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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第 29 页共 29 页文件名称无菌灌装过程验证文件编号 MX04K-YZ-F-G -01 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日执行日期年月日版本号 1 验证方案会签单有关部门人员已同意本验证方案会签部门签名日期生产部质量管理部设备动力部制剂九车间验证委员会审批审批意见：批准人：年月日目录 1 引言 1.1 验证项目小组成员及责任 1.2 验证工作中部门责任 2 概述 3 验证的目的 4 依据 4.1 生产相关文件 4.2 主要设备 5 验证项目 6 污染率计算 7 验证周期 8 附件 1 引言 1.1 验证项目小组成员及责任 1.1.1 验证项目小组成员小组职务姓名所在部门职务组长部长组员工艺员组员部长组员部长 1.1.2 责任验证项目小组组长：组织进行验证方案的设计、起草；验证过程的组织、协调、保证验证按预期的计划完成，提出验证报告。验证项目小组成员：分别负责落实方案实施中各部分验证的具体工作。 1.2 验证工作中部门责任：验证小组：组织编写验证方案，领导协调验证项目的实施，协调验证委员会及专家组的工作，对验证过程的技术、质量负责，参加验证方案的会签、终审和批准，参加验证报告的批准。生产部：负责组织协调并保证每批产品的生产全过程，严格按照本方案实施。质量管理部：负责验证计划的组织落实、验证过程监控、结果评价及设备、设施的微生物限度、培养基取样及药液准备、成品取样；负责验证过程的检验、测试及结果报告。设备动力部：负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。物料管理部：负责为验证过程提供物资支持。制剂九车间：负责全面协调各项验证试验，并负责报告试验结果。 2 概述厂房、设施、设备均已经过全面验证。在生产线投入生产前，用胰酶酪胨大豆肉汤培养基无菌溶液代替无菌药液模拟生产并于冻干箱内模拟冻干，然后进行微生物培养，污染率＜0.1%为合格。 3 验证目的无菌灌装过程验证目的是通过无菌培养基溶液模拟灌装、冻干的试验的方法，证明无菌灌装过程的可靠性。 4 依据 4.1 相关文件 KZCX超声波洗瓶机标准操作规程 SH-1远红外式隧道灭菌烘箱标准操作规程 KJCS-1型全自动湿法超声波胶塞清洗机标准操作规程 HGS型液体灌装加塞机标准操作规程 DZG-130刀式自动轧盖机标准操作规程 HGS型液体灌装加塞机清洁标准操作程 HGS型液体灌装加塞机验证方案 DZG-130刀式自动轧盖机验证方案 HW2166-06C滑动门卫生级真空灭菌柜验证方案 JRSH-Ⅱ型双门净化热风循环烘箱验证方案 Lyo-10型冻干机标准操作规程 Lyo-10冻干机清洁标准操作规程 Lyo-10冻干机验证方案 4.2 主要设备 KZCX超声波洗瓶机 SH-1远红外式隧道灭菌烘箱 KJCS-型全自动湿法超声波胶塞清洗机 HGS液体灌装加塞机 DZG-130型刀式自动轧盖机 Lyo-10型真空冷冻干燥机 5 验证项目 5.1 胰酶胳胨大豆肉汤培养基无菌干粉的性能试验 5.1.1 胰酶胳胨大豆肉汤培养基无菌干粉的溶解性试验：取胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉0.3g加入15ml试管中，注入10ml无菌注射用水（室温），盖好胶塞，振摇，应能完全溶解。 5.1.2 胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验：胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉按处方溶解后，灌装于大试管中，经115℃热压灭菌30分钟（严格按无菌操作也可不灭菌）。取10支接种1.0ml枯草杆菌菌液50~100cfu；另取10支接种1.0ml白色念球菌菌液50~100cfu；分别在30 ～ 35℃和23～28℃培养14天，14天内各管均应出现明显的所接种微生物的生长。 5.1.3 胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉无菌性试验：胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉在层流罩下用无菌注射用水（室温）溶解，灌装于无菌大试管中，不需灭菌。取10支于30 ~ 35℃，另10支于23 ～28℃培养14天，各试管均应无任何微生物生长。 5.2 按清洁标准操作规程对洁净区设备和空间进行清洁卫生，按洁净区臭氧消毒标准操作规程对洁净区消毒（若属于正常生产过程则可不消毒）。清洁消毒后，检查洁净区沉降菌数和空气洁净度。 5.3 验证过程 5.3.1 无菌环境的控制与监测（每批灌装同时进行） 5.3.1.1 微生物的控制与监测 5.3.1.1.1 在模拟灌装过程，分别对灌装室操作人员的胸前、手臂下和手套三点进行取样，手套全部检出菌数＜2个，一个操作者的三个取样点检出菌数之和＜10个。 5.3.1.1.2 灌装前、后对接触药液的各容器具做无菌程度检查。应均不得有细菌和霉菌生长。 5.3.1.1.3 模拟灌装过程，分别对墙壁、门、设备表面进行无菌程度检验。 a 取样面积：25cm2/点 b 取样点：无菌理瓶转盘2个灌装门2个灌装墙2个灌装机4个冻干机（1）2个冻干机（2）2个储液罐表面2个 c 其中无菌理瓶转盘和灌装机、冻干机按无菌检查法操作，其它按菌落检查操作。做细菌、霉菌检查分别在两个邻近取样点取样。 d 合格标准：无菌理瓶转盘、灌装机及其零部件、冻干机均不得有细菌和霉菌生长。墙壁、门、储液罐表面细菌数＜3个，霉菌数＜1个。 5.3.1.2 空气中微生物数量监测（模拟灌装过程同时进行）按洁净区菌落检查操作规程对各房间空气中的沉降菌进行监测，另外，在灌装机上放4个培养基平皿，其中两个作细菌数检查，另两个作霉菌数检查；在每台冻干机上分别放4个培养基平皿，其中两个作细菌数检查，另两个作霉菌数检查。灌装机、冻干机及百级区域上细菌数、霉菌数均应＜1；10000级区域菌落数应＜3个。 5.3.2 胶塞、西林瓶的无菌性检验：每30分钟分别取胶塞、西林瓶共取三次，做细菌和霉菌检查，均应不长菌。 5.3.3 模拟灌装 5.3.3.1 操作人员经过GMP、无菌操作、无菌更衣技术培训。 5.3.3.2 室内操作人数与正常生产相同。 5.3.3.3 灌装速度与正常灌装速度相同或略高。 5.3.3.4 西林瓶、胶塞、铝盖、无菌衣按正常生产洗涤灭菌。 5.3.3.5 生产完毕按清场标准操作规程和清洁标准操作规程清场和清洁卫生。 5.3.3.6 每天生产3000支以上，连续生产3天。 5.3.3.7 灌装过程：按《HGS液体灌装加塞机标准操作规程》操作，每瓶灌装10ml培养基无菌溶液。装量稳定后，即连续灌装3000支以上，盖好胶塞，每支标记顺序号。编号后送至冻干箱内，冷冻至5度，保温24小时，压塞，轧盖。 5.3.4 结果检验 5.3.4.1 阴性对照模拟灌装过程：模拟灌装过程，取20个无菌西林瓶，按无菌操作法，每瓶加入10ml培养基溶液，其中10支在30~35℃培养14天，另10支在23~28℃培养14天，作为阴性对照。 5.3.4.2 阳性对照：模拟灌装过程，随机取出20瓶已灌装培养基的西林瓶，其中10支各接种1.0ml的枯草芽胞杆菌菌液50~100 cfu，另10支各接种1.0ml的白色念珠菌菌液50~100 cfu。分别在30~35℃和23~28℃下培养14天，至少50％的接种西林瓶的培养基中有明显的接种微生物生长，并以此作为阳性对照。 5.3.4.3 试验样品培养：将样品在23～28℃下培养7天，再于30～35℃下培养至14天。第14天时检查培养的全部样品的微生物生长情况。若发现有微生物生长，明确记录瓶号、瓶数，同时检查铝盖、胶塞的密封情况。若有破损应记录破损数，并检查其破损原因，对于有微生物生长的样品，应鉴别其菌落、细胞学形态学及革兰氏染色特性等。 6 污染率计算微生物生长的瓶数微生物污染水平（阳性生长率）％= ×100% 总灌装瓶数—破损瓶数 7 验证同期：每年进行一次验证，工艺条件改变时需重新验证。 8 附件附件模拟分装用培养基确认培养基名称确认内容检查结果备注胰酶酪胨大豆肉汤无菌干粉溶解情况可溶□ 不可溶□ 胰酶酪胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验确认合格□ 不合格□ 胰酶酪胨大豆肉汤无菌干粉无菌性试验确认合格□ 不合格□ 确认人复核人确认日期胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验记录编号菌种接种微生物生长情况备注 1 有□ 无□ 2 有□ 无□ 3 有□ 无□ 4 有□ 无□ 5 有□ 无□ 6 有□ 无□ 7 有□ 无□ 8 有□ 无□ 9 有□ 无□ 10 有□ 无□ 1 有□ 无□ 2 有□ 无□ 3 有□ 无□ 4 有□ 无□ 5 有□ 无□ 6 有□ 无□ 7 有□ 无□ 8 有□ 无□ 9 有□ 无□ 10 有□ 无□ 检验人复核人胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉无菌性试验记录编号培养温度微生物生长情况备注 1 有□ 无□ 2 有□ 无□ 3 有□ 无□ 4 有□ 无□ 5 有□ 无□ 6 有□ 无□ 7 有□ 无□ 8 有□ 无□ 9 有□ 无□ 10 有□ 无□ 11 有□ 无□ 12 有□ 无□ 13 有□ 无□ 14 有□ 无□ 15 有□ 无□ 16 有□ 无□ 17 有□ 无□ 18 有□ 无□ 19 有□ 无□ 20 有□ 无□ 检验人复核人操作间清场确认操作间名称清场人确认内容检查结果备注检查前一批次清场记录是否完备是□ 否□ 检查操作间是否有物料残留是□ 否□ 检查操作间是否有文件残留是□ 否□ 检查操作间是否残留上批遗留的污染物是□ 否□ 确认人复核人确认日期设备清洁确认记录与工艺有关的主要设备确认内容确认结果备注检查以上主要设备的设备验证证书是否合格，并在合格期限内合格□ 不合格□ 检查设备清洁记录是否完整，确认各设备内部无前一批遗留污染物合格□ 不合格□ 确认人复核人确认日期洁净室洁净度确认表洁净室名称房间号洁净室级别检查项目监测标准检查结果结论尘埃粒子监测报告合格并在有效期内符合□ 不符合□ 沉降菌符合相应级别标准 cfu 符合□ 不符合□ 温度符合相应级别标准 ℃ 符合□ 不符合□ 湿度符合相应级别标准 RH 符合□ 不符合□ 压差符合相应级别标准 Pa 符合□ 不符合□ 确认人复核人确认日期洗瓶工序确认记录确认内容确认结果备注检查洗瓶记录是否规范，是否符合西林瓶清洁程序中要求合格□ 不合格□ 可见异物检查是否无杂质取样瓶数：瓶有异物瓶数瓶有白点瓶数瓶有黑点瓶数瓶有其他杂质瓶数瓶合格□ 不合格□ 检查隧道灭菌烘箱验证报告，确认其在有效期内合格□ 不合格□ 隧道式灭菌干燥机运转正常，挂有正确状态标志。合格□ 不合格□ 确认人复核人确认日期胶塞处理工序确认表确认内容确认结果备注检查胶塞清洁记录是否规范，是否符合胶塞清洁程序中要求合格□ 不合格□ 检查胶塞清洗后水样可见异物是否合格合格□ 不合格□ 检查胶塞清洗机验证报告，确认其在有效期内合格□ 不合格□ 检查胶塞清洗机运转正常，挂有正确状态标志。合格□ 不合格□ 确认人复核人确认日期物品灭菌确认表灭菌器型号灭菌日期确认内容确认结果备注检查压力蒸汽消毒器验证报告，确认其在有效期内合格□ 不合格□ 检查物品灭菌程序及摆放是否与验证时状态一致。并检查指示剂变色情况是否符合灭菌程序（121℃，20分钟以上）。合格□ 不合格□ 检查净化灭菌烘箱验证报告，确认其在有效期内合格□ 不合格□ 检查物品灭菌程序及摆放，检查指示剂变色情况是否符合灭菌程序（200℃，150分钟以上）合格□ 不合格□ 确认人复核人确认日期检查清洁消毒情况记录内容检查结果备注洁净区设备清洁情况已清洁□ 未清洁□ 洁净区清洁情况已清洁□ 未清洁□ 沉降菌检查情况已检□ 未检□ 尘埃粒子检查情况已检□ 未检□ 温湿度检查情况已检□ 未检□ 压差检查情况已检□ 未检□ 确认人复核人确认日期无菌环境的控制与监测确认确认内容检查结果备注操作人员检出菌落确认合格□ 不合格□ 手套检出菌落确认合格□ 不合格□ 容器具检出菌落确认合格□ 不合格□ 墙壁、门设备表面的无菌程度确认合格□ 不合格□ 胶塞无菌性确认合格□ 不合格□ 西林瓶无菌性确认合格□ 不合格□ 确认人复核人确认日期操作者菌落检查记录被检验操作者检出菌落数备注胸前手臂下手套检验人复核人接触药液各部位菌落检测记录测点洁净级别细菌数霉菌数备注容具1 容具2 容具3 容具4 检测人复核人生产环境无菌程度检查记录检验部位取样点细菌数霉菌数备注无菌理瓶转盘 1 2 灌装机（1） 1 2 3 4 灌装门 1 2 灌装墙 1 2 冻干机（1） 1 2 冻干机（2） 1 2 检验人复核人空气中菌落检测记录测点洁净级别细菌数霉菌数备注检测人复核人胶塞、西林瓶的无菌性检验记录时间被检物硫乙醇酸盐液体培养基霉菌培养基备注胶塞西林瓶胶塞西林瓶胶塞西林瓶胶塞西林瓶检验人复核人培养基无菌灌装确认批号灌装机编号操作人灌装量灌装支数确认内容检查结果备注检查灌装机运行是否正常是□ 否□ 冻干机运行是否正常是□ 否□ 轧盖机运行是否正常是□ 否□ 灌装完毕后抽样检查装量是□ 否□ 检查生产过程中有无异常现象发生有□ 无□ 培养基培养条件培养基灌装污染率灌装支数：合格支数：灌装污染率：确认人复核人确认日期阴性对照实验记录编号长菌情况备注 1 长菌□ 未长菌□ 2 长菌□ 未长菌□ 3 长菌□ 未长菌□ 4 长菌□ 未长菌□ 5 长菌□ 未长菌□ 6 长菌□ 未长菌□ 7 长菌□ 未长菌□ 8 长菌□ 未长菌□ 9 长菌□ 未长菌□ 10 长菌□ 未长菌□ 11 长菌□ 未长菌□ 12 长菌□ 未长菌□ 13 长菌□ 未长菌□ 14 长菌□ 未长菌□ 15 长菌□ 未长菌□ 16 长菌□ 未长菌□ 17 长菌□ 未长菌□ 18 长菌□ 未长菌□ 19 长菌□ 未长菌□ 20 长菌□ 未长菌□ 检验人复核人阳性对照实验记录编号接种量微生物生长情况备注 1 有□ 无□ 2 有□ 无□ 3 有□ 无□ 4 有□ 无□ 5 有□ 无□ 6 有□ 无□ 7 有□ 无□ 8 有□ 无□ 9 有□ 无□ 10 有□ 无□ 11 有□ 无□ 12 有□ 无□ 13 有□ 无□ 14 有□ 无□ 15 有□ 无□ 16 有□ 无□ 17 有□ 无□ 18 有□ 无□ 19 有□ 无□ 20 有□ 无□ 检验人复核人试验样品培养记录批号机号灌装总数长菌数长菌编号污染率检验人复核人无菌灌装过程验证报告编号验证日期参加验证人员：孙淑琴、徐文庆、刘光敏、邬丽滢、李萍验证情况验证项目验证结果无菌干粉的性能试验洁净区设备和空间卫生清洁无菌环境的控制与监测胶塞、西林瓶的无菌性检验模拟灌装结果检验偏差处理：评价和建议：最终结论：审核人所在部门签字日期生产部年月日质量管理部年月日设备动力部年月日制剂九车间年月日起草人：年月日批准人：年月日通化东日药业股份有限公司有限公司GMP文件

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