6（19.35）3（9.68）6（19.35）对照组319（29.03）12（38.71）7（22.58）5（16.13）7（22.58）20.3370.2820.0970.5740.097P0.5620.5960.7550.4490.755中超过 85%为 NSCLC 11-12。75 岁以上期 NSCLC患者属于高龄、晚期恶性肿瘤人群，身体基础较差，更容易合并基础疾病，使得患者难以耐受不同治疗方案，可增加临床治疗难度13。多西他赛作为二线化疗方案，治疗晚期恶性肿瘤疗效确切，但靶向性较差，且仍有部分患者病情存在进展情况，寻求有效控制肿瘤进展的治疗方案成为临床关注的重点。有文献14-15报道，肿瘤细胞的分化、增殖等过程与酪氨酸激酶的信号通路息息相关。安罗替尼作为新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤内供血血管生成，避免扩张血管为肿瘤增殖提供支持，进而抑制肿瘤生长；同时可通过调节病灶内血管的生成或改变免疫抑制微环境；此外，安罗替尼还可以通过提高肿瘤蛋白 P53 的表达，发挥其抑癌作用，诱导肿瘤细胞的凋亡16-17。本研究中，治疗 2 个周期后，联合组肿瘤控制率为 67.74%，高于对照组的41.94%，两组治疗期间不良反应发生率接近，提示安罗替尼治疗 75 岁以上期 NSCLC 患者疗效较好，且安全性良好。75 岁以上期 NSCLC 患者接受治疗的重要目的为改善身体素质、提高生活质量，本研究中，治疗 2 个周期后，两组 KPS、FACT-L、恶性肿瘤患者生活质量评价量表评分比较，联合组更高，提示安罗替尼治疗 75 岁以上期 NSCLC 可改善患1070 论著 中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第9期者身体素质、提高生活质量。分析其原因为安罗替尼治疗 75 岁以上期 NSCLC 患者能避免病情进展，抑制疾病带来的咳嗽、咳痰、胸闷、咯血、体重减轻等症状，提高患者身体素质，同时作为靶向药物，未增加患者不良反应，可减轻其治疗的身体负担，提高其生活质量18。CEA、CYFRA21-1、CA125 均为肿瘤标志物，其水平越高说明 75 岁以上期 NSCLC 患者病情越严重19。bFGF 具有促细胞增殖、分化、迁移、凋亡等多种功能，sICAM1 则可调节肿瘤细胞黏附性，MMP-9 主要功能是降解和重塑细胞外基质，均可参与 NSCLC 发生及发展20。本研究中，治疗 2 个周期 后，两 组 血 清 bFGF、sICAM1、MMP-9、CEA、CYFRA21-1、CA125 水平比较，联合组更低，提示安罗替尼治疗 75 岁以上期 NSCLC 的效果较好，可能原因为其调节肿瘤增殖相关指标、肿瘤标志物水平。分析其原因为安罗替尼可通过抑制酪氨酸激酶活性，继而阻断与血管生成相关的信号，抑制其介导的血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体等促血管生成相关因子的合成，降低 bFGF、sICAM1 水平，减少肿瘤组织内部的血管新生，抑制肿瘤细胞增殖，降低 MMP-9 水平，阻断肿瘤细胞血氧供给，促进肿瘤组织萎缩，进而有效抑制患者病情进展，进一步抑制肿瘤细胞释放 CEA、CYFRA21-1、CA-12521。周传江等22研究亦显示，安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌，可降低血清 CA125 水平及癌组织增殖，改善患者病情进展及预后，与本研究结果类似。综上所述，安罗替尼治疗 75 岁以上期 NSCLC患者疗效较好，可改善身体素质，提高生活质量，分析与其调节肿瘤增殖相关指标、肿瘤标志物表达有关，且安全性良好。本研究纳入研究对象来自本院，选取病例数有限，可能导致结果的可推广性降低，临床可行进一步分析安罗替尼在 75 岁以上期 NSCLC患者中的应用效果进行探究。参考文献：1 LI J,TIAN Y,ZHENG M,et al.Anlotinib plus chemotherapy for t790m-negative egfr-mutant non-sqnsclc resistant to tkis:a multicenter phase 1b/2 trialJ.Thorac Cancer,2022,13(24):3496-3503.2 韩英,庞林荣,黄佳,等.安罗替尼联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的疗效分析J.中国医刊,2020,55(11):1210-1213.3 余芳,王存吉,胡亚.血清微小RNA-296、CC趋化因子受体3表达与非小细胞肺癌复发转移的相关性分析J.中国临床医生杂志,2021,49(1):44-48.4 程刚,蒋祥德,刘华,等.安罗替尼联合化疗二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性J.现代肿瘤医学,2022,30(14):2534-2538.5 王亚,李心忠,姜松龄,等.安罗替尼联合替吉奥二线后治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效J.安徽医学,2022,43(1):36-40.6 周际昌.实用肿瘤内科学M.北京:人民卫生出版社,2003:202-203.7 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