RUNX1基因在眼底疾病中的研究进展.pdf

综述.415.中国眼耳鼻喉科杂志 2023 年 9 月第 23 卷第 5 期RUNX1基因在眼底疾病中的研究进展姜若楠许译丹陈力迅南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)眼科 南京 210000【摘要】RUNT 相关转录因子 1(RUNX1)是一种重要的 DNA 结合转录因子，在细胞谱系分化方向、血管发育、造血和肿瘤领域中表现出多效性功能作用。RUNX1 可以调控视网膜血管内皮细胞的增殖和迁移，对病理性新生血管和生理性新生血管有特殊选择性作用，并参与多种眼底疾病的发生、发展。本文概括 RUNX1的生物学特性、分子结构及其在几种主要眼底疾病中的研究进展，旨在为 RUNX1 在这些眼底疾病的发病机制及潜在治疗价值提供一个新的思路依据。【关键词】RUNT 相关转录因子 1；糖尿病性视网膜病变；早产儿视网膜病变；老年性黄斑变性；增生性玻璃体视网膜病变；葡萄膜黑色素瘤【中图分类号】R774 【文献标志码】A DOI:1014166/jissn1671-2420202305018Research progress of RUNX1 gene in ocular fundus diseases JIANG Ruonan,XU Yidan,CHEN Lixun.Department of Ophthalmology,Nanjing First Hospital,Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210019,ChinaCorresponding author:CHEN Lixun,Email:LixunChenhotmailcom【Abstract】RUNT related transcription factor 1(RUNX1)is an important DNA binding transcription factor,which plays a pleiotropic role in determining the direction of cell lineage differentiation,vascular development,hematopoiesis and tumorigenesis It has also been found that RUNX1 can regulate the proliferation and migration of retinal vascular endothelial cells,and play a special and selective role in pathological and physiological neovascularization,and potentially participate in the occurrence and development of various fundus diseases This article summarizes the biological characteristics,molecular structure of RUNX1 and its research progress in several major fundus diseases,in order to provide a new thinking basis for the pathogenesis and potential therapeutic value of RUNX1 in these fundus diseases 【Key words】RUNT-related transcription factor-1;Diabetes retinopathy;Retinopathy of premature infants;Senile macular degeneration;Proliferative vitreoretinopathy;Uveal melanoma通信作者：陈力迅（Email:LixunChenhotmailcom）各种原因引起的视网膜、脉络膜、玻璃体病变，如糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜肿瘤等,是导致不可逆性失明的主要病因。这类疾病因发病机制复杂、病程长、无特效治疗方法和严重影响患者视力等，一直是国内外眼科领域研究的热点和难点。RUNT 相关转录因子-1(RUNT-related transcription factor-1,RUNX1)是一种重要的 DNA 结合转录因子。RUNT 即 RUNT 结构域，是一种进化上高度保守的结构域，与转录激活有关1。RUNX1 也被称为急性髓系白血病 1蛋白(acute myelogenous leukemia-1，AML1),是调节细胞增殖、分化和存活的核心结合转录因子家族的成员，在决定细胞谱系分化方向、血管发育、造血和肿瘤中表现出多效性功能作用2。近些年，有研究3发现，RUNX1 可以调控视网膜血管内皮细胞的增殖和迁移，并在多过程中参与眼底疾病的发生、发展，这对研究视网膜及脉络膜新生血管的新兴靶向治疗有重要意义。本文将从 RUNX1 的生物学特性、分子结构及 RUNX1 在几种主要眼底疾病中的研究进展进行综述，旨在为 RUNX1 在这些眼底疾病的发病机制及潜在治疗价值提供一个新的思路依据。1 RUNX1概述 11 RUNX1 的分子生物学特性RUNX1 是哺乳动物核心结合转录因子家族(RUNT 相关转录因子家族)的创始成员，该基因位于 21 号染色体长臂上，包括 12 个外显子，总长度超过 260 kb，是一个异二聚体转录因子 CBF 的 DNA 结合 亚基，由 3 个区域组成，包括 N 端区域、RUNT同源功能域和C端反激活域 3-5。在其游离形式中，RUNX1 具有相对较差地结合 DNA 的能力，这受 RUNX1 结构域 N 端和 C 端区域负调控。在与 CBF-结合时，结构域重排，可明显增强 RUNX1 的基因结合和转录激活能力。此外，这也与 RUNX1 的稳定性和功能调控与一系列的翻译后修饰机制密切相关，如磷酸化、乙酰化和泛素化等4。RUNX1 最.416.Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,September 2023,Volume 23,Number 5典型的生物学特征是其作为造血功能的关键转录调控因子及其在血液恶性肿瘤中的作用，因此又被称为 AML16。此外，RUNX1 与多种实体肿瘤的发生、发展密切相关，包括皮肤与口腔癌等相关上皮肿瘤及激素相关器官的肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌等7。尽管 RUNX1 的研究主要集中在肿瘤领域，但近几年来，越来越多的证据表明，RUNX1 在眼部生理及病理中被认为具有更广泛的功能。Stewart等8的研究发现，RUNX1 在小鼠视网膜发育早期(即胚胎至出生后第 5 天过程中)的视神经节细胞(retinal ganglion cell，RGC)中有短暂表达，而在第 5 天后RGC 的一种亚型细胞中有少量 RUNX1 表达。这些研究提示，RUNX1 在视网膜神经元发育和分化的时间及空间模式中可能存在重要的调节作用。此外，有研究9发现在所有已知参与脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)发病机制的细胞类型中均有 RUNX1 的高表达，包括内皮细胞、单核吞噬细胞(MNP)、小胶质细胞、视网膜色素上皮细胞和血管平滑肌细胞/肌成纤维细胞，以及病变部位具有特征形状的Mller 细胞，而正常部位的视网膜未见 RUNX1 表达。这也提示了 RUNX1 基因的表达失调或改变，可能导致视网膜细胞的生理功能紊乱和疾病的发生、发展。最近的研究2,9发现，RUNX1 是糖尿病相关的血管生成转录因子，RUNX1 在增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetes retinopathy，PDR)患者或早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)模型小鼠的视网膜内皮细胞中显著上调。因此，靶向 RUNX1可能为眼底疾病的靶向治疗提供一定的优势。12 RUNX1 的作用机制有研究4发现，RUNX1 参与多种信号通路，如 Wnt、转化生长因子-(transforming growth factor ，TGF-)、Hif-1 及 Hippo-YAP 等，且 RUNX1 具有同时影响多个下游信号通路的潜力，调节多种细胞的分化、增殖、凋亡和迁移，在器官和组织发育、免疫炎症、纤维化、血管生成等病理机制中发挥重要作用。TGF-信号通路。TGF-是胚胎发生、纤维化和癌症中上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)的最重要诱导因子10。而多项研究11已证实，RUNX1蛋白是 TGF-信号通路的关键调控因子，RUNX1 的表达可被 TGF-激活，从而促进细胞分化及 EMT 介导的纤维化等。低氧诱导因子 1(hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)信号通路：HIF-1 在缺氧状态下激活，其靶基因包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、VEGFR2、TGF-312。肿瘤组织中，缺氧条件下，一方面 HIF-1 可以增强 RUNX1 的转录活性；另一方面，过表达的 RUNX1 又可以抑制 HIF-1 的转录活性，并减少 HIF-1 靶向基因的转录，如VEGF和葡萄糖转运蛋-1(glucose transporters-1，GLUT-1)4,12-14。Wnt(Wingless/Integrated)信号通路。经典 Wnt 信号通路的关键蛋白是-连环蛋白15。RUNX1 可以激活 Wnt/-连环蛋白通路，从而促进肿瘤细胞中 EMT 相关因子的表达，介导细胞的增殖、迁移15-17。Hippo-YAP 信号通路。YAP 是一种转录共激活剂 Yes 相关蛋白，在 Hippo 肿瘤抑制通路下游起作用，Hippo 通路失活导致 YAP 的核易位从而促进肿瘤的发展。RUNX1 过表达可以抑制 YAP 蛋白的表达及其介导的 EMT，从而起到抑癌作用18-19。2 RUNX1在视网膜及脉络膜疾病中的作用 21 RUNX1 与视网膜及脉络膜新生血管性疾病 目前，眼底的新生血管性疾病，如糖尿病性视网膜病变(diabetes retinopathy，DR)、湿性年龄相关性黄斑变性(wet age-related macular degeneration，wAMD)、早产儿视网膜病变(retinopathy of premature infants，ROP)等是主要的眼底致盲性眼病，其最主要病理特征是新生血管形成。目前，针对这类视网膜脉络膜新生血管性疾病的治疗方式主要包括视网膜激光光凝、抗 VEGF 及手术治疗等，然后这一类治疗具有其局限性，如光凝后玻璃体积血、视网膜裂孔、脉络膜脱离、虹膜烧伤、牵拉性视网膜脱离，抗 VEGF 术后眼压升高、白内障加重，玻切术后增生性玻璃体视网膜病(proliferative vitreoretinopathy，PVR)等。因此，探索新的治疗靶点成为重点。目前，研究发现 RUNX1 在多种眼底新生血管性疾病中有一定病理机制作用。211 RUNX1 与 DR DR 是糖尿病引起的并发症之一，也是导致劳动年龄人群失明的主要原因。DR 可分为 2 个阶段：非增生性 DR(non proliferative DR，NPDR)和 PDR,其中 PDR 最显著特征为新生血管的形成。Jonathan等20研究发现，在 PDR 患者的纤维血管膜中，RUNX1 表达上调，使用 RO5-3335 小分子抑制剂来抑制 RUNX1 的活性可以抑制血管内皮细胞的迁移、增殖和异常血管形成。进一步机制研究表明，DR 微血管异常可以导致局部缺氧，从而激活 HIF-1，激活的 HIF-1 可进一步上调 VEGF 从而促进新生血管形成21，而 RUNX1 位于HIF-1 的下游，HIF-1/RUNX1/VEGF 通路可能在 PDR 中发挥重要的致病作用22，利用 RUNX1 抑制剂可以抑制这一通路的促新生血管作用。此外，在 DR 人视网膜中也发现了异常激活的 Wnt 信号22。由于 RUNX1 可以激活 Wnt/-连环蛋白通路17，抑制 RUNX1 可以在上游直接抑制 Wnt 通路的激活，从而抑制新生血管形成，这也可能是 RUNX1 抑制剂发挥作用的通路之一。此外，Hannah等3发现肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-，TNF-)可以通过激活应激活化蛋白激酶通路(c-Jun N-terminal kinases，JNK)途径来促进视网膜微血管内皮细胞中 RUNX1 的表达，而外源性 VEGF 可通过抑制JNK 磷酸化来降低 RUNX1 的表达。进一步研究3发现，当高糖状态下，视网膜微血管内皮细胞中 VEGF 大量表达，促使新生血管的形成，而使用抗 VEGF 药物处理后，VEGF 表达下降，对 JNK 磷酸化的抑制作用减弱，从而激活 JNK 通路，导致 RUNX1 高表达，最终导致 RUNX1 相关通路所介导的血管内皮细胞迁移、增殖等病理效应进一步进展，提示这种机制可能是部分患者抗 VEGF 治疗不应答的重要原因之一。.417.中国眼耳鼻喉科杂志 2023 年 9 月第 23 卷第 5 期RUNX1 在 PDR 病理机制中具有促血管作用，且与 VEGF 相互拮抗作用。针对此类抗 VEGF 疗效不佳，反复打药而难以好转的患者，开发抗 VGEF 联合 RUNX1 抑制治疗也许是给他们带来治愈的新希望。212 RUNX1 与 ROP ROP 是早产儿常见的视网膜异常血管增殖性疾病。其病理机制：第一阶段，早产儿出生后，由宫内缺氧转为相对高氧状态，促使视网膜血管堵塞、VEGF 表达减少；第二阶段，由于视网膜缺血、缺氧促使 VEGF 继发性增高、病理性新生血管形成17。在 Jonathan等23的研究中表明，在 ROP 的小鼠氧诱导视网膜病变(oxygen-induced retinopathy，OIR)模型中，RUNX1 促进视网膜内皮细胞的增殖、迁移和形态发生，使用 RUNX1 抑制剂 RO-3335 时，RUNX1 的促新生血管能力减弱。既往研究15,20还发现，在OIR模型中Wnt通路异常激活，RUNX1/Wnt 轴很可能在 ROP 中发挥重要的病理作用。而最重要的是，Jonathan 等发现，RUNX1 在正常视网膜血管系统中缺失，仅在活跃的、异常的新生血管内皮细胞起作用。目前，ROP 主要还是采用抗 VEGF 治疗，但这种治疗对儿童视网膜正常发育的负面影响也受到了广泛关注。相较于抗 VEGF 治疗，RUNX1 抑制剂一方面可以抑制视网膜病理性新生血管的形成；另一方面又不影响视网膜正常血管的发育，这对 ROP患儿来说很可能是目前最有前景的治疗方案。213 RUNX1 与 AMD AMD 是发达国家老年人失明的主要原因，分为湿性与干性，wAMD 主要病理机制为 CNV。目前，对 CNV 的治疗主要包括玻璃体内注射靶向 VEGF 药物，但也存在许多受药物耐受等因素影响而对抗 VEGF 治疗无应答的情况24。一项关于实验性脉络膜新生血管的研究25发现，在激光诱导的CNV 模型中，RUNX1 的 mRNA 水平上升先于 VEGF mRNA的上升，即 RUNX1 比 VEGF 出现于疾病的更早期。使用抗VEGF 联合 RUNX1 抑制剂可显著减少 CNV 病变面积及渗漏面积，表明联合用药的作用优于二者单独使用。在机制层面上，有研究26表明，TGF-刺激脉络膜内皮细胞增殖和 RPE细胞过表达 VEGF，TGF-在 CNV 晚期纤维化的形成中也起着至关重要的作用，而 RUNX1 作为 TGF-通路的关键调控因子具有明显的靶向治疗潜力，抑制 RUNX1 的表达可以抑制 TGF-/RUNX1 所介导的 EMT 过程及组织的纤维化26。此外，在 AMD 患者的黄斑中也发现了 Wnt 通路的激活23。RUNX1 位于 Wnt 通路的上游，抑制 RUNX1 具有治疗湿性wAMD 的巨大潜力。正是由于 RUNX1 与 TGF-、Wnt 等多种致病通路及其介导的促血管作用或 EMT 均有关18，抗VEGF 联合 RUNX1 抑制剂治疗很可能比单独抗 VEGF 治疗具有更广泛的抑制靶点，对抗 VEGF 治疗抵抗患者具有更明显的治疗效果。22 RUNX1 与 PVR PVR 是指在视网膜脱离或眼外伤后，视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)等细胞从其解剖位置移位，EMT 在视网膜下方或上方异常增殖，导致视网膜增殖膜形成，甚至牵引性视网膜脱离和永久性视力丧失27。在 Santiago等28的研究中发现，在人的 PVR 增殖膜中 RUNX1 表达增加，在体外实验28中使用 RUNX1 抑制剂 Ro5-3335 可以抑制人PVR 膜细胞的增殖活性。而 EMT 作为 PVR 发病的关键过程备受关注。有研究10,26,28发现，TGF-1 这一促纤维化细胞因子可显著诱导 RUNX1 过表达，从而激活 RPE 细胞的 EMT进程，促进 PVR 的发展。此外，Li等17还发现 RUNX1 可以激活 Wnt/-连环蛋白信号通路从而介导 EMT 来促进肿瘤转移，TGF-/RUNX1 途径和 RUNX1/Wnt/-连环蛋白途径均可介导最关键的 EMT 过程。因此，抑制 RUNX1 的表达很可能通过多个途径下调了 EMT 相关蛋白，从而减缓 PVR 的发生、发展，发挥特别的疗效。23 RUNX1 与葡萄膜黑色素瘤 RUNX1 在肿瘤中表现出复杂的致病作用。有研究29显示，RUNX1 可能在实体肿瘤中表现出抑癌作用，在非实体肿瘤(如血液系统中)表现出促癌作用。有研究19表明，RUNX1 在乳腺癌中可以抑制 Hippo-YAP 介导的 EMT 从而抑制肿瘤的发展，而 EMT 被认为与葡萄膜黑色素瘤(uveal malignant melanoma，UM)的预后密切相关30。Lv等30认为，EMT 通过使上皮细胞失去细胞间连接和极性从而获得间充质细胞的特征，从而介导 UM 肿瘤细胞的血管拟态过程，促进 UM 的远处转移。临床上抗新生血管治疗 UM 无效很可能与这种血管拟态过程有关31，仅仅是抗 VEGF 途径并不能阻断 EMT 所介导病理血管形成。而抑制 YAP 能抑制肿瘤细胞的 EMT 进程起到抑癌作用提示我们阻断 EMT 很可能是治疗UM 的一种潜在抗肿瘤疗法。最近研究32已经发现，YAP 基因激活可以促进 UM 的发展。那么，在 UM 中考虑利用 RUNX1 过表达抑制 YAP，从而抑制它所介导的 EMT 可能起到很好的抑癌疗效33。RUNX1 在 UM 中具有抑癌作用的理论支持不止于此。UM根据其转移特性可以分为低转移性(即 I 类)或高转移性(即类)，而类高转移特性的一个标志物是高水平表达的血清素受体2B(HTR2B)34。Benhassine等34研究发现，在UM中，HTR2B 的基因转录受转录因子 NFI 和 RUNX1 对该基因的启动子和上游沉默元件的控制，NFI 对 HTR2B 基因具有强烈的正向调节作用，而 RUNX1 对该基因的表达具有负向调控作用。虽然，众多研究结果提示 RUNX1 表达增加在 UM 中起抑制作用。但 Hachana等26发现 UM 转移性病变患者血浆中的 TGF-水平明显增高，而 TGF-一直被广泛认作是一种促纤维化因子，可以通过 TGF-/RUNX1 途径介导 EMT 进展，从而促进 UM 恶化。RUNX1 作为 TGF-的下游，抑制它可以起到抑癌作用。此外，有研究16-17还发现 Wnt/-连环蛋白通路的激活通过 EMT 过程，存进 UM 肿瘤细胞的免疫逃逸、传播与增殖，抑制 RUNX1/Wnt 通路也能起到抑癌作用。由此可见，RUNX1 可与多种致癌信号通路相互作用，从而介导不同的肿瘤相关效应。RUNX1 可以通过 YAP 通路抑制肿瘤的发展，也可以通过介导 TGF-或 Wnt 通路促进肿瘤发展。虽然，目前的研究已经发现 RUNX1 在 UM 中可能.418.Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,September 2023,Volume 23,Number 5同时具有双重功能，RUNX1 抑制剂在 UM 中可能发挥的疗效也不确定，但是 RUNX1 作为 UM 中的一个关键调节因子，显而易见是未来靶向治疗的关键点，我们也需要进行更多关于 RUNX1 在 UM 的病理机制的研究探讨。3 展望 RUNX1 在眼部的病理机制主要与新生血管及 EMT 相关。病理性新生血管主要介导 DR、wAMD、ROP 等疾病的发生、发展，HIF-1/RUNX1 及 RUNX1/Wnt 轴很可能参与了 RUNX1 在视网膜、脉络膜新生血管性疾病中的致病过程。已经有实验证明，RUNX1 抑制剂 RO-5 可以抑制病理性新生血管的形成，虽然具体作用机制尚不明，但 RUNX1 的潜在疗效仍被肯定。有趣的是，相较于传统的抗 VEGF 治疗，RUNX1 仅针对病理性新生血管而不影响正常血管的发育。此外，RUNX1 与 VEGF 还存在相互拮抗关系，使得 RUNX1抑制治疗成为抗 VEGF 抵抗时的重要补充治疗手段。此外，RUNX1 还参与 EMT 的介导，而 EMT 在 PVR和 UM 中具有重要病理作用。抑制 RUNX1 可能通过抑制TGF-、Wnt/-连环蛋白等通路从而抑制 EMT，减缓 PVR进展。而在 UM 中，RUNX1 似乎与多个致癌通路相关(包括 TGF-、Wnt、Hippo-YAP 通路等)，激活不同的通路可以起到促癌和抑癌的双相作用。因此，在 UM 中 RUNX1 的病理功能尚无法确定，但不可否认 RUNX1 有作为 UM 抗肿瘤疗法新靶点的巨大潜力。目前，RUNX1 在眼底疾病中的研究尚少，但相关致病机制和治疗均已在肿瘤方面有所结论。我们将对 RUNX1 在眼底疾病的致病机制进行进一步探讨，为未来眼底疾病的治疗提供新靶点。参考文献1 ARONSON B D,FISHER A L,BLECHMAN K,et al Groucho-dependent and-independent repression activities of Runt domain proteinsJ Mol Cell Biol,1997,17(9):5581-5587 DOI:101128/MCB17955812 LIN T C RUNX1 and cancerJ Biochim Biophys Acta Rev Cancer,2022,1877(3):188715 DOI:101016/jbbcan20221887153 WHITMORE H A B,AMARNANI D,OHARE M,et al TNF-signaling regulates RUNX1 function in endothelial cellsJ FASEB J,2021,35(2):e21155 DOI:101096/fj202001668R4 RIDDELL A,MCBRIDE M,BRAUN T,et al RUNX1:an emerging therapeutic target for cardiovascular diseaseJ Cardiovasc Res,2020,116(8):1410-1423 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