PEG-Asp、L-Asp治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效及对患儿凝血功能的影响.pdf

实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3PEG-Asp、L-Asp 治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效及对患儿凝血功能的影响王见涛，杜永光，王璐，戴振霞，李玉霞，张红梅渊河南大学淮河医院袁河南 开封 475000冤儿童急性淋巴细胞白血病渊ALL冤是最常见的儿童肿瘤性疾病1袁导致该病发生的可能因素有遗传尧环境尧感染及免疫缺陷等袁但是对每个患儿却不能确定具体的个体致病原因2遥 目前左旋门冬酰胺酶渊L-Asp冤在急性淋巴细胞白血病患儿治疗中的作用非常重要3袁但是其药性容易使患者出现过敏尧凝血功能异常尧高氨血症等临床不良反应4遥 培门冬酶渊PEG-Asp冤是聚乙二醇与天冬酰胺酶的共价结合物袁 临床上也主要用于治疗急性淋巴细胞白血病袁与左旋门冬酰胺酶比较而言袁培门冬酶具有用药频率低与过敏反应率低等优点5遥 但培门冬酶除了这袁优点之外袁其他不良反应及不良反应率基本与左旋门冬酰胺酶一致6-7遥 基于此袁本研究主要探讨培门冬酶与左旋门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病患者凝血功能的影响袁 现将研究报道如下遥1 一般资料与方法1.1 一般资料 选取我院 2018 年 6 月至 2021 年 6月收治的急性淋巴细胞白血病患儿 123 例为研究对象袁根据治疗方法不同分为 PEG-Asp 组(51 例)和 L-Asp 组(72 例)遥 其中 PEG-Asp 组男性患儿 29例袁女性患儿 22 例袁患儿年龄最大为 12 岁袁最小为 5 岁袁平均年龄(7.24依2.57)岁曰观察组男性患儿37 例袁女性患儿 35 例袁患儿年龄最大为 12 岁袁最小为 4 岁袁平均年龄(6.56依3.27)岁遥 本研究中所有患儿均符合叶血液诊断标准及疗效标准曳中急性淋巴细胞白血病诊断标准和国家卫生健康委员会叶儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范渊2018 年版冤曳要点治疗标准8遥1.2 排除标准(1)6 个月约患儿年龄约12 周岁曰(2)有明显肝肾功能不全者曰(3)治疗后症状无缓解者曰(4)近期有服用过其他影响凝血功能药物者曰(5)左旋门冬酰胺酶及培门冬酶药物过敏者曰(6)治疗依从性差袁不按时服药者遥1.3 治疗方法 L-Asp 组采用 VP+L-Asp 方案院VCR(V:长春新碱冤每次 1.52 mg/m2袁每周静注 1次袁共 4 周曰Pred(P:泼尼松)每日 4060 mg/m2袁连续口服 28 d遥 L(L-Asp:左旋门冬酰胺酶)每日 1 万单位/平方米袁静注或肌注袁连用 10 d遥(L-Asp:左旋门冬酰胺酶)每日 6 000 U/m2袁静注或肌注袁连用 10天遥 PEG-Asp 组采用 VP+PEG-Asp 方案院VP 用法摘要:目的 探讨培门冬酶(PEG-Asp)与左旋门冬酰胺酶(L-Asp)对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者凝血功能的影响遥 方法 选取我院 2018 年 6 月至 2021 年 6 月收治的急性淋巴细胞白血病患儿 123 例袁根据治疗方法不同分为 PEG-Asp组(51 例)和 L-Asp 组(72 例)遥 PEG-Asp 组接受培门冬酶治疗袁L-Asp 组接受左旋门冬酰胺酶治疗袁比较两组患儿治疗前后凝血功能的变化情况遥 结果 两组患儿在性别尧平均年龄及初发病时白细胞等基线资料比较差异无统计学意义(P0.05)遥 PEG-Asp 组与 L-Asp 组患儿用药 5 d 时 APTT 水平明显比用药前延长(P约0.05)袁FIB 水平明显下降(P约0.05)袁到用药第 10 d 时APTT 延长到顶峰(P约0.05)袁而 FIB 水平则降至最低值(P约0.05)袁PT 和 TT 水平基本无变化遥 用药 15 d 时 APTT 和 FIB 水平在慢慢恢复(P约0.05)袁但 APTT 水平仍高于用药前袁FIB 水平仍低于用药前(P约0.05)遥 用药 20 d 时基本与用药前在同一个参考值内袁PT 和TT 水平同样无变化遥培门冬酶与左旋门冬酰胺酶对急性淋巴细胞白血病患儿的凝血功能影响主要在 APTT 延长及 FIB 下降两方面袁尤其 FIB 下降效果显著袁比较差异有统计学意义(P0.05)遥结论 培门冬酶与左旋门冬酰胺酶均能对急性淋巴细胞白血病患儿的凝血功能产生影响袁主要表现为 FIB 下降和 APTT 延长遥关键词:儿童急性淋巴细胞白血病曰培门冬酶曰左旋门冬酰胺酶曰凝血功能中图分类号：R733.71文献标识码：A文章编号：1674-1129(2023)03-0297-04DOI院10.3969/j.issn.1674-1129.2023.03.01420210796通讯作者：张红梅 检验与临床 297窑窑实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3与上述一样袁(PEG-Asp:培门冬酶)每日 2 500 IU/m2袁分三个部位肌注袁连用 22 d遥1.4 检测方法 抽取所有实验者用药前 1 d尧用药 5 d尧用药 10 d尧用药 15 d尧用药 20 d 各不同时间段空腹外周静脉血 2 mL 加入含枸橼酸钠抗凝剂管袁立即混匀袁采用深圳迈瑞普利生 ExC810 全自动凝血分析仪及其配套试剂,检测凝血功能指标院凝血酶原时间(PT)尧凝血酶时间(TT)尧活化的部分凝血活酶时间(APTT)尧纤维蛋白原(FIB)遥 严格按仪器试剂说明书操作袁 正常参考范围在厂家推荐值基础上建立自己的儿童实验渊验证值冤遥1.5 统计学方法 所有数据采用统计软件 SPSS 22.0进行处理袁计量资料用 t 检验袁计数资料用 字2检验遥P约0.05 为差异具有统计学意义遥2 结果2.1 两组患者基线资料比较 两组患儿在性别尧平均年龄尧 初发时白细胞数几危险因素分层等基线资料比较袁差异无统计学意义(P0.05)袁见表 1遥2.2 PEG-Asp 组患儿治疗前后凝血功能指标变化情况 PEG-Asp 组患儿用药 5 d 时 APTT 水平明显比用药前延长(P约0.05)袁FIB 水平明显下降(P约0.05)袁到用药第十 d 时 APTT 延长到顶峰(P约0.05)袁而 FIB水平则降至最低值(P约0.05)袁PT 和 TT 水平基本无变化遥 用药 15 d 时 APTT 和 FIB 水平在慢慢恢复(P约0.05)袁 但 APTT 水平仍高于用药前袁FIB 水平仍低于用药前(P约0.05)遥 用药 20 d 时基本与用药前在同一个参考值内袁PT 和 TT 水平同样无变化遥 见表2遥2.3 L-Asp 组患儿治疗前后凝血功能指标变化情况 L-Asp 组患儿用药 5 d 时 APTT 水平明显比用药前延长(P约0.05)袁FIB 水平明显下降(P约0.05)袁到用药第十 d 时 APTT 延长到顶峰(P约0.05)袁而 FIB水平则降至最低值(P约0.05)袁PT 和 TT 水平基本无变化遥 用药 15 d 时 APTT 和 FIB 水平在慢慢恢复(P约0.05)袁 但 APTT 水平仍高于用药前袁FIB 水平仍低于用药前(P约0.05)遥 用药 20 d 时基本与用药前在同一个参考值内袁PT 和 TT 水平同样无变化遥 见表 3遥2.4 两组患儿治疗后凝血功能改变情况分析 培门冬酶与左旋门冬酰胺酶对急性淋巴细胞白血病患儿的凝血功能影响主要在 APTT 延长及 FIB 下降两方面袁尤其 FIB 下降效果显著袁比较差异有统计学意义(P0.05)遥 详见表 4遥3 讨论门冬酰胺是很多种蛋白质体内合成所必需的氨基酸9袁 正常细胞可以从血液中摄取门冬酰胺袁也可以通过门冬酰胺合成酶来合成袁 控制肿瘤细胞蛋白质的合成以及杀死肿瘤细胞可以通过水解细胞内门冬酰胺以及阻断其来源来进行10遥有研究指出左旋门冬酰胺酶是化疗药物的重要成分之一11袁在急性淋巴细胞白血病及细胞淋巴瘤中被广泛应用袁其效果显著袁对患者的生存率有很大的改善遥项目PEG-Asp 组(n=51)L-Asp 组(n=72)字2/tP性别平均年龄初发时白细胞数(109/L)危险因素分层男女中等严重29227.242.5721.245.64272437356.563.2722.853.6739330.3601.2381.9170.0180.5490.2180.0580.893表 1 两组患儿一般资料对比检测时间APTT(s)PT(s)FIB(g/L)TT(s)用药前用药 5 d用药 10 d用药 15 d用药 20 dFP37.294.0551.717.52a57.6111.31ab46.7211.25abc39.056.5338.8030.00112.581.9113.120.2512.560.3412.560.3412.560.341.7470.052.610.541.140.32a0.980.47ab1.570.85abc2.280.6353.7890.00116.743.7316.844.5216.132.1216.151.6115.711.510.4960.05表 2 PEG-Asp 组患儿治疗前后凝血功能指标水平比较注院与各时段指标水平比较袁aP尧bP尧cP均约0.05遥298窑窑实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3PT(s)FIB(g/L)12.61.9513.220.2612.590.4212.640.3512.650.390.3380.052.650.631.150.341.030.561.670.922.320.6770.2820.001TT(s)16.753.7516.874.5816.172.1916.151.6215.751.540.6940.05检测时间APTT(s)用药前用药 5 d用药 10 d用药 15 d用药 20 dFP36.394.152.727.6158.6611.447.7811.3238.16.6366.3070.001表 3 L-Asp 组患儿治疗前后凝血功能指标水平比较注院与各时段指标水平比较袁aP尧bP尧cP均约0.05遥PT 延长FIB 下降4（7.84）1（1.39）3.1890.07441（80.39）16（22.22）40.6240.001TT 延长3（5.88）1（1.39）1.9160.166组别APTT 延长PEG-Asp 组(n=51)L-Asp 组(n=72)字2P16（31.37）11（15.28）4.5140.034表 4 两组患儿治疗后凝血功能改变情况比较(n,%)因门冬酰胺酶源自大肠杆菌袁 存在部分患者因过敏放弃使用袁故疗效受限袁除此之外袁L-Asp 半衰期仅约 20 h袁 亦在人体内受到降解袁 故患者需要多次尧连续尧频繁地用药袁故亦出现严重的过敏反应袁严重影响了患者的恢复及生活质量袁 所以对其安全尧合理的使用及对其加深探索意义重大遥 也有研究指出培门冬酶抗肿瘤疗效与左旋门冬酰胺酶不相上下袁且能有效减少患者过敏反应率袁并能有效延长患者半衰期12-13遥 为此袁本研究对两组患者采用相关药物治疗后的凝血功能指标进行观察与分析遥本研究结果显示袁 急性淋巴细胞白血病患儿在使用培门冬酶后凝血功能指标发生变化(PEG-Asp 组)院 APTT 延长 16 例(31.37%)袁PT 延长 4 例(7.84%)袁FIB 下降 41 例(80.39%)袁TT 延长 3 例(5.88%)遥 使用左旋门冬酰胺酶后凝血功能指标发生变化(L-Asp 组)院APTT 延长 11 例(15.28%)袁PT延长 1 例(1.39%)袁FIB 下降 16 例(22.22%)袁TT 延长1 例(1.39%)遥 上述结果表明袁急性淋巴细胞白血病患儿在使用培门冬酶和左旋门冬酰胺酶后凝血功能发生明显变化袁主要表现在 APTT 延长及 FIB 下降袁这与大部分研究结论基本一致14-15袁究其原因可能在于大多凝血因子为蛋白质类分子袁 因门冬酰胺酶不足以引起蛋白质合成尧 肝细胞合成蛋白质的功能降低等因素影响袁 故凝血因子的合成作用降低袁 纤维蛋白原及其他凝血因子的表达量下降袁出现凝血功能障碍遥本研究还观测到袁PEG-Asp组与 L-Asp 组用药各时段凝血功能指标变化情况基本一致袁 在用药第 5 d 后出现 APTT 延长及 FIB下降袁 到用药第 10 d 时 APTT 延长达到峰值袁FIB下降达最低点袁用药 15 d 时开始慢慢恢复袁直至用药 20 d 则回到正常均值范围袁全程 PT 和 TT 延长均无明显变化且一直处于正常均值范围内遥 上述结果表明袁 急性淋巴细胞白血病患儿在使用培门冬酶和左旋门冬酰胺酶后凝血功能变化出现时间早且时间长袁 需长期监测袁PT 与 TT 延长无变化表明培门冬酶和左旋门冬酰胺酶对不同的凝血因子的影响并不相同袁 上述结果与王西阁等的研究报道一致16遥综上所述袁 急性淋巴细胞白血病患儿在使用培门冬酶和左旋门冬酰胺酶治疗后凝血功能变化明显袁凝血功能指标异常主要表现在 APTT 延长及FIB 水平下降袁对不同的凝血因子影响并不相同遥参考文献1Hein D,Borkhardt A,Fischer U.Insights into the prenatal originof childhood acute lymphoblastic leukemiaJ.Cancer and Metas鄄tasis Reviews,2020,39(1):1-11.2Phillips N S,Hillenbrand C M,Mitrea B G,et al.Cerebral mi鄄crobleeds in adult survivors of childhood acute lymphoblasticleukemia treated with cranial radiationJ.Scientific Reports,2020,10(1):692.3Kloos R,Pieters R,Jumelet F,et al.Individualized AsparaginaseDosing in Childhood Acute Lymphoblastic LeukemiaJ.Journal ofClinical Oncology,2020,38(7):JCO.19.02292.4陈力溶,王西阁,徐一卓,等.两种门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗中的不良反应的对比研究J.中国小儿血液与肿瘤杂志,2019,24(2):69-73.5梁石明,文飞球.培门冬酶静默失活在儿童急性淋巴细胞白血病治疗中的新进展J.国际输血及血液学杂志,2020,43(5):418-422.6文彦丽,张洁,王晨.左旋门冬酰胺酶化疗方案致不良反应分析J.现代药物与临床,2019,34(5):1578-1582.7赵学勤,王政委,庄艳,等.左旋门冬酰胺酶及培门冬酶治疗小儿急性淋巴细胞白血病的疗效及实验室指标比较J.儿科药学杂志,2020,26(10):17-20.8国家卫生健康委员会袁叶儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范渊2018年版冤曳要点S.2018.10.16.9Id C N,Sirinonthanawech N.Nuclear targeted Saccharomyces cere鄄visiae asparagine synthetases associate with the mitotic spindle re鄄gardless of their enzymatic activityJ.PLoS ONE,2020,15(12):e0243742.10谢晓恬,周晓迅.左旋门冬酰胺酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病耐药机制研究J.中华实用儿科临床杂志,2019,34(3):166-169.11董保龙,董晓骅,赵慧琪,等.肠原性结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤渊下转第 303 页冤299窑窑实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3参考文献1张智慧,张新昌,倪光夏.针刺联合溶栓治疗急性脑梗死的疗效及安全性的 Meta 分析J.针刺研究,2021,46(5):431-438,444.2急性脑梗死缺血半暗带临床评估和治疗中国专家共识 J/OL.中国神经精神疾病杂志:1-122021-06-11.3彭斌,吴波.中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018J.中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.4 Lyden Patrick.Using the National Institutes of Health Stroke Scale:A Cautionary Tale.J.Stroke,2017,48(2):513-519.5Thomas Gattringer et al.Predicting Early Mortality of Acute Is鄄chemic Stroke:Score-Based ApproachJ.Stroke,2018.6杨斌,石秋艳,屈征,等.阿加曲班和替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的有效性和安全性对比J.中国老年学杂志,2021,41(11):2261-2263.7林婷庭,司徒炜宸.急性脑梗死患者 MRI 表现与炎症尧凝血及血管新生因子的关系研究J.海南医学,2021,32(4):430-433.8李书恒,韩小辉,姜广亚,等.银杏内酯注射液治疗急性脑梗死的临床疗效及对血清炎性因子水平的影响J.中西医结合心脑血管病杂志,2020,18(24):4230-4232.9刘峰,于宏亮,王永想.血清 hs-CRP尧Hcy尧TIMP-1 水平变化与急性脑梗死患者 NIHSS 评分的关联性分析J.实验与检验医学,2019,37(1):107-109.10郑玉兰,徐贞,李如珊,等.脑栓通胶囊对急性脑梗死模型大鼠炎症因子尧MMP-9 和 TIMP-1 表达及氧化应激指标的影响J.中国中医急症,2020,29(6):1027-1030袁1044.11谢伟乾,梁汉钦.苦碟子药理研究及临床应用新进展J.今日药学,2008,18(5):11-13.12陈谦.胞磷胆碱在临床治疗中的应用J.天津药学,2012,24(5):60-63.13颜玮茹,廖春梅.白细胞介素-18 与神经系统疾病关系的研究进展J.中西医结合心脑血管病杂志,2016,14(8):855-859.14左平祥,高瑞利,刘志和,等.急性脑梗死患者血清 IL-18 含量动态变化研究J.脑与神经疾病杂志,2009,17(4):271-272.15赵强.急性脑梗死患者血浆 AT芋和 p-选择素水平变化及其临床意义J.实验与检验医学,2018,36(6):964-966.16高元杰,钟纯正,欧诒丹.脑梗死合并肺部感染患者 TNF-琢尧HMG鄄Bl尧 TLR4-NF-资B 信号通路改变研究J.中华医院感染学杂志,2020,30(7):1003-1006.17祝美珍,肖健,肖艳芬,等.清热化瘀域号方对急性脑梗死患者神经功能及全血 ICAM-1尧CD62P 表达的影响J.广西医科大学学报,2011,28(4):546-548.18李春丽,扎西草,孙燕辉.丹参川芎嗪注射液对急性脑梗死老年患者血清血管细胞间黏附分子-1尧细胞间黏附分子-1尧内皮素-1 和一氧化氮水平的影响J.现代中西医结合杂志,2016,25(19):2088-2090.19Lu Lin et al.Reduced serum levels of vasostatin-2,an anti-in鄄flammatory peptide derived from chromogranin A,are associatedwith the presence and severity of coronary artery diseaseJ.Euro鄄pean heart journal,2012,33(18):2297-306.20张誓伟,赵杰菲,贺显君,等.急性脑梗死患者血清 S100茁 及 NSE水平与血管性痴呆的相关性研究 J.中风与神经疾病杂志,2021,38(4):315-318.21黄忻涛,闫青云,王士洲,等.颅脑创伤病人 S100茁尧神经元特异性烯醇化酶水平变化及其与炎症因子和凝血指标的相关性研究J.中西医结合心脑血管病杂志,2020,18(3):528-531.22蔡楠,何飞,王芳,等.急性脑梗死患者血清神经元特异性烯醇化酶水平与梗死部位尧体积及神经功能缺损的相关性J.山东医药,2018,58(1):73-75.(收稿日期 2021-09-17)责任编辑院温涛本文校对院程茂东1 例 MDT 讨论J.中国普外基础与临床杂志,2019,26(12):75-80.12巴云涛,刘海龙.调强放射治疗联合培门冬酶/左旋门冬酰胺酶为基础的化疗方案治疗结外鼻腔 NKT 细胞淋巴瘤的临床效果J.实用癌症杂志,2019,34(2):165-168.13侯小瑞,靳瑞霞,谢意茹,等.培门冬酶对急性淋巴细胞白血病患儿的治疗效果及对凝血功能的影响J.癌症进展,2020,18(17):1813-1816,1835.14占诗贵,张丽娜,黄正刚,等.两种不同剂型门冬酰胺酶在儿童急性淋巴细胞白血病诱导治疗中的不良反应J.南昌大学学报渊医学版冤,2020,60(2):81-84,88.15朱平,欣泉,廖欣,等.培门冬酶与左旋门冬酰胺酶对急性淋巴细胞白血病患者凝血功能的影响J.中外医学研究,2019,17(30):29-31.16王西阁,郭怡丹,赵雪莲,等.培门冬酶与门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗中凝血功能的影响J.实用医药杂志,2018,35(1):18-20,23.(收稿日期 2021-07-22)责任编辑院温涛本文校对院程茂东渊上接第 299 页冤303窑窑