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第四章药物的相互作用学习要点 · 药物相互作用可能会导致治疗失败或产生不良反应，是药源性疾病的重要原因。 · 大多数药物相互作用的结果是降低药物活性和疗效或增加药物作用产生异常疗效。治疗指数较窄的药物，如茶碱，锂制剂和地高辛，或量-效关系变化非常明显的药物如抗凝药，口服避孕药和抗癫痫药的疗效易受药物相互作用的影响。 · 药物通过诱导或抑制肝细胞色素P450酶引起的药物相互作用是最主要的药动学相互作用。 · 药动学相互作用通常难以区分，但可根据合用药物的药理作用预测其可能产生的影响。 · 在许多情况下，具有相互作用的药物并非完全不能联合使用，只要了解其可能产生的相互作用并适当调整剂量即可，但有些情况下则应避免同时服用。 · 遇到疑似药物相互作用引起的不良反应要及时上报权威机构。药物的相互作用是产生不良反应（ADR）的重要因素。一百多年前人们即发现使用肾上腺素合并氯仿为狗进行麻醉可引起心律失常，因此推测两者合用时存在相互作用导致药效改变。随着复杂的药物治疗方案和复方制剂的广泛应用，药物相互作用变得更为普遍。尽管每种新药在上市之前都已充分考察安全性，但对其可能引起的药物相互作用不良反应却无法完全确定。例如全球著名的钙拮抗剂米贝拉地尔上市仅几个月就因严重的药物相互作用而撤出了市场。在过去十年里，许多药物都因可以导致患者QT间期延长，从而产生致命的室性心律失常而撤市或限制使用，而药物相互作用也是导致QT间期延长和心率失常的重要原因。随着医疗知识的提高，越来越多的患者会选择自行服用中草药或其他辅助药物进行疾病治疗，并且了解其中可能存在的药物相互作用，如圣约翰草就能诱导CYP3A4酶和P-糖蛋白活性，与其他药物合用时可能产生相互作用。另外药物与食物及饮料之间也可能存在相互作用，如单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药与含酪氨酸的食物间相互作用就是一个典型例子。另外，葡萄柚汁也会与许多药物产生相互作用。如服用辛伐他汀的病人不宜饮用葡萄柚汁，因其会增加他汀类副反应，如肌麻痹的风险。葡萄柚汁能抑制细胞色素P4503A4活性，从而影响辛伐他汀的代谢。虽然许多医学杂志都报道了药物相互作用可能引起的不良反应，但只有一小部分具有临床意义。当这部分药物合用时应特别谨慎，可以改用其他药物治疗或调整剂量及进行血药浓度监测，以降低合用的风险。要做到这一点，需要掌握药物相互作用的药理学机制，及高风险药物和易感人群。定义相互作用就是指一种药物的疗效因其他药物，草药，食物，饮料或某些环境中的化学物质而改变。联合用药的净效应可表现为一种或多种药物疗效增加及一种或者多种药物的作用受到拮抗，或其他反应。当联合使用治疗剂量的药物能导致药效改变时即可认为药物之间存在潜在的具有临床意义的相互作用。尽管药物合用可以为治疗带来益处，但在这一章节中我们将主要讨论有药物相互作用引起的不良反应。流行病学由于许多研究对药物相互作用的判断标准不同，尤其对是否具有临床意义的标准各异，因此很难预测药物合用是否会产生相互作用。早期的研究列出了所有可能的药物相互作用，但没有考虑其潜在的临床意义。一项对9份处方药物间相互作用的流行病学回顾分析显示其发生率仅为0%-2.8%。但作者也指出这些流行病学调查在一定程度上存在瑕疵。哈佛大学的医学实践研究表明，20%急症入院病人是药物引起的，而其中8%是药物相互作用导致的不良反应，因此推测2%的急症患者是由于发生了药物相互作用导致的不良反应而入院的。英国最近的一项关于药物不良反应入院的研究显示，16.6%的不良反应是由药物相互作用引起的。很少有研究统计药物相互作用在社区的发生率。上个世界90年代早期美国社区药学研究显示相互作用发生率为4.1%，瑞士报道为1.9%。尽管药物相互作用引起的不良反应发生率较低，但全球仍有相当数量的患者存在较高的风险且其发病率和致死率依然值得担忧。易感人群部分患者发生药物相互作用的几率较大。在治疗治疗的过程中经常无法避免的需要联合用药，但病人同时服用的药物越多，发生不良药物反应的几率就越大。一项医院数据显示同时服用6-10种药物的患者发生不良反应几率约7%，而对于那些同时服用16-20药物的患者，这个数值将上升至40%。导致这一急剧增长的原因部分是由于发生药物相互作用，尤其对老年患者或有基础疾病的患者而言后果更严重，如肝、肾损伤患者，长期接受慢性病治疗（HIV感染、癫痫、糖尿病）患者，ICU患者，移植患者及近期接受复杂手术患者。这些患者发生不良反应的风险增加不仅仅因为其服用的药物相对较多，另一个重要的原因在于其机体的平衡机制已被破坏，无法帮助抵消不良反应。药物相互作用的发生具有个体差异，尤其是药物代谢产生的相互作用差异较大，这是由于药物代谢速率的差异及对酶微粒体的诱导产生的。表4.1列出了容易产生相互作用的药物，在治疗过程中应严密监测。表4.1 产生相互作用的高风险药物浓度依赖性毒性地高辛锂制剂氨基糖苷类细胞毒性药物华法林 Steep dose-response curve 维拉帕米磺脲类降糖药左旋多巴 Patient dependent on therapeutic effect（药物疗效对患者影响较大的药物）免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司糖皮质激素口服避孕药抗癫痫药抗心律失常药抗精神病药抗逆转录病毒药肝脏代谢易饱和的药物苯妥英茶碱药物相互作用机制产生药物相互作用的机制主要分为药代动力学因素和药效学因素，而药物相互作用通常包括多种机制。药动学相互作用药动学相互作用是指能影响药物吸收，分布，代谢和排泄过程的相互作用。由于这些过程存在个体差异，因此较易产生药物相互作用，但影响程度却很难预测。这些药物相互作用可能会导致靶部位的药物浓度改变，从而引起毒性反应或药效降低。吸收大部分口服药物经胃肠道粘膜吸收。而绝大多数发生在肠道的相互作用都是导致吸收减少而非增加，值得注意的是大部分吸收减少的原因是由于吸收速率的改变，仅少数情况会导致吸收总量的减少。对于那些长期多剂量给药的药物而言，如口服抗凝药，由药物相互作用导致的药物吸收总量变化不大，因此吸收速率的改变对药效影响不明显。但是，对于半衰期较短或需要其迅速发挥疗效的药物而言，延缓吸收则具有显著的临床意义，如阵痛药和安眠药。通常这种类型的药物相互作用是可以避免的，如将两者的给药间隔延长至2-3小时。改变胃肠道PH值药物经粘膜吸收的程度取决于其以脂溶性非离子形式存在的比例。药物离子化的程度取决于体液PH值，药物Pka及其他剂型因素。弱酸性药物，例如水杨酸盐在PH值较低的溶液中吸收较好，因为此时药物主要以非离子形式存在。抗酸剂，H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂可以改变胃液的PH值，可能会影响其他药物的吸收。但抗酸剂改变胃液PH值的临床效应并不明显，且只有极少数的药物在胃内吸收。如果药物对酸度敏感，胃液PH值的改变将影响其吸收速率但对生物利用度影响不大。理论上，抗酸剂对其他药物也会产生类似作用，但实际上临床影响不明显。由于酮康唑和伊曲康唑在胃液PH值吸收最完全，因此抗酸剂，H2受体拮抗剂和奥美拉唑能显著降低酮康唑和伊曲康唑的生物利用度，但大扶康和伏立康唑的吸收却并不因胃液PH值的改变而产生较大影响。由于抗酸药对胃肠道的碱化作用是短暂的，因此将抗酸药与之发生相互作用的药物间隔2-3个小时使用可使这种影响大大降低。吸附、螯合及其他络合机制某些药物能与胃肠道直接形成螯合或络合物，阻碍其进一步吸收。这类药物主要包括四环素类和喹诺酮类抗生素，喹诺酮类药物可与铁，含钙的抗酸剂，镁和铝等螯合。四环素能与二价或三价的金属离子螯合，如钙、铝、铋和铁等，形成难溶的络合物，使血药浓度大大降低。临床上治疗骨质疏松症时常用双膦酸盐与钙制剂合用，但若同时服用，两者的生物利用度都将下降，可能会导致治疗失败。当某些药物与吸附剂（如炭，瓷土）或阳离子交换树脂，如考来替泊，考来烯胺一起使用时，会使药物吸收减少。如考来烯胺可使普萘洛尔，地高辛，华法林，三环类抗抑郁药，环孢素和左旋甲状腺素的吸收减少。同样，将产生相互作用的药物给药间隔大于2-3小时，可避免发生大部分螯合及吸附反应。胃肠道活动能力大部分药物在小肠上段被吸收，如果药物能改变胃排空的速率也将影响药物的吸收。具有抗胆碱活性的药物，如三环类抗抑郁药，吩噻嗪类及部分抗组胺药，能抑制肠道活动并延缓胃排空，从而增加或降低药物吸收。如三环类抗抑郁药通过抑制胃肠道运动，使得双香豆素类药物的溶出和吸收时间延长，从而增加其吸收。抗胆碱药能增加肠黏膜对左旋多巴的代谢，使其生物利用度下降约50%。阿片类药物，如海洛因和哌替啶，能显著抑制胃排空，从而使扑热息痛的吸收率明显降低，但可待因作用不明显。相反，甲氧氯普胺能提高胃排空速率并使扑热息痛的吸收增加，这对偏头痛的治疗很有帮助。同时，甲氧氯普胺还能加快普萘洛尔，甲氟喹，锂制剂和环孢素的吸收。但这一类型的药物相互作用通常不具有临床意义。诱导或抑制药物转运蛋白某些口服药物的生物利用度受到药物转运蛋白的影响，这些外排蛋白可将已透过肠壁的药物泵回至肠道。目前研究最多的是P-糖蛋白，地高辛是P-糖蛋白的底物，与P-糖蛋白抑制剂如维拉帕米合用，可能提高其生物利用度及随之产生的毒性。药物分布药物一旦被吸收就将分布至作用部位，在这个过程中，可能会受到其他药物的影响。实践中，这种相互作用的主要机制是蛋白质结合位点的取代，即由于其他药物的存在，导致某种药物的血浆蛋白结合位点减少，从而使游离药物浓度增加。许多药物及其代谢产物的血浆蛋白结合率都很高。酸性药物如华法林主要与血浆白蛋白结合，碱性药物如三环类抗抑郁药，利多卡因，丙吡胺和普萘洛尔等主要与α-酸性糖蛋白结合。体外实验可表明许多药物竞争血浆蛋白结合位点的特征，在过去这是预测药物相互作用的重要方法。目前研究显示大部分药物的血浆蛋白结合率降低后将使游离血药浓度暂时增加，但通过代谢和分布的代偿，血药浓度将恢复至正常水平，代偿所需要的时间由药物半衰期决定。游离药物浓度短时间内增加的临床意义不大，但在进行TDM时需注意。例如，当患者同时服用一种能降低苯妥英血浆蛋白结合率的药物时，苯妥英的总血药浓度将会不变，但游离药物浓度则可能增加。因此在进行TDM时应对血药浓度结果做出正确的分析。单纯由血浆蛋白结合率改变引起的药物相互作用很少具有重要的临床意义。目前能够确定的是，对于那些血浆蛋白结合率很高且非限制性消除（即药物清除器官效率较高）的注射给药，如利多卡因，其稳态游离血药浓度将逐渐增加。药物代谢临床上大多数重要的药物相互作用都涉及到一种药物对其他药物代谢的影响。代谢是指药物或其他化合物在体内进行生物转化，使之容易降解并排出体外。肝脏是药物代谢的主要场所，其他参与代谢的器官还包括肠，肾脏，肺，皮肤和胎盘等。药物代谢包括I相反应和II相反应，I相反应主要有氧化，水解和还原反应，II相反应主要是结合反应，如药物与葡萄糖醛酸或硫酸结合。I相反应有细胞色素P450氧化酶参与，肝脏是P450酶的主要代谢场所，但小肠上皮细胞内的代谢也很重要。细胞色素P450同工酶细胞色素P450酶系统由57种同工酶组成，每种都由独立的基因表达。这些酶有许多亚型，包含一个家族的数目，亚科字母和一些亚科的单独的酶。绝大多数药物（90%）主要由4个P450亚家族的同工酶代谢：CYP1、CYP2、CYP3、CYP4。CYP2D6是目前研究最多的同工酶，又被称为异喹胍羟化酶。虽然有重叠，但每个CYP亚家族的同工酶都有其特异性的代谢底物。在众多同工酶中，仅有为数不多的几种(CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4)参与大多数药物的代谢。编码CYP同工酶的基因型存在个体和种族差异，这些差异（基因多态性）可能会影响酶对其底物药的代谢。目前对CYP2D6活性的个体差异研究较为透彻（详见第五章），根据其对异喹胍的代谢活性，可将人群中CYP2D6分为不同亚型。慢代谢者体内药物的首过消除率低，血药浓度增加，使得药效增加甚至发生体位性低血压。相反,快代谢型患者的给药剂量应适当增加以维持足够的血药浓度。抗抑郁的药物去甲替林和地昔帕明的的代谢过程与异喹胍类似，因此患者的基因表型也会决定这些的血药浓度。约5-10%白高加索人及2%的亚洲人和黑人表现为慢代谢型。细胞色素P450的CYP3A家族包含2种同工酶,CYP3A4和CYP3A5,其同源性非常高，难以区分。CYP3A是最重要的药物代谢酶,在小肠上皮细胞和肝脏内广泛分布,其底物无特异性结构，几乎涵盖了所有不同类型的药物。约50%经氧化代谢的药物都是由CYP3A酶催化的。与其他细胞色素氧化酶不同，CYP3A基因型表现为连续的单峰分布（正态分布continuous unimodal distribution），因此基因对蛋白功能的调节较弱。尽管如此，不同人群中的酶活性仍可能存在较大差异。 CYP同工酶对底物的代谢可能受其他药物的影响。这些药物可能本身是酶的底物，或是酶诱导和抑制剂。大多数情况下，药物氧化过程有多种CYP同工酶参与且产生不同的代谢产物，因此单纯诱导或抑制一种同工酶对血药浓度的影响不大。但如果一种药物主要由一种的同工酶代谢,则诱导或抑制这种酶的活性将对血药浓度产生较大影响。例如，服用卡马西平（主要经CYP3A4代谢）的患者同时服用红霉素(CYP3A4抑制剂),可能导致卡马西平的血药浓度增加，从而产生毒副作用。表4.2列举主要的CYP450酶的底物,诱导剂和抑制剂。表4.2 主要CYP450酶的底物、诱导剂和抑制剂 P450酶底物诱导剂抑制剂 CYP1A2 咖啡因氯氮平丙咪嗪奥氮平茶碱三环类抗抑郁药 R-华法林奥美拉唑兰索拉唑苯妥英烟草胺碘酮西咪替丁氟喹诺酮类氟伏沙明 CYP2C9 地西泮双氯芬酸氯沙坦他汀类 S-华法林巴比妥类利福平胺碘酮唑类抗真菌药异烟肼选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs） CYP2C19 西洛他唑地西泮兰索拉唑奥美拉唑卡马西平利福平西咪替丁氟西汀兰索拉唑奥美拉唑苯环丙胺 CYP2D6 阿米替林可待因双氢可待因氟卡尼氟西汀氟哌啶醇咪丙嗪去甲替林奥氮平昂丹司琼阿片类药物帕罗西汀普萘洛尔利培酮硫利达嗪曲马多文拉法辛地塞米松利福平胺碘酮丁胺苯丙酮塞来昔布度洛西汀氟西汀帕罗西汀利托那韦舍曲林 CYP2E1 恩氟烷氟烷酒精异烟肼双硫仑 CYP3A4 胺碘酮特非那定环孢素口服避孕药他克莫司 R-华法林钙通道阻滞剂多奈哌齐地西泮苯二氮卓类西洛他唑卡马西平苯妥英巴比妥类地塞米松扑米酮利福平圣约翰草波生坦依法韦仑奈韦拉平西咪替丁克拉霉素红霉素伊曲康唑酮康唑葡萄柚汁阿瑞匹坦地尔硫卓蛋白酶抑制剂伊马替尼维拉帕米酶的诱导最具有临床意义的酶抑制剂是利福平和抗癫痫药如巴比妥类,苯妥英和卡马西平等。某些酶诱导剂,如巴比妥类和卡马西平能诱导其自身代谢（自身诱导）。吸烟，饮酒和服用中草药如圣约翰草也能诱导药物代谢酶。由于蛋白质的合成需要一定时间，因此药物对代谢酶的诱导作用通常要几天至几周后才能表现出来，并且在停药后还将持续一段时间。半衰期较短的酶诱导剂，如利福平，产生诱导效应较快，而半衰期长的酶诱导剂如苯妥英则较慢,这是因为半衰期较短的药物更容易达到稳态血药浓度。酶诱导作用通常会使药物的疗效下降，除非能产生有药理活性的代谢产物。酶诱导效应受年龄,基因,合用药物和疾病状态的影响，个体差异较大。研究表明酶诱导效应呈剂量依赖性，但某些药物在任何浓度下都能产生诱导效应。圣约翰草是CYP3A的诱导剂，当患者同时服用环孢素,他克莫司,HIV蛋白酶抑制剂,依立替康或伊马替尼时，可能会导致这些药物治疗失败。表4.3列出了常见的酶诱导相互作用。表4.3 酶诱导产生的药物相互作用药物诱导剂临床效应口服避孕药利福平利福布汀莫达菲尼避孕失败需补充应用其他避孕措施增加雌二醇剂量环孢素苯妥英卡马西平圣约翰草环孢素血药浓度降低，可能出现排斥反应对乙酰氨基酚酒精酒精过量时，较低的给药剂量也能引起肝损害皮质类固醇苯妥英利福平药物代谢增加可能导致治疗失败酶抑制酶抑制效应是产生药物相互作用的最常见原因。当与酶抑制剂合用时药物的代谢速率可能会降低,导致其在体内蓄积。表4.4列出了一些常见的酶抑制剂。酶抑制效应具有剂量相关性，一旦肝脏内酶抑制剂的浓度达到一定水平即可对酶代谢的药物产生抑制效应，并在其达到新的稳态血药浓度时表现出最大抑制作用。因此半衰期较短的药物与酶抑制剂合用时将较快出现代谢抑制，而半衰期较长的药物则需要较长时间。表4.4 常见的产生药物相互作用的酶抑制剂抗菌药环丙沙星克拉霉素红霉素异烟肼甲硝唑抗抑郁药度洛西汀氟西汀氟伏沙明萘法唑酮帕罗西汀舍曲林抗真菌药氟康唑伊曲康唑酮康唑咪康唑伏立康唑抗病毒药安普那韦印地那韦那非那韦利托那韦沙奎那韦心血管药物胺碘酮地尔硫卓奎尼丁维拉帕米胃肠道药物西咪替丁埃索美拉唑奥美拉唑抗风湿药别嘌呤醇阿扎丙酮保泰松其他丁氨苯丙酮安非他酮双硫仑葡萄柚汁伊马替尼右丙氧芬丙戊酸钠这类相互作用对临床血药浓度的作用受许多因素的影响，包括给药剂量（药物和酶抑制剂），对药动学参数的改变,如半衰期，及患者本身的特点如疾病状态等。这类相互作用对治疗范围窄的药物影响较大，如茶碱,环孢素,口服抗凝药和苯妥英等。例如，服用西地那非的患者同时给予酶抑制剂利托那韦，会导致西地那非血药浓度增加。表4.5列出了因酶抑制引起药物的相互作用。表4.5 酶抑制产生的药物相互作用药物抑制剂临床效应抗凝药环丙沙星克拉霉素抗凝效果增强，出血风险增加硫唑嘌呤别嘌醇疗效及毒副作用增加卡马西平苯妥英丙戊酸钠西咪替丁抗癫痫及毒副作用增加西地那非利托那韦西地那非疗效增强，低血压风险增加肠上皮细胞表达CYP3A4酶，口服给药后肠道和肝脏的CYP450酶即可代谢一部分药物,使进入血液循环药量减少（如降低生物利用度）。药物相互作用导致肠粘膜代谢酶诱导或抑制效应具有重要的临床意义。例如，葡萄柚汁能选择性抑制肠上皮细胞CYP3A4酶，从而显著提高某些钙拮抗剂的生物利用度，如非洛地平。这类药物相互作用虽然表现为药物吸收的改变但仍属于代谢类型的相互作用。一杯葡萄柚汁对CYP3A的抑制作用可维持24-48小时，常规的饮用则会导致酶活性受到持续的抑制。因此患者服用主要经CYP3A代谢的药物（如辛伐他汀，他克莫司和伐地那非）期间，应避免饮用葡萄柚汁。预测药物代谢的相互作用许多因素导致无法准确预测药物代谢过程的相互作用。首先，同一类药物对酶的作用不尽相同，如喹诺酮类药物环丙沙星和氟哌酸能抑制CYP1A2活性从而提高茶碱的血药浓度，但莫西沙星对酶的抑制作用较弱，与茶碱合用时不会发生这类相互作用。阿伐他汀和辛伐他汀主要经CYP3A4代谢，氟伐他汀则主要经CYP2C9代谢，而普伐他汀几乎不由CYP450酶代谢。在新药开发的早期一般利用体外研究实验考察药物与CYP450的相互作用，这一过程已越来越引起重视，因为通过这些实验可能会发现潜在的药物相互作用，需要进行人体实验。但是体内外研究结果有时并不相符。某些药物相互作用可能只对特殊人群有临床意义，因此要观察到显著性差异往往需要较多的样本数（患者和健康受试者）。可疑的药物相互作用最初是通过具体案例进行报道，随后展开正规研究。例如，有报道称某些抗生素会降低口服避孕药的效果，但尚未进行大规模的临床研究。另外一个干扰判断药物相互作用的因素是CYP3A4和P-糖蛋白诱导剂/抑制剂及底物间具有很大的重叠性，因此很难确定产生药物相互作用的确切机制。药物消除的相互作用大多数药物经胆汁或尿液排出体外。血液流经肾脏后经肾小球滤过至肾小管，小分子物质可透过肾小球粘膜孔道进入肾小管腔，而大分子物质如血浆蛋白和血细胞则不能通过。血液中的药物及其代谢产物通过主动或被动转运的方式被分泌或重吸收至肾小管。当某种药物能改变肾小管液pH值，或影响主动转运体系功能及肾血流量时，可能对其他药物的排泄产生影响，从而导致药物相互作用的发生。尿液PH值的改变与药物在肠道的吸收过程相似，药物的被动重吸收主要取决于以非离子形态存在的比例，因为只有脂溶性的非离子形态药物能透过管腔细胞膜。在碱性溶液中，弱酸性药物（pKa 3.0-7.5）大部分以非脂溶性的离子形式存在，无法透过管腔细胞膜而被重吸收，因此将随尿液排出体外。并且如果尿液pH值增加，药物的清除率也将随之升高。相反，弱碱性药物（pKa 7.5-10）在酸性尿液中的清除率较高。强酸和强碱性药物在尿液的生理pH值范围内完全以离子形式存在，因此其清除率不受尿液pH值变化的影响。由于大多数弱酸和弱碱性药物主要在肝代谢失活，较少以原型经肾脏排泄，因此尿液pH值改变引起的药物相互作用临床意义不大。并且临床很少应用对尿液pH影响较大的药物，碱化或酸化尿液通常用于水杨酸或苯丙胺过量中毒时加速其消除率。肾小管清除率的改变不同的药物可竞争肾小管的同一个转运体，利用其竞争机制可提高疗效。如丙磺舒竞争性抑制青霉素的肾排，使其血药浓度增加。通过对肾脏中药物转运蛋白的研究，现已表明丙磺舒通过抑制有机离子转运体（OATP s）减慢阴离子药物的肾小管分泌过程。服用甲氨蝶呤的患者，尤其当剂量较大或患者本身有肾损害时，若合用水杨酸或其他NSAIDs，将使甲氨蝶呤毒性明显增加甚至危及生命。导致这一现象的原因可能较多，但主要机制是水杨酸或其他NSAIDs竞争性抑制甲氨蝶呤的肾小管分泌。因此，当甲氨蝶呤与这些药物合用时应严密监测其给药剂量和血药浓度。肾血流量的改变肾血流量受舒血管物质前列腺素的影响，药物抑制前列腺素合成，如吲哚美辛，锂的肾脏排泄将会减慢，导致血药浓度增加。这种相互作用的机制尚未明确，某些前列腺素抑制剂，如阿司匹林，则不会对锂制剂的血药浓度产生影响。但对同时服用NSAIDs及锂制剂的患者，仍应密切监测锂制剂的血药浓度。胆汁消除及肝肠循环许多药物以原型或结合形式经胆汁排泄，结合形式的药物水溶性更大，如葡萄糖醛酸结合物。部分结合型代谢产物经过肠道时被肠道微生物降解生成原药，随后被重新吸收进入血液循环，这一过程称为肝肠循环，其延长了药物在体内作用的时间。如果肠道正常菌群被抗生素破坏，药物就无法经过这一循环，将较快排出体外。这一机制也是广谱抗生素和口服避孕药相互作用的基础。抗生素能减少炔雌二醇结合物的肝肠循环，导致血液循环中雌二醇的浓度降低，可能导致避孕失败。尽管药动学研究结果并未完全证实这一相互作用，但由于治疗失败的潜在严重后果，大多数专家建议采用保守措施，包括在服用抗生素期间使用其他避孕措施。药物转运蛋白药物和内源性物质透过生物膜不仅依靠被动扩散，还可通过载体，即转运体，介导扩膜转运。通过研究已发现多种不同转运体，尽管其对药物相互作用的影响尚未明确，但已证实这些转运体是许多药物相互作用产生的原因，包括很多过去认为是CYP450酶导致的相互作用。 P-糖蛋白是一个大分子细胞膜蛋白，其转运底物较多，包括许多药物。P-糖蛋白是ATP结合盒转运蛋白超家族的成员，由ABCB1基因（以前称为多药耐药基因MDR1）编码。P-糖蛋白在体内许多组织高表达，如肾近端小管，肝脏，肠上皮细胞，胰腺和血脑屏障。P-糖蛋白是一个外排泵，将底物转运至尿液，胆汁及肠道，其在血脑屏障上的表达限制了药物在中枢神经系统（CNS）的蓄积。表4-6列出P-糖蛋白的诱导剂和阻滞剂。某些药物能抑制或诱导P-糖蛋白的功能。如地高辛与P-糖蛋白抑制剂维拉帕米同时服用，将增加地高辛的血药浓度，从而使其毒性增加。CYP3A4酶和P-糖蛋白的抑制剂，诱导剂和底物具有很高的重叠性，许多药物既是CYP3A4的底物也是P-糖蛋白的底物。因此许多过去认为是CYP3A4产生的药物相互作用可能也有P-糖蛋白的参与。地高辛是为数不多的仅为P-糖蛋白底物而非CYP3A4底物的药物。表4.6 P-糖蛋白抑制剂和诱导剂抑制剂阿托伐他汀克拉霉素双嘧达莫红霉素伊曲康唑酮康唑普罗帕酮奎尼丁伐司扑达维拉帕米诱导剂利福平圣约翰草药效学的相互作用药效学的相互作用是指由于其他药物占据其作用位点而使该药的作用改变。这类相互作用有些是通过与受体的特异性部位竞争性结合，但大多数情况不是直接竞争受体，而是通过对生理系统的干预实现的。药效学的相互作用较药动学相互作用更难区分。拮抗型相互作用一种具有受体激动效应的药物将与受体拮抗剂产生相互作用。选择性β2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇的效应将被β肾上腺素受体拮抗剂所抵消。许多药物都会发生受体作用部位的相互作用，其中很多对治疗有利。特异性受体拮抗剂可用于对抗另一种药物的作用，如阿片类拮抗剂纳洛酮和地西泮拮抗剂氟马西尼。α肾上腺素激动剂如间羟胺可用于治疗α肾上腺素拮抗剂，如酚妥拉明，导致的阴茎异常勃起。临床上还有许多药物具有相反的药理作用，如抗凝药和维生素K，左旋多巴和多巴胺受体拮抗剂类抗精神病药。叠加或协同作用如果二种具有相似的药理作用，其疗效可叠加（见表4.7）。这虽然不是严格意义上的药物相互作用，但容易产生不良反应。例如，同时服用具有中枢神经系统抑制作用的药物如抗抑郁药，安眠药，抗癫痫药和抗组织胺药可能导致过度嗜睡。然而，这类联合用药却较常见。能够引起心律失常药物，如抗心律失常药，安定药，三环类抗抑郁药及导致电解质失衡的药物（如利尿剂）合用可能会导致心室心律失常，应避免联合使用。另一个例子是合用能使Q-T间期延长的药物容易发生危险的室性心动过速和尖端扭转性室速。表4.7 药物的叠加或协同作用药物药理作用 NSAID，华法林，氯吡格雷增加出血风险 ACE抑制剂和保钾型利尿剂增加高血钾风险维拉帕米和β肾上腺素受体拮抗剂心动过缓和心搏停止神经肌肉阻断剂和氨基糖苷类药物增加神经肌肉阻断作用酒精和苯二氮卓类药物镇静作用增强甲硫达嗪和索他洛尔增加Q-T间期延长风险氯氮平和复方新诺明增加骨髓抑制风险血清素综合征血清素综合征是由药物治疗、过量或相互作用引起的体内血清素过多的严重不良反应。尽管不太常见，但在合用多种影响5-羟色胺（5-HT）代谢药物的患者中较易发生。当患者同时服用2种以上影响5-HT代谢的药物或由一种药物改为另一种药物时都可能发出现血清素综合症，其临床症状包括意识错乱，定向障碍，行为失常，过激反应，发热，出汗，腹泻和高血压或低血压。当患者出现三种或更多上述症状且无其他诱因时，可诊断为血清素综合症。症状一般在使用第二种药物数小时后即出现，但偶尔也会延迟。药物引起的血清素综合症通常症状较轻，且停药后即可恢复，但有时也会出现严重症状甚至死亡。预防血清素综合征的方法是避免合用多种影响5-HT代谢的药物，且当患者停止服用选择性5-HT重吸收抑制剂（SSRI），改为服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或反之，都要进行严密监测。SSRIs，尤其是氟西汀，半衰期较长，如果在更换药物之前未经过足够的洗脱期就可能产生血清素综合征。当患者在这两类药之间进行更换时，应遵循药物说明书上的指导原则。药物或神经递质摄取相互作用单胺氧化酶抑制剂虽然单胺氧化酶抑制剂类抗（MAOIs）抑郁药目前临床应用较少，但这类药物容易与其他药物或食物产生相互作用。MAOIs能使肾上腺素能神经末梢的去甲肾上腺素分解减少，因此大量蓄积的去甲肾上腺素释放进入突触间隙，导致神经元放电或产生间接拟交感作用。患者单独服用MAOIs时对肾上腺素，异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的直接拟交感活性影响较小，但若与其他具有间接拟交感活性的药物，如苯丙胺，酪氨，二亚甲基双氧苯丙胺（摇头丸），苯丙醇胺和伪麻黄碱等合用可能会引起致命的高血压。某些咳嗽和感冒药中含有这些成分，而某些食物如乳酪和红酒中含有的酪氨需要通过肠道单胺氧化酶代谢为无活性的成分，若患者服用MAOIs，则食物中的酪氨酸将被完整吸收。同时服用MAOIs和这类氨基酸的患者，其肾上腺素能神经末梢的去甲肾上腺素释放将大大增加，导致交感神经过度兴奋症状，最常见的是引起高血压、头痛、兴奋、高热和心律失常，最终可能产生颅内出血和心搏停止。这类相互作用将持续至MAOI停药后数周，因为合成新的MAO需要一段时间。因此，患者在服用不可逆MAOIs时不应同时使用具有间接拟交感活性的药物，且应告知所有患者服用咳嗽及感冒药、违禁药物的风险和有关的饮食限制。药物-食物相互作用食物能通过影响胃肠道活动或与药物结合使其吸收发生较大改变。这一章的前述部分已列举了2种食物的影响，即食物中的酪胺和MAOIs及葡萄柚汁和钙离子通道拮抗剂非洛地平的相互作用。随着对药物代谢机制的认识逐渐提高，已发现许多食物能影响药物的代谢过程。最新研究发现蔓越橘与华法林会产生相互作用，合用时应密切关注患者的凝血酶原国际标准化比值（INR）。同样，葡萄柚汁与药物的相互作用也越来越受到关注。十字形蔬菜和碳烤肉十字形蔬菜如芽甘蓝、卷心菜和花椰菜都含有能诱导CYP1A2酶的成分，碳烤肉同样含有这些成分。食用这些食物一般不会单独引起显著的药物相互作用，但可能使其他药物相互作用研究变得更为复杂。葡萄柚汁在一项关于酒精对非洛地平作用的研究中，研究者用葡萄柚汁掩盖的酒精的气味，却意外的发现葡萄柚汁能使非洛地平的血药浓度大大增加。葡萄柚汁主要抑制肠道CYP3A4酶，对肝脏CYP3A4酶影响较小，因为其对静脉注射且经CYP3A4酶代谢的药物影响不大，但对口服药物作用明显。另外，葡萄柚汁能使某些不经CYP3A4酶代谢的药物血药浓度降低，如非索非那定，其可能的机制是葡萄柚汁抑制了某些药物转运蛋白及有机阴离子转运体（OATPs），还可能包括P-糖蛋白。葡萄柚汁的活性成分尚未明确，其包含的柚皮苷能降解形成柚皮素，后者为CYP3A4抑制剂，因为推测并非葡萄柚而是葡萄柚汁与药物发生相互作用。但有些报道却认为是葡萄柚与药物产生相互作用，这可能包含其他活性成分如香柠檬素和二羟香柠檬素。结论由于无法完全记住所有可能的药物相互作用，医务人员应时刻警惕潜在的药物相互作用并采取适当措施减少其发生。一般来说，如果必须合用可能产生相互作用的药物，则应减少疗效可能增加的药物剂量。如减少1/ 3至1/2药量，并在2周内或情况稳定前持续监测患者的临床指标或血药浓度，以防止产生药物毒性反应2。对可能因药物相互作用使疗效降低的药物同样需要进行上述监测并适当增加剂量。在条件允许的情况下应选择不会发生相互作用的治疗方案。当患者计划戒烟或准备开始中药治疗时，应向医师咨询，因其这一过程可能需要密切监测。病例讨论案例4.1 62岁的C女士，有高血压，心房纤颤和2型糖尿病史。她不吸烟，并且肥胖。目前服用的药物有氟卡尼100mg/次，2次/日，阿司匹林75mg/天，辛伐他汀40mg/天，地尔硫卓180mg/天。C女士目前患有呼吸道感染，用克拉霉素连续5天治疗。问题 1. 是否有明显的药物相互作用？ 2. 有何建议？答案 1. 辛伐他汀和地尔硫卓，辛伐他汀和克拉霉素之间有潜在的药物相互作用。一些他汀类药物，尤其是辛伐他汀和阿托伐他汀主要经P450（CYP3A4）酶代谢，该酶的抑制剂能提高他汀类药物的血药浓度和剂量相关的不良反应的风险，如横纹肌溶解。克拉霉素是CYP3A4酶的强抑制剂，地尔硫卓对CYP3A4抑制作用稍弱。 2. 目前研究认为地尔硫卓和辛伐他汀合用时，辛伐他汀的剂量不应超过每天40mg，因此C女士的这一治疗方案无需改变。但克拉霉素不应与辛伐他汀合用，已有患者同时服用这两种药物后发生横纹肌溶解和肌病。因此建议C女士服用克拉霉素时，暂时停止服用辛伐他汀，待其抗生素治疗结束后再开始服用辛伐他汀。案例4.2 19岁女性患者，长期服用米诺环素100mg/天治疗痤疮。她希望开始服用复方口服避孕药，医生给她开了低效（low-strength）避孕药（包含炔雌醇20μg和炔诺酮1mg)。医生咨询药师四环素类药物是否会影响口服避孕药的药效？问题是否存在药物相互作用？答案目前已有40例关于多西环素、赖甲环素、土霉素、米诺环素或四环素与口服避孕药合用导致避孕失败的报道，其中7例属于长期抗菌药治疗。对是否存在药物相互作用一直有争议，但如果是单用一种药物，则很少发生避孕失败。对照试验结果并未显示四环素和多西环素对类固醇的血药浓度有影响，因此可能的机制是抗生素抑制肠内细菌，导致炔雌醇的肝肠循环降低，但目前并无证据显示这一相互作用具有临床效应。在长期服用四环素治疗痤疮的患者中，有一小部分出现避孕失败。尽管如此，一项设计严密的皮肤科对照研究结果显示无法区分因服用四环素而导致的避孕失败和其他因素导致的避孕失败。英国家庭计划协会建议长期服用抗生素的妇女只需在使用口服避孕药的前3周注意可能发生的相互作用，因为服用抗生素2周后肠道菌群就会对其产生抵抗。另外，有证据表明炔雌醇可能会加重米诺环素引起的面部色素沉积。案例4.3 48岁男性患者，有癫痫病史，因震颤、头痛、共济失调、思维异常及癫痫局部发作入院。目前服用的药物包括苯妥英300mg/天，氯硝西泮6mg/天，氟西汀20mg/天。氟西汀是2周前开始服用的。患者的苯妥英血药浓度为35mg/L，而4个月前的门诊回访中为18mg/L。问题苯妥英和氟西汀相互作用的机制是什么？如何避免？答案氟西汀通过抑制CYP2C9酶活性抑制苯妥英的代谢，从而提高其血药浓度。大量的报道认为这两种药物合用将增加苯妥英的毒性，但与证据相冲突。美国FDA报道合用氟西汀1-42天（平均2周）后，苯妥英血药浓度迅速升高且伴随着毒副作用增加。如果这两种药物合用，应对患者进行严密监测，包括最适苯妥英血药浓度，并适当降低苯妥英剂量。案例4.4 79岁男性患者，因昏迷和意识模糊3天入院。他有慢性腰骶痛，服用羟考酮10mg/次，2次/天和阿米替林75mg/天治疗。入院5天前开始加用曲马多，100mg/次，4次/天治疗严重的坐骨神经痛。患者格拉斯哥昏迷评分为11分，伴有精神错乱和幻觉，无神经系统定位体征。2天后情况更为严重，出现思维混乱，发热引起的出汗和肌强直。生化结果显示其有代谢性酸中毒（碱低于10.7），肌酸激酶升高（380IU/L）。无感染症状，诊断可能为血清素综合征。问题 1. 什么是血清素综合征？与之有关的最常用的药物是什么？ 2. 如何治疗血清素综合征？答案 1. 血清素综合征是指包括精神状态改变，自主多动症和神经肌肉异常的临床三联征，但某些患者并不一定会出现所有这些症状。5-HT蓄积导致的血清素综合症可表现为腹泻、震颤等较轻的症状，及精神错乱，神经肌肉僵直，横纹肌溶解等危及生命的症状。同时患者还会出现电解质，转氨酶和肌酸激酶紊乱。阵挛是诊断血清素综合征最重

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