NKT细胞与肝纤维化的研究进展.pdf

中国免疫学杂志2023 年第 39 卷NKT细胞与肝纤维化的研究进展吴宇晨 刘羽欣 赵刚（吉林大学公共卫生学院，国家卫生健康委员会放射生物学重点实验室，长春 130021）中图分类号 R392.12 文献标志码 A 文章编号 1000-484X（2023）08-1768-05摘要 自然杀伤T细胞（NKT）是一类具有NK细胞受体和T细胞受体且显示NK细胞和T细胞两方面性质的T细胞亚群，NKT将先天性免疫应答和获得性免疫应答连接起来，限制性识别CD1d-糖脂类抗原，活化后迅速分泌大量细胞因子从而调节机体的免疫应答。人体的肝脏内富含NKT细胞，因此，NKT细胞在肝脏中的作用引起了人们的广泛兴趣。本文总结了近年来NKT细胞在肝纤维化发生发展中的免疫学研究进展。关键词 自然杀伤T细胞；肝纤维化；免疫Research progress of NKT cell and hepatic fibrosisWU Yuchen，LIU Yuxin，ZHAO Gang.NIH Key Laboratory of Radiobiology，School of Public Health，Jilin Univer-sity，Changchun 130021，ChinaAbstract Natural killer T cells（NKT）are a class of subgroups of T cells with NK cell receptors and T cell receptors that show both the properties of NK cells and T cells.It linked the innate immune response and acquired immune response，restricted identified CD1d-glycolipid antigens，activation quickly secreted a large number of cytokines to regulate the bodys immune response.The human liver is rich in NKT cells，so the role of NKT cells in the liver disease aroused widespread interest.This paper summarizes the progress of immunology in the development of NKT cells in liver fibrosis.Key words Natural killer T cells；Liver fibrosis；Immunity肝硬化是肝纤维化及其终末期后果，是几乎所有慢性肝病的最终共同途径，影响着全球数亿人，目前已经成为全球第11大死因1-2。近年来，该领域取得了一定的进步，但除了肝移植外，尚未有针对肝纤维化治疗特异性的药物获批进入临床3。由慢性肝损伤发展为肝纤维化的发病机制极其复杂，积累的证据表明，慢性肝损伤期间，肝星状细胞 （heptic stellate cell，HSC）激活是肝纤维化发展的关键步骤4。慢性损伤持续刺激，导致静止期的HSC细胞激活，成为肌成纤维细胞，大量分泌细胞外基质，最后导致纤维化的发生。HSC的激活受到体内多种细胞因子、生长因子、免疫细胞和其他因素调控1。在免疫细胞中，巨噬细胞的作用是双向的，即在某种条件下可能起到促纤维化作用，而在另一种情况下可能起到抗纤维化作用5；树突状细胞在纤维化过程中的作用也有不同报道，树突状细胞通过产生TNF-起到促纤维化的作用，也有报道，使用特异性的树突状细胞标志物研究表明，树突状细胞通过分泌基质金属硫蛋白酶起到抗纤维化作用6-8。除此之外，免疫细胞中的自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）和 自 然 杀 伤 T 细 胞（natural killer T cells，NKT）在纤维化过程中的作用，近年来引起科学界越来越多的重视9。因为这两种免疫细胞在肝脏淋巴组织中含量丰富，而且在很多肝损伤过程中，变化非常显著10。本综述重点阐述NKT细胞在肝纤维化研究中的最新进展，并简要探讨NKT细胞作为肝纤维化治疗靶点的可能性。1 NKT细胞的生物学特性 NKT细胞是一类具有NK细胞受体和T细胞受体且显示NK细胞和T细胞两方面性质的T细胞亚群11-12。NKT 细胞根据其 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）表达类型、对糖脂类抗原的反应及发育过程中是否具有CD1d依赖性，分为3种类型：型、型和型NKT细胞13。型NKT细胞又称为iNKT（invariant NKT），表达恒定的TCR链（在小鼠中为doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2023.08.036本文为吉林省科技发展计划项目（20190201039JC）。作者简介：吴宇晨，男，硕士，主要从事辐射诱导肝纤维化防治药物方面的研究，E-mail：。通信作者及指导教师：赵 刚，男，博士，副教授，研究生导师，主要从事放射生物学研究，E-mail：551641812 。1768吴宇晨等 NKT细胞与肝纤维化的研究进展 第 8 期V14-J18，在人体中为 V24-J18），同时共表达V链（在小鼠中为V8.2、V7或V2，在人体中为V11），并同时能被CD1d分子所递呈的半乳糖神经 酰 胺（-galactosylceramide，-GalCer）所 激 活。iNKT占肝脏内淋巴细胞总数的95%，狭义的NKT细胞是指iNKT细胞，这也是研究最为广泛和深入的一群NKT细胞14。型NKT细胞虽然有CD1d依赖性但不能识别-GalCer，且TCR链表达不恒定，是一组更为多样的细胞亚群，其在人体中所占比例超过小鼠15-16。型NKT细胞又名NKT样T细胞，是一组不依赖CD1d且对糖脂类抗原无反应的T细胞亚群，表达不同类型的TCR和NK标记分子，由于研究较少，其特征和功能不明确17。2 NKT细胞的免疫调节作用 NKT细胞是具有效应/记忆表型的先天样 T淋巴细胞18。iNKT细胞在糖脂类抗原如-GalCer刺激下，会分泌大量细胞因子。这些细胞因子既包括Th1型也包括Th2型；既有参与型炎症反应的，也有参与型炎症反应的；既有促纤维化作用的，也有抗纤维化的19。究竟什么情况下分泌哪一类细胞因子，什么情况下细胞因子分泌类型发生转换，是目前研究的热点。如IFN-、IL-4、IL-13、TNF-、IL-17等。激活的iNKT也可以分泌一些细胞毒性介质，如穿孔素、Fas配体和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand，TRAIL），从而杀灭靶细胞。-GalCer 是第一个被鉴定对NKT细胞有结合及刺激作用的配体，其他有刺激作用的配体也陆续被发现，如从微生物中提取的-半乳糖酰二酰基甘油，来自自身的脂类葡萄糖基神经酰胺和iGb320-21。除了这些外源性微生物脂类抗体，炎症因子也能够与NKT细胞结合并刺激其分泌IFN-22。总之，在不同情况下，NKT细胞可能释放不同的细胞因子来调节Th1/Th2的分化，是一种重要的免疫调节细胞。3 NKT细胞在肝脏中的作用 鉴于型和型 NKT 细胞研究较少，（型NKT细胞还没有得到广泛承认）这里所述的NKT细胞是指型也就是 iNKT细胞。目前的研究显示，iNKT细胞在多个器官都有分布，包括肝、脾、肺、骨髓、肠道和脂肪组织23。肝脏有丰富的毛细血管网络，包含多种类型的特殊免疫细胞，如肝窦内皮细胞、库普弗细胞和树突状细胞，它们产生细胞因子并参与免疫反应。肝脏内聚集有大量的iNKT细胞，鼠类肝脏聚集了体内40%的淋巴细胞，因此肝脏是体内重要的免疫反应器官24。研究显示，iNKT细胞在肝窦内循环，遇到抗原物质和炎症介质，在几分钟到几小时内杀伤靶细胞，并分泌大量细胞因子，如Th1 因子（IFN-和 TNF-）、Th2 因子（IL-4、IL-5 和IL-13）、Th17（IL-17A和 IL-22）25-26。这些细胞因子在激活包括T细胞、NK细胞和巨噬细胞以及调节免疫和抵抗入侵中发挥着重要作用。最近，研究表明，iNKTs也被定位在肠道中，同时在肝脏中富集，并在维持肠道内的稳态中发挥着关键作用27。此外，CD1d分子取决于肠道微生物的存在28。肠道微生物的改变会导致肝脏中iNKTs比例的变化29。上述数据初步表明，iNKT参与了肝和肠的共同免疫调节，肠道微生物在调节iNKT和iNKT介导的肝损伤方面可能具有重要得多模态相互作用。4 NKT细胞在肝纤维化过程中的作用 人体的肝脏内富含NKT细胞，NKT细胞不仅会直接杀灭靶细胞，还可以产生多种细胞因子，从而在肝损伤、肝纤维化、肝再生和肝癌发生发展中起到重要的作用30。与NK细胞单纯的抗纤维化的作用不同，NKT细胞在肝纤维化过程中的作用是复杂的、多样的30。既有抗纤维化作用，又有促纤维化作用，现分述如下：4.1抗纤维化作用NKT的抗纤维化作用可以是直接作用，即直接杀灭HSC；也可以是间接作用，即通过分泌抗纤维化细胞因子如IFN-发挥作用。有报道，IL-30可以通过 NKT细胞杀死激活的 HSC改善肝纤维化，其机制如下：激活的HSC通常高表达NKG2D（natural killer group 2 member D）的 配 体Rae1（retinoic acid early inducible 1），而 IL-30 刺激NKT 细胞高表达 NKG2D，NKT 细胞通过 NKG2D-Rae1结合高度特异性的靶向激活的HSC，最终杀灭激活的HSC，改善了肝纤维化31。型炎症反应和型炎症反应在慢性肝炎和肝纤维化过程中发挥重要作用。越来越多的证据表明，NKT细胞既能诱发型炎症反应，也能诱发型炎症反应，并且在这两种炎症反应的转化和平衡中发挥重要作用32。iNKT细胞主要诱发型炎症反应，型NKT细胞主要诱发型炎症反应33。型炎症反应就是传统的炎症，介导肝细胞损伤，诱发肝炎；而型炎症反应介导损伤肝细胞的修复和肝纤维发生。NKT细胞的不同亚群究竟如何实现从型炎症向型炎1769中国免疫学杂志2023 年第 39 卷症的转换，以及在必要条件下随时在两种炎症类型间切换，尚不清楚，也是目前研究的热点。4.2促纤维化作用不仅在多种动物模型中证实了NKT细胞的促纤维化作用，而且在人类非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）中也发现了NKT细胞的促纤维化作用，现分述如下：在乙 肝 病 毒 转 基 因 鼠（hepatitis B virus-transgenic，HBV-tg）动物模型中，自发型肝纤维化发生率明显上升，并且对 CCl4刺激诱发肝纤维化超级敏感34。进一步研究证实，NKT细胞在整个纤维化过程中发挥了核心作用。该动物实验结果，在临床研究中也得到印证：在慢性乙型肝炎病毒携带者体内，NKT细胞分泌的促纤维化细胞因子IL-4和IL-13明显增多35。肝脏NKT细胞的募集和迁徙有赖于CXCR6-CXCL16（趋化因子受体6-趋化因子配体16）趋化因子轴，在慢性肝病患者体内这个趋化因子轴功能上调36。在CXCR6/小鼠动物模型中，肝损伤刺激后，巨噬细胞聚集明显下降，促炎因子分泌降低，肝纤维化程度减轻。而在CXCR6/小鼠动物模型中重新转入NKT细胞后，同样的肝损伤刺激后，肝纤维化程度明显升高36。目前用于NKT细胞在肝纤维化中作用研究的动物模型主要有 3 种，其中两种是NKT缺陷小鼠：J18敲除小鼠（型NKT细胞缺陷）；CD1d 敲除小鼠（型和型 NKT 细胞都缺陷）9。另外一种是NKT过表达小鼠，非肥胖型糖尿病炎症纤 维 化 小 鼠（nonobese diabetic inflammation and fibrosis mouse，NIF）小鼠37-38。CD1d 敲除小鼠，即型和型NKT细胞都缺陷，对硫代乙酰胺（Thioacetamide，TAA）诱导的肝纤维化不敏感，以上证据都提示，NKT细胞在促进肝脏炎症和纤维化过程中发挥中心作用39。蛋氨酸胆碱缺乏（methionine-choline-deficient，MCD）饮食的 NASH 和肝纤维化动物模型制备过程中，与正常对照组小鼠相比，NKT缺陷小鼠，包括J18和CD1d，肝纤维化发生率显著下降，Hh 信号通路未激活，骨胶蛋白（osteopontin，OPN）表达下调40。总之，NKT细胞在肝纤维化进展中的作用是双向的，产生这种双向的原因如下：NKT细胞有多种亚型，型、型和型，它们在肝纤维化过程中的作用各不相同，有时候甚至起到完全相反的作用41-42；NKT细胞的检测也比较困难，在NKT细胞激活后，NKT细胞标志物下降很快，同时可能伴随着NKT细胞凋亡的发生43-44；尽管外源性的配体如-GalCer研究得比较透彻，但是内源性配体究竟是什么，以及如何起作用尚未明确45；NKT细胞被激活后，就产生耐受，对随后的刺激不发生反应46-48；激活后的NKT细胞会分泌大量抗纤维化细胞因子如IFN-，也能分泌大量促纤维化细胞因子如IL-4、IL-13、Hh配体、OPN等，还能分泌一些其他的细胞因子、趋化因子和介质，对肝纤维化发挥各自不同的作用。5 展望 由于NKT细胞在抗病毒、抗肿瘤及纤维化过程中起到重要调节作用，NKT细胞的研究正受到越来越多的重视。特别是NKT细胞内源性和外源性配体研究。尽管十多年前，NKT细胞外源性的配体-GalCer已进入治疗肝炎和肝癌的临床/期试验，（该研究未报道肝纤维化的治疗效果）但结果并不令人满意49-50。进一步的研究证实，这种的应用外源性配体-GalCer刺激NKT细胞分泌的细胞因子如IL-4和IFN-，互相之间起到拮抗作用，降低了应有的疗效51。科学界正在寻找-GalCer的类似物，能够与NKT细胞结合后，特异性地刺激其分泌某种特定亚型的细胞因子，如抗纤维化因子，从而达到治疗肝纤维化的目的52-53。参考文献：1 ROEHLEN N，CROUCHET E，BAUMERT T F.Liver fibrosis：Mechanistic concepts and therapeutic perspectivesJ.Cells，2020，9（4）：875.DOI：10.3390/cells9040875.2 ASRANI S K，DEVARBHAVI H，EATON J，et al.Burden of liver diseases in the world J.J Hepatol，2019，70（1）：151-171.DOI：10.1016/j.jhep.2018.09.014.3 SCHUPPAN D，ASHFAQ-KHAN M，YANG A T，et al.Liver fibrosis：Direct antifibrotic agents and targeted therapiesJ.Matrix Biol，2018，68-69：435-451.DOI：10.1016/j.matbio.2018.04.006.4 NOVO E，BOCCA C，FOGLIA B，et al.Liver fibrogenesis：Un update on established and emerging basic concepts J.Arch Biochem Biophys，2020，689：108445.DOI：10.1016/j.abb.2020.108445.5 DUFFIELD J S，FORBES S J，CONSTANDINOU C M，et al.Selective 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